抗血管生成药物不良事件 及处理 复旦大学肿瘤医院 胡夕春
血管生成定义 当肿瘤生长体积大于 2 mm 3 时, 为能够持续生长和转移必须持续得到足够的氨基酸 核酸 碳水化合物 氧气和生长因子 血管生成是肿瘤组织为获得足够养分接受来自于肿瘤的刺激等, 依赖现存的血管来形成新血管
血管生成过程 诱导血管扩张和通透性增加激活内皮释放蛋白酶内皮细胞增殖和迁移内皮细胞粘附血管分化成熟
VEGF
血管生成因子 肿瘤生长和增殖过程中需要新生血管的形成以提供血供与养分, 而血管内皮生长因子 (VEGF) 被认为在其中起重要的作用 其它因子 :FGF PDGF 特异性作用因子 非特异性作用因子 基质金属蛋白酶 VEGF 家族, 血管生成素 FGF PDGF HIF1 等 MMP-2,MMP-9
药物发展史 Dr. Napolene Ferra: 发现和分离 VEGF 1971 1989 1996 2004 2005 Judah Folkman s: 剥夺肿瘤的血供会抑制肿瘤的生长 Dr. Jeffery Isner : 第一个 VEGF 临床试验 Avastin Approved Colorectal Cancer
背景 致死性不良事件 (FAE) : 完全由药物引起的死亡事件, 并且已经成为美国主要的死亡原因 多项前瞻性研究 :FAE 发生率为 0.3%; 药物相关的不良事件所导致的院内致死事件占所有致死事件的 4.6% 在癌症患者中,FAE 的总体风险更高, 这常与化疗相关的严重毒性反应相关 贝伐珠单抗是抑制 VEGF 活性的人源化单克隆抗体, 其与化疗的联合方案已经获得批准用于多种晚期肿瘤, 包括 : 结直肠癌 非小细胞肺癌 乳腺癌 肾癌 多形性胶质母细胞瘤 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
癌症患者中与贝伐珠单抗治疗相关的致死事件 : 一项荟萃分析 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
荟萃分析 : 数据来源 PubMed:1966 年 1 月 1 日至 2010 年 10 月 30 日发表的文献, 并进行独立评估 关键词 : 贝伐珠单抗 安维汀 癌症 致死事件 血管生成 血管内皮生长因子 检索仅限于随机对照临床研究 ASCO 摘要和虚拟会议演讲内容 :2000 年 1 月至 2010 年 关键词 : 贝伐珠单抗 安维汀 EMBASE 或科学网站数据库 : 自 1966 年 1 月 1 日至 2010 年 10 月 30 日间进行独立检索以确保没有临床研究被重复使用, 如果发生重复, 则选用最新或完整的文献 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
荟萃分析 : 研究选择 主要目的 : 建立贝伐珠单抗与在癌症患者中发生 FAE 的相关性 纳入标准 : 直接比较贝伐珠单抗联合化疗 ( 或生物治疗 ) 与单纯化疗 ( 或生物治疗 ) 的研究 1 2 3 患者随机分为贝伐珠癌症患者参与的单抗组或对照组 ( 安前瞻性 2 期或 3 期慰剂或最佳支持治疗研究联合化疗或生物治疗 ) 报告有关于致死性事件数或发生率以及样本量的数据 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
荟萃分析 : 检索过程 数据库检索找到 385 篇文献 42 项贝伐珠单抗的 RCT 接受完整评估 16 项贝伐珠单抗的 RCT 纳入荟萃分析 排除 343 项篇 167 篇为综述 58 篇为案例报告 25 篇为 1 期研究 40 篇为单组 2 期研究 4 篇为观察性研究 18 篇为荟萃分析 26 篇为至主编信 5 篇为评论 排除 26 篇 17 篇为对照组和治疗组都接受了贝伐珠单抗 9 篇为数据不足以对致死性不良事件进行评估 2 期研究 :4 篇 3 期研究 :12 篇 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
荟萃分析 : 纳入研究 (1) 2 1 1 5 N=10217 贝伐珠单抗组 (n=5608) 对照组 (n=4609) 结直肠癌 非小细胞肺癌 乳腺癌 肾癌 胰腺癌 3 前列腺癌 5 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
荟萃分析 : 患者特征 主要入组标准绝大部分患者为 ECOG PS 0-1 足够肝 肾 骨髓功能主要排除标准具有明显心血管疾病 周围血管疾病未控制的高血压严重的未愈合伤口既往 28 天内接受大是偶数事先存在的出血素质脑转移常规使用阿司匹林 (>325mg/d) 或非甾体类抗炎药怀孕或哺乳期妇女同时使用口服或肠外抗凝血药物 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
荟萃分析 : 纳入研究 (2) 研究 阶段 ( 期 ) 入组患者 分析患者 中位随访期 ( 范围, 月 ) 潜在性恶性肿瘤 Hurwitz et al, 2004 3 813 790 18.0 (NA) 结直肠癌 联合治疗 伊立替康 氟尿嘧啶 (bolus) 亚叶酸 贝伐珠单抗 (mg/kg/w) Kabbinavar et al, 2005 2 209 204 14.8 (NA) 结直肠癌氟尿嘧啶 (bolus) 亚叶酸 2.5 Saltz et al, 2008 3 1401 1369 27.6 (NA) 结直肠癌 奥沙利铂 氟尿嘧啶 亚叶酸 / 卡培他滨 奥沙利铂 Kabbinavar et al, 2003 2 104 102 17.6 (NA) 结直肠癌氟尿嘧啶 亚叶酸 2.5/5 Giantonio et al, 2007 3 829 806 28 (NA) 结直肠癌奥沙利铂 氟尿嘧啶 亚叶酸 5 Johnson et al, 2004 2 99 98 14.7 (NA) NSCLC 紫杉醇 卡铂 2.5/5 Reck et al, 2009 3 1043 986 NA NSCLC 顺铂 吉西他滨 2.5/5 Herbst et al, 2007 2 122 120 15.8 (NA) NSCLC 多西他赛 / 培美曲塞 5 Sandler et al, 2006 3 878 867 19.0 (NA) NSCLC 紫杉醇 卡铂 5 Miles et al, 2010 3 736 730 10.2 (0-17.5) 乳腺癌多西他赛 2.5/5 Miller et al, 2005 3 462 444 14.8 (NA) 乳腺癌卡培他滨 5 Miller et al, 2007 3 722 711 25.9 (NA) 乳腺癌紫杉醇 5 Escudier et al, 2007 3 649 641 13.3 (0-25.6) 肾癌干扰素 α 5 Rini et al, 2008 3 732 715 NA 肾癌干扰素 α 5 Van Cutsem et al, 2009 3 607 583 6.7 (NA) 胰腺癌吉西他滨 厄洛替尼 2.5 Kelly et al, 2010 3 1050 1050 24 (NA) 前列腺癌多西他赛 5 2.5 2.5 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (1) Miller 2005 R N=462 卡培他滨 2500mg/m 2 /d Bid d1-14, q3w (n=230) 卡培他滨 2500mg/m 2 /d Bid d1-14, q3w + 贝伐珠单抗 15mg/kg d1 (n=232) 主要终点 PFS 美国 96 个研究中心 III 期研究 既往接受过蒽环类与紫杉类治疗的转移性乳腺癌患者 卡培他滨 卡培他滨 + 贝伐珠单抗 平均年龄 ( 岁 ) 52 51 ECOG PS 0/1/2 (%) 50.0/50.0/0 50.4/49.1/0.4 ER+/PgR+/HER2+ (%) 51.7/41.7/20.4 41.8/32.3/26.3 中位转移性疾病时间 ( 年 ) 1.3 1.0 内脏疾病 (%) 80.0 77.6 3 处疾病 (%) 50.4 49.1 卡培他滨 既往针对 MBC 的治疗 卡培他滨 + 贝伐珠单抗 0 (%) 16.1 15.1 1 (%) 42.6 46.1 2 (%) 37.8 34.1 3-5 (%) 3.5 4.7 Miller KD, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 792-799.
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (1) Miller 2005 研究结果汇总 : 疗效 卡培他滨 + 贝伐珠单抗 (n=232) 卡培他滨 (n=230) P 值 ORR (%) 19.8 9.1 0.001 中位 PFS ( 月 ) 4.86 4.17 0.857* 中位 DOR ( 月 ) 5.0 7.6 NS 中位 OS ( 月 ) 15.1 14.5 NS 中位至 QOL 恶化时间 ( 月 ) 2.92 2.86 0.633 *HR=0.98; 95%CI=0.77-1.25 Miller KD, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 792-799. DOR= 缓解持续时间
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (1) Miller 2005 研究结果汇总 : 安全性 (3/4 级不良事件 ) (%) 卡培他滨 (n=215) 卡培他滨 + 贝伐珠单抗 (n=229) (%) 卡培他滨 (n=215) 卡培他滨 + 贝伐珠单抗 (n=229) 腹泻 * 10.7 11.8 口腔炎 * 0.5 1.7 手足综合症 * 24.2 27.5 高血压 0.5 17.9 蛋白尿 0 0.9 出血 0.5 0.4 血栓事件 2.3 5.6 肺栓塞 1.4 1.3 贫血 * 0.5 1.7 白细胞减少 * 2.8 2.6 血小板减少 * 0.5 1.7 便秘 * 0 0.4 充血性心衰 * 0.5 2.2 心肌病 * 0.5 0.8 感染 * 0.5 0.9 发热 * 0.9 0.4 呼吸困难 * 6.6 7.4 头痛 * 0.5 1.7 疼痛 * 1.9 3.1 恶心 * 1.9 2.6 厌食 * 2.3 0.9 Miller KD, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 792-799. * 仅为 2 级
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (2) Miller 2007 (E2100) R N=722 [P] 紫杉醇 90mg/m 2 D1/8/15, q4w (n=326) [PB] 紫杉醇 90mg/m 2 D1/8/15, q4w + 贝伐珠单抗 10mg/kg d1/8 (n=347) 主要终点 PFS 美国 加拿大 9 个研究中心 III 期研究 ; 既往未接受过针对转移性疾病治疗的乳腺癌患者 ( 一线 ) PB 中位年龄 ( 岁 ) 56 55 ECOG PS 0/1/2 (%) 50.0/50.0/0 50.4/49.1/0.4 ER+/PgR+/HER2+ (%) 59.9/44.7/1.4 62.9/45.1/0.9 既往辅助化疗 (%) 无 / 蒽环类 / 紫杉类 35.4/39.2/17.3 35.0/40.8/14.7 无病间期 : 24/>24 个月 (%) 41.5/58.5 40.8/59.2 P 疾病程度 (%) 3 <3 疾病部位 (%) PB 42.9 57.1 P 46.3 53.7 内脏 79.5 87.1 仅骨 10.4 7.7 可测量疾病 (%) 68.6 77.9 Miller K, et al. NEJM 2007; 357:2666-2676.
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (2) Miller 2007 (E2100) 研究结果汇总 : 疗效 紫杉醇 + 贝伐珠单抗 (n=347) 紫杉醇 (n=326) P 值 ORR (%) 36.9 21.2 <0.001 中位 PFS ( 月 ) 11.8 5.9 <0.001* 中位 OS ( 月 ) 26.7 25.2 0.16** 1 年生存率 (%) 81.2 73.4 0.01 *HR=0.60; **HR=0.88 Miller K, et al. NEJM 2007; 357:2666-2676.
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (2) Miller 2007 (E2100) 研究结果汇总 : 安全性 (3/4 级不良事件 ) (%) PB (n=365) P (n=346) 过敏反应 3.3 2.9 中性粒细胞减少 0 0.3 贫血 0.3 0 血小板减少 0 0.3 发热性中性粒细胞减少 0.8 0 感染 9.3 2.9* 乏力 9.1 4.9* 恶心 3.3 1.2 呕吐 2.7 2.0 口腔炎 1.1 0.6 厌食 0.8 0.3 (%) PB (n=365) P (n=346) 转氨酶升高 1.4 0.6 感觉神经毒性 23.5 17.7* 关节痛 3.2 1.4 肌痛 2.1 1.2 高血压 14.8 0* 血栓 2.1 1.5 脑血管缺血 1.9 0* 左室功能不全 0.8 0.3 咯血 0.5 0 消化道穿孔 0.5 0 头痛 2.2 0* 蛋白尿 3.5 0* Miller K, et al. NEJM 2007; 357:2666-2676. *P<0.05
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (3) Miles 2010 (AVADO) R N=736 [D] 多西他赛 100mg/m 2 D1, q3w+ 安慰剂 (n=241) [DB1/2] 多西他赛 100mg/m 2 D1, q3w + 贝伐珠单抗 7.5/15mg/kg d1, q3w (n=248/n=247) 主要终点 PFS 全球 16 个研究中心 III 期研究 ; 既往未接受过针对转移性疾病治疗的 HER2 阴性乳腺癌患者 ( 一线 ) D DB7.5 DB15 中位年龄 ( 岁 ) 55 54 55 ECOG PS 0/1 (%) 84/16 83/17 81/19 ER+&PgR+ (%) 78 78 76 既往辅助化疗 (%) 无 / 紫杉类 / 蒽环类 65/15/55 65/15/53 68/17/55 无病间期 12 个月 (%) 81 75 82 既往内分泌治疗 (%) 新辅助 / 转移性 56/32 55/30 49/28 Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247.
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (3) Miles 2010 (AVADO) 研究结果汇总 : 疗效 D DB 7.5 P 值 (vs. D) DB 15 P 值 (vs. D) ORR (%) 46 55 0.07 64 <0.01 中位 PFS ( 月 ) 8.2 9.0 0.12* 10.1 0.006** 中位 OS ( 月 ) 31.9 30.8 0.72 30.2 0.85 中位 TTF ( 月 ) 6.6 7.7 0.24 8.0 0.02*** *HR=0.86; **HR=0.77; ***HR=0.80 Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247.
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (3) Miles 2010 (AVADO) 研究结果汇总 : 安全性 (3/4 级不良事件 ) (%) D (n=231) DB 7.5 (n=252) DB 15 (n=247) 所有 31.2 36.9 38.1 中性粒细胞减少 17.3 19.8 19.8 发热性中性粒细胞减少 11.3 15.1 16.2 静脉血栓事件 3.0 1.6 1.2 高血压 1.3 0.8 4.5 出血 0.9 1.2 0.8 瘘 / 脓肿 0.4 0.8 0.4 消化道穿孔 0.9 0.4 0 伤口愈合并发症 0.9 0.4 0.4 充血性心衰 0 1.2 0 蛋白尿 0 0.8 2.0 动脉栓塞事件 0 0 0.8 Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247.
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (3) Miles 2010 (AVADO) 研究结果汇总 : 安全性 (3/4 级不良事件 ) (%) D (n=231) DB 7.5 (n=252) DB 15 (n=247) 白细胞减少 4.3 6.7 5.3 贫血 2.6 0.8 2.0 虚弱 7.4 7.5 6.9 乏力 5.2 9.5 6.5 粘膜炎 0.4 4.0 4.9 周围性水肿 2.6 1.2 0.4 掌跖红斑 0.9 5.2 6.9 指甲障碍 3.5 4.0 4.9 脱发 3.9 3.6 3.6 皮肤反应 1.7 3.2 2.0 指甲毒性 0.9 0.4 2.4 蜕皮 0 2.4 1.2 Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247.
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 (3) Miles 2010 (AVADO) 研究结果汇总 : 安全性 (3/4 级不良事件 ) (%) D (n=231) DB 7.5 (n=252) DB 15 (n=247) 腹泻 3.9 6.7 6.5 口腔炎 0.4 2.8 3.2 腹部疼痛 1.7 0.8 2.4 恶心 1.3 2.0 1.6 呕吐 1.3 1.2 2.4 感染 2.2 1.2 0.4 周围感觉神经毒性 2.2 3.2 4.5 周围神经毒性 1.7 2.8 1.6 肌痛 0.9 1.2 3.6 骨痛 1.7 1.2 2.4 呼吸困难 1.7 2.4 2.8 厌食 0.9 0.8 2.0 Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247.
AVADO 有差异的所有级别不良事件 primarily epistaxis; placebo, 19.5%; bevacizumab7.5, 48.4%; bevacizumab15, 49.4% Hypertension:placebo, 10.0%; bevacizumab7.5, 14.3%; bevacizumab15, 21.9%. 蛋白尿 (%) placebo bevacizumab7.5 bevacizumab15 primarily epistaxis 19.5 48.4 49.4 Hypertension 10 14.3 21.9 蛋白尿
高血压机制 机制 高危因素 抗 VEGF 治疗抑制 VEGF 本身的血管扩张效应 减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成 造成血管收缩 由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加, 从而引起高血压 年龄大于 65 岁 黑人 生活方式 ( 例如抽烟 饮酒 肥胖 盐分摄入 运动 ) 家族史 糖尿病
高血压 1 度 : 高血压前期 ( 即收缩压 120-139 mmhg 或舒张压 80-89 mmhg) 2 度 :1 级高血压 ( 即收缩压 140-159 mmhg 或舒张压 90-99 mmhg); 复发性或持续性 ( 24 小时 ) 血压升高 ; 症状性血压升高 ( 舒张压升高 > 20 mmhg 或原先正常血压升至 > 140/90 mmhg) ; 需要单药治疗 3 度 :2 级高血压 ( 即收缩压 160 mmhg 或舒张压 100 mmhg); 需要医疗干预 ; 需要超过一种药物或较先前更强力的治疗 4 度 : 导致危及生命的后果 ( 如恶性高血压 一过性或持续性的神经功能障碍和高血压危象 ); 需要紧急医疗干预 同样剂量继续试验治疗, 根据临床提示监测 步骤 1. 同样剂量继续试验治疗 ; 步骤 2. 开始给予单个抗高血压药物治疗 ; 步骤 3. 血压控制不理想者, 请专科会诊 步骤 1. 暂停试验治疗 ; 步骤 2. 增加新的抗高血压药物治疗 ; 步骤 3. 血压控制到 2 度或以下后 ( 必要时请专科会诊 ), 重新原剂量给药 ; 步骤 4. 再次发生 3 度者, 需再次暂停试验治疗并调整药物控制血压至 2 度或以下, 之后降低一个剂量水平重新给药 终止试验治疗, 并按方案随访
蛋白尿机制 机制 与肾小球对蛋白的滤过屏障受损有关, 因目前认为 VEGF 本身具有维持人类肾小球滤过屏障正常的生理通透性与完整性的功能, 而在抗 VEGF 治疗抑制了该功能后屏障受损而引起大分子蛋白等渗漏形成蛋白尿与抗 VEGF 治疗抑制 VEGF 本身的血管扩张效应 高危因素有潜在的肾功能疾病行肾切除术后不可控制的高血压糖尿病免疫抑制等患者易发生蛋白尿
蛋白尿 1 度 :1+ 蛋白尿或 24 小时尿蛋白定量 < 同样剂量水平继续治疗, 根据临床提示监测 1.0 g 2 度 :2+ 蛋白尿或 24 小时尿蛋白定量 1.0- 步骤 1. 同样剂量继续试验治疗 ; 3.4 g 步骤 2. 使用药物干预, 必要时请专科会诊 ; 步骤 3. 监测 24 小时尿常规和 24 小时尿蛋白定量 3 度 :24 小时尿蛋白定量 3.5 g 步骤 1. 暂停试验治疗 ; 步骤 2. 使用药物干预, 必要时请专科会诊 ; 步骤 3. 24 小时尿蛋白定量恢复至 < 2.0 g 后, 重新原剂量给药, 并在后续治疗中监测 24 小时尿蛋白定量 ; 步骤 4. 再次发生 3 度者, 需再次暂停试验治疗 ( 必要时请专科会诊 ) 至 24 小时尿蛋白定量 < 2.0 g, 之后降低一个剂量水平重新给药, 并在后续治疗中监测 24 小时尿蛋白定量 ; 步骤 5. 第 3 次发生 3 度者, 再降低一个剂量水平给药, 并在后续治疗中监测 24 小时尿蛋白定量 ; 步骤 6. 如果在 2 次减量后仍发生 3 度蛋白尿者, 终止试验治疗, 并按方案随访 肾病综合征终止试验治疗, 并按方案随访
荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 致死性事件分析 事件数 / 患者总数 对照组更好 贝伐珠单抗更好 研究 贝伐单抗对照组 RR (95% CI) P 值 Miller et al, 2005 0/215 2/229 0.21 (0.01-4.41) 0.32 AVADO 10/499 7/231 0.66 (0.26-1.71) 0.40 E2100 2/365 1/346 1.90 (0.17-20.81) 0.60 0.1 1.0 10 100 RR (95% CI) Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
发生率 (%) 荟萃分析 : 乳腺癌 RCT 亚组分析纳入的三项研究 致死性事件发生率 5.0 RR=0.69 95%CI=0.30-1.62 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 1.3 0.9 0.3-4.3 0.3-3.1 对照组贝伐珠单抗组 (n=806) (n=1079) Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的安全性分析 : 总结 在化疗基础上联合贝伐珠单抗后, 尽管部分 3/4 级不良事件的发生率略有增加, 但贝伐珠单抗总体安全性良好, 更有一部分 3/4 级不良事件发生率低于单纯化疗 : Miller 2005: 出血 肺栓塞 白细胞减少 发热 厌食 E2100: 中性粒细胞减少 血小板减少 AVADO: 感染 周围神经毒性 贫血 虚弱 周围性水肿 脱发 静脉栓塞事件 瘘 / 脓肿 伤口愈合并发症 化疗联合贝伐珠单抗的致死性事件发生率不到 1%, 虽然没有统计学显著性差异, 但数值上略低于单纯化疗 (0.9% vs. 1.3%) 贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌具有可靠的安全性
其它试验
Patients (%) Overview of Avastin Side Effects in Randomised Trials in the First-Line Setting 1 2 3 3 3 Grade 3 adverse events ATE = arterial thromboembolism; CHF = congestive heart failure; GI = gastrointestinal; VTE = venous thromboembolism 1 Miles. Eur J Cancer Suppl 2008; 2 Miles et al. JCO 2010; 3 Miles et al. EBCC 2010 35
Meta-Analysis of Randomised Phase III Trials: Grade 3 Adverse Events of Special Interest Grade 3 adverse events, % Non-Avastin (n=982) Avastin (n=1679) Hypertension 1.2 9.0 VTE 3.8 2.8 Proteinuria 0 2.3 Bleeding 0.4 1.5 Left ventricular systolic dysfunction 0.2 1.5 Wound dehiscence 0.3 0.8 GI perforation 0.3 0.5 ATE 0.3 1.6 RPLS 0 <0.1 Neutropenia 7.1 10.0 Febrile neutropenia 3.5 6.5 Sensory neuropathy 8.5 9.5 O Shaughnessy et al. ASCO 2010 36
小分子 TKI 疗效肯定, 但是不良反应大 往往是多靶点, 不良反应难以预测
2010-07-17 2010-08-14 PR
不良反应图示 1
不良反应图示 2
手足皮肤反应 1 和 2 度步骤 1. 同样剂量继续试验治疗 ; 步骤 2. 使用药物干预, 根据临床提示进行监测 3 度步骤 1. 暂停试验治疗 ; 步骤 2. 使用或调整药物干预 ; 步骤 3. 毒性控制到 2 度或以下后, 重新原剂量给药 ; 步骤 4. 再次发生 3 度者, 需再次暂停试验治疗并恢复至 2 度或以下, 之后降低一个剂量水平重新给药
HFS 的处理 采取一些必要的对症支持治疗, 包括 : 加强皮肤护理, 保持皮肤清洁 ; 避免继发感染 ; 避免压力或摩擦 ; 使用润肤霜或润滑剂, 局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂 ; 必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗 COX2 抑制剂
出血机制 抗血管生成药物引起的出血事件主要包括两类 一类是轻度的皮肤黏膜出血, 大多为 CTCAEⅠ 级的鼻衄 牙龈出血或阴道出血, 发生率为 20%~40%, 预后好, 多数患者仅需对症处理 ; 另一类是肿瘤相关的出血, 较少见, 多发生于肺鳞癌及转移性结直肠癌, 临床须对症处理和密切观察, 同时避免在具有出血高危因素的患者中 ( 如肺鳞癌和中央型肺癌 ) 使用抗血管生成药物 与抗 VEGF 治疗抑制 VEGF 本身的血管扩张效应
治疗原则 在整个治疗期间, 对所有患者密切监测大便隐血 凝血指标 血压及相关临床症状体征等 永久性终止 : 发生 Ⅲ 或 Ⅳ 级任何类型的出血, 在应用全剂量抗凝药物治疗时发生出血 标准治疗包括应用鱼精蛋白或维生素 K 拮抗 输注维生素 K 依赖因子或根据出血的严重程度 血栓事件及受影响的器官考虑是否插入腔静脉滤器 最新证据显示在患者接受了针对中枢神经系统转移治疗 ( 如手术 放射治疗 ) 前提下给予中枢神经系统转移患者贝伐珠单抗治疗或是安全的
总结 高血压 鼻出血和蛋白尿最常见 高血压治疗为 ACEI 类或 ARB 类加钙离子拮抗剂 蛋白尿 : 停药 中药 影响伤口愈合, 皮肤和粘膜破溃患者 肺鳞癌慎用 抗体 vstki: 单 vs 多靶点, 不良反应好 vs 难以预测