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1 肺癌的化学治疗规范 上海同济大学附属肺科医院 周彩存

2 肺癌概述 肺癌的化学治疗 概述 非小细胞肺癌的化学治疗 小细胞肺癌的化学治疗 化学治疗的支持治疗 主要内容

3 肺癌概述 肺癌的化学治疗 概述 非小细胞肺癌的化学治疗 小细胞肺癌的化学治疗 化学治疗的支持治疗 主要内容

4 肺癌是我国癌症死因首位 卫生部全国第三次死因调查 ( 年 ) 结果 22.7% 肺癌 与 70 年代相比, 肺癌死亡率 4.65 倍 其他癌症 肺癌诊断治疗学, 人民卫生出版社 2008 年 7 月第一版.

5 在我国肺癌发病率, 男性居首女性上升至第二 排名 男性 (ASR) 2000 (1/10 万 ) 排名 男性 (ASR) 2005 (1/10 万 ) 1 肺癌 肺癌 胃癌 肝癌 肝癌 胃癌 食管癌 食管癌 结直肠癌 结直肠癌 15.0 排名 女性 (ASR) 2000 (1/10 万 ) 排名 女性 (ASR) 2005 (1/10 万 ) 1 乳腺癌 乳腺癌 胃癌 肺癌 肺癌 胃癌 肝癌 肝癌 食管癌 食管癌 9.7 ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population Yang L, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(1):

6 肺癌的分类 ~10% ~20% 小细胞 腺癌 ~30% 鳞癌 大细胞癌 ~40% 非小细胞肺癌 Detterbeck FC, et al. Chest 2009; 136:

7 NSCLC: 肺癌的分期 肺癌 TNM 分期 (IASLC2009) 卫生部原发性肺癌诊疗规范 (2011 年版 )

8 肺癌的治疗原则 应当采取综合治疗的原则, 即 : 根据患者的机体状况, 肿瘤的细胞学 病理学类型, 侵及范围 ( 临床分期 ) 和发展趋向, 采取多学科综合治疗 (MDT) 模式, 有计划 合理地应用手术 化疗 放疗和生物靶向等治疗手段, 以期达到根治或最大程度控制肿瘤, 提高治愈率, 改善患者的生活质量, 延长患者生存期的目的 目前肺癌的治疗仍以手术治疗 放射治疗和药物治疗为主 卫生部原发性肺癌诊疗规范 (2011 年版 )

9 肺癌概述 肺癌的化学治疗 概述 非小细胞肺癌的化学治疗 小细胞肺癌的化学治疗 化学治疗的支持治疗 主要内容

10 肺癌化疗分类 根治性化疗 主要用于 SCLC 的治疗, 其特点是足量足程的联合化疗, 以争取达到长期生存或治愈的最终目的 姑息性化疗 主要用于晚期肺癌, 其特点是延迟病变的发展, 减少患者症状, 提高生存质量, 延长存活时间 新辅助化疗 是术前化疗, 通过化疗使病变转变为可手术, 同时期望通过减少微转移而提高长期生存率 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

11 肺癌化疗分类 辅助化疗 是完全性切除术后的化疗, 期望通过减少微转移来提高生存率, 特别是提高无瘤生存时间 局部化疗 在影像介导下经支气管动脉内或病灶供血血管直接注入化疗药物, 形成瘤内药物高浓度以达到提高疗效的目的 增敏化疗 在放疗的同时所进行的目的为增进肿瘤细胞对放疗敏感的化疗 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

12 肺癌化疗的禁忌证和相对禁忌证 KPS<60 或 ECOG>2 的肺癌患者不宜进行化疗 白细胞少于 /L 中性粒细胞少于 /L 血小板少于 /L 红细胞少于 /L 血红蛋白低于 8.0 g/dl 的肺癌患者原则上不宜化疗 肺癌患者肝 肾功能异常, 其实验室指标超过正常值上限的 2 倍, 或有严重并发症和感染发热 出血倾向者不宜化疗 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

13 肺癌化疗的禁忌证和相对禁忌证 在化疗中如出现以下情况应考虑药物减量或更换方案 治疗 2 周期后病变进展, 或在化疗周期的休息期中出现恶化者, 应停用原方案, 酌情选用其他方案 化疗不良反应达 4 级, 或出现严重的并发症对患者生命有明显威胁时, 应停药, 毒性反应恢复后再次化疗时原方案的药物应减量使用, 再次出现 4 级的毒副反应, 应考虑改用其他方案 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

14 肺癌概述 肺癌的化学治疗 概述 非小细胞肺癌的化学治疗 小细胞肺癌的化学治疗 化学治疗的支持治疗 主要内容

15 常用的晚期 NSCLC 一线化疗方案 化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 吉西他滨 1000~1250 d1, d8 顺铂 75 d1 或卡铂 AUC=5 d1 q21d 多西他赛 75 d1 顺铂 75 d1 或卡铂 AUC=5 d1 q21d 长春瑞滨 25 d1, d8 顺铂 80 d1 q21d 紫杉醇 175(3h)~200 d1 顺铂 75 d1 或卡铂 AUC=5 d1 q21d 培美曲塞 500 d1 顺铂 75 d1 或卡铂 AUC=5 d1 q21d 依托泊苷 100 d1~3 顺铂 80 d1 q21d 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

16 不同治疗方案的疗效比较 Study Drugs # Pts %, St. IV %,ORR MST %, 1-YS Kelly,2001 Vnr/Cis SWOG 9509 Tax225/Cb Schiller,2002 ECOG 1594 Tax135/Cis Gem/Cis Txt/Cis Tax225/Cb Scagliotti,2002 Vnr/Cis ILCP Gem/Cis Tax225/Cb Fossella,2003 Vnr/Cis TAX 326 Txt/Cis Txt/Cb Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16):

17 EGOG1594 试验设计 : 分层因素 : 病情发展程度 (IIIB vs IV 或复发 ) PS (0,1 vs 2) 体重减轻 (Y/N) 脑转移 (Y/N) N = 1155 随机分组 A 组 * q 3 wk B 组 q 4 wk C 组 q 3 wk D 组 q 3 wk 紫杉醇 135 mg/m 2 d 1 顺铂 75 mg/m 2 d 2 顺铂 100 mg/m2 d 1 健择 1,000 mg/m2 d 1, 8, 15 多西他赛 75 mg/m 2 d 1 顺铂 75 mg/m 2 d 1 紫杉醇 225 mg/m 2 d 1 卡铂 AUC = 6 d 1 * 对照组 Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.

18 GC 方案的 TTP 时间显著长于其他三代化疗方案 TC GC TxC TCb 总缓解率 (%) 21% 22% 17% 17% 疾病进展时间 ( 月 ) * 中位生存期 ( 月 ) 年生存率 31% 36% 31% 34% 2 年生存率 10% 13% 11% 11% 1.0 疾病进展时间 (TTP) 月紫杉醇 + 顺铂 4.2 月吉西他滨 + 顺铂 Log-rank p-value= ( 月 ) Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.

19 GC 方案与 PC 方案比较的临床研究 -JMDB 研究设计 : 随机 III 期 非劣效性研究 IIIB/IV 期 NSCLC 一线治疗 每 3 周方案, 最多 6 个周期 特定的组织学亚组分析 随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型 组织学 Vs. 细胞学 随机分组 培美曲塞 (n=862) 500 mg/m 2 IV 每 3 周 + 顺铂 75 mg/m 2 D1 吉西他滨 (n=863) 1250 mg/m 2 D1, D8 + 顺铂 75 mg/m 2 第 1 天 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):

20 培美曲塞 / 顺铂对非鳞癌患者的疗效更优 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):

21 维持治疗 :NSCLC 新的治疗模式 一线治疗含铂两药化疗 (4 6 周期 ) 观察并等待 二线或后续治疗 确诊 CR/PR/SD PD PD 延缓进展时间 新模式 维持治疗 确诊 CR/PR/SD PD PD

22 维持治疗的意义 无论对一线治疗的疗效如何, 所有晚期 NSCLC 患者 都将进展 维持治疗可使更多比例的患者接受后续治疗, 延缓 疾病进展并改善生存

23 维持治疗 : 分类与定义 维持治疗 继续 换药 在一线治疗 4-6 周期未出现疾病进展时, 至少使用一个一线治疗药物 在一线治疗 4-6 周期未出现疾病进展时, 使用一个一线治疗未用过的药物 NCCN Guidelines Version Non-Small Cell Lung Cancer: NSCL-F 2/3.

24 化疗药物继续维持治疗的主要 III 期临床研究 研究名称分组患者数 PFS/TTP(m) P 值 OS(m) P 值 Brodowicz Belani GEM vs BSC 138 vs vs 5.0 < vs Paclitaxel vs observation 66 vs 33(KPS>80) 25.3 vs 11.0 HR= vs w vs 29 w w vs 60 w Belani 2010 GEM vs BSC 128 vs vs vs Perol Paramount GEM vs observation Alimta vs. observation 154 vs vs 1.9* < 目前还不成熟, 随访中 359 vs vs. 2.8* vs * 维持阶段的 PFS Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52: Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21: ASCO 2010 C. P. Belani, et al., Abstract # 7506 ASCO 2010 M. Perol, et al., Abstract # Paz-Ares LG, et al ASCO, Abstract # LBA

25 PARAMOUNT 研究设计 研究治疗期 诱导治疗 (4 周期 ) 天 维持治疗 ( 直至 PD) 进展 入组患者 : 非鳞癌 NSCLC 既往未接受针对肺癌的全身治疗 ECOG PS 0/1 500 mg/m 2 培美曲塞 + 75 mg/m 2 顺铂, d1, q21d CR, PR, SD 500 mg/m 2 培美曲塞 + BSC, d1, q21d 2:1 随机 安慰剂 + BSC, d1, q21d 分层 : PS (0 vs 1) 诱导治疗前的疾病分期 (IIIB vs IV) 诱导治疗疗效 (CR/PR vs SD) PD 随机 双盲 安慰剂对照 III 期研究 两组补充叶酸 维生素 B12 Paz-Ares L, et al ASCO Abstract LBA7507.

26 生存概率 培美曲塞继续维持治疗可显著延长 PFS ( 自诱导治疗 ) 培美曲塞 + BSC 安慰剂 + BSC 培美曲塞 : 中位 = 6.90 ( ) 安慰剂 : 中位 = 5.59 ( ) Log Rank p< 未调整 HR : 0.59 ( ) 受试患者 时间 ( 月 ) 培美曲塞 + BSC N= 安慰剂 + BSC N= Paz-Ares LG, et al ASCO, Abstract # CRA 7510

27 OS 培美曲塞继续维持治疗可显著延长 OS ( 自诱导治疗 ) 培美曲塞 (n=359): 中位 16.9 个月安慰剂 (n-180): 中位 14.0 个月 受试患者 HR= %CI= P= 时间 ( 月 ) 培美曲塞 +BSC N= 安慰剂 + BSC N= Paz-Ares L, et al ASCO Abstract LBA7507.

28 化疗药物换药维持治疗的主要 III 期临床研究 研究名称分组患者数 PFS/TTP(m) P 值 OS(m) P 值 Westeel Vinorelbine vs Observation 91 vs vs vs Fidias Doc early vs late 153 vs vs vs JMEN Pem vs Placebo 441 vs vs 2.0 < vs Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97: Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4): ASCO 2010 C. P. Belani, et al., Abstract # 7506.

29 多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究 GC 阶段 (N=552) 健择 1000mg/m 2,D1 8 卡铂 AUC 5,D1 q3w x 4 周期 入组 IIIB/IV 期 既往未化疗 ECOG PS 0-2 允许 CNS 转移 CR PR SD R N=307 立即组 : 153 延迟组 : 154 立即组 (n=142) 多西他赛 75mg/m 2 D1, q3w, 直到 PD 或最多 6 周期 延迟组 (n=91) BSC, 直 PD 后多西他赛 75 mg/m 2 D1, q3w 直到 PD 或最多 6 个周期 主要终点 :OS 次要终点 : RR PFS QoL 不良反应 Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4):

30 多西他赛维持治疗显著延缓疾病进展 立即组 延迟组 PFS 5.7 月 2.7 月 P Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4):

31 多西他赛维持治疗未显著延长总生存期 立即组 延迟组 1YS 51.1% 43.5% OS 12.3 月 9.7 月 P Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4):

32 JMEN 研究设计 4 周期诱导化疗后 CR, PR 或 SD 的患者 : 吉西他滨 + 铂类 紫杉醇 + 铂类 多西他赛 + 铂类 随机因素 : 性别 体力状态 (PS) (0/1) 分期 (IIIB/IV) 诱导治疗最佳疗效 非铂类诱导药物 脑转移 2:1 随机 培美曲塞 500 mg/m 2 + BSC* ( 第一天, q21d) 直至疾病进展 (N = 441) 安慰剂 + BSC* ( 第一天, q21d) 直至疾病进展 (N = 222) * 两组患者均接受叶酸 维生素 B 12 和地塞米松预处理 Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374:

33 无进展概率 全组人群 : 培美曲塞维持治疗组无进展生存期达到 4.3 个月, 生存期达 13.4 个月 生存概率 HR= %CI= P< 培美曲塞 (n=441): 4.3m 安慰剂 (n=222): 2.6m 时间 ( 月 ) HR= %CI= P= 培美曲塞 (n=441): 13.4m 安慰剂 (n=222): 10.6m 时间 ( 月 ) Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374:

34 生存概率 无进展概率 非鳞癌亚组 : 培美曲塞维持治疗组无进展生存期 4.5 个月, 总生存期达 15.5 个月 HR= %C= P< 培美曲塞 (n=326): 4.5m 安慰剂 (n=156): 2.6m HR= %CI= P= 培美曲塞 (n=325): 15.5m 时间 ( 月 ) 安慰剂 (n=156): 10.3m 时间 ( 月 ) Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374:

35 Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 化疗药物用于晚期 NSCLC 二线治疗研究概览 临床研究 N 研究分组 mpfs / TTP( 月 ) mos( 月 ) TAX 多西他赛 75mg/m 2 vs. 多西他赛 100mg/m 2 vs. 长春瑞滨 / 异环磷酰胺 8.5 vs. 8.4 vs. 7.9( 周 ) 5.7 vs. 5.5 vs. 5.6 JMEI 571 培美曲塞 vs. 多西他赛 2.9 vs vs. 7.9

36 Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 研究设计 多西他赛用于晚期 NSCLC 二线治疗 既往接受过至少一次含铂双药治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 随 机 q 3 wk q 3 wk 多西他赛 75 mg/m 2 d 1 多西他赛 100 mg/m2 d 1 N = 373 分 组 q 3 wk 长春瑞滨 30 mg/m 2 d 1,8,15 或异环磷酰胺 2 mg/m 2 d 1~3

37 Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12):

38 JMEI 研究 培美曲塞用于晚期 NSCLC 二线治疗 研究设计 : 培美曲塞对照多西他赛的随机 III 期研究 既往接受过化疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者 分层因素 ECOG PS 0/1 vs. 2 III 期 vs. IV 期 既往化疗最佳疗效 自最后化疗的时间 既往铂类方案 既往紫杉类方案 高半胱氨酸水平 研究中心 Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22: 随机分组 培美曲塞 500 mg/m 2 IV q21d (n=283) ( 叶酸 µg qd + 维生素 B µg q 9wk + 地塞米松 4 mg bid on d-1, d0, d+1) 多西他赛 75 mg/m 2 iv q21d (n=288) ( 地塞米松 8 mg bid on d-1, d0, d+1)

39 培美曲塞用于晚期 NSCLC 二线治疗 JMEI 研究 : 培美曲塞组的 OS 与多西他赛组相近 Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:

40 培美曲塞用于晚期 NSCLC 二线治疗 JMEI 研究 : 与多西他赛相比, 培美曲塞对非鳞癌患者的疗效更好 NSCLC 组织学分组 Pem vs. Doc Pem Doc 非鳞癌 N=205 N=194 mos( 月 ) 校正的 HR(95% CI) P 值 0.78(0.61, 1.00) 鳞癌 N=78 N=94 mos( 月 ) 校正的 HR(95% CI) P 值 1.56(1.08, 2.26) WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328

41 培美曲塞用于晚期 NSCLC 二线治疗 JMEI 研究 : 与多西他赛相比, 培美曲塞的血液学毒性更低, 安全性更好 CTC 3/4 度 (%) 培美曲塞 (N=265) 多西他赛 (N=276) P 值 中性粒细胞减少 5 40 <0.001 发热型中性粒细胞减少 2 13 <0.001 感染 / 3/4 度中性粒细胞减少 贫血 血小板减少 2 < Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:

42 Griggs JJ, etal. J Clin Oncol. 2012; 30(13): 对肥胖患者的治疗推荐

43 对老年患者的治疗推荐 没有证据支持仅根据年龄来选择某特定一线单药或 联合化疗 Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):

44 对 PS 2 患者的治疗推荐 现有证据支持 PS 2 的患者应接受单药治疗 尚无充分证据推荐 PS 2 的患者应 / 不应接受两药联合化疗 Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):

45 肺癌概述 肺癌的化学治疗 概述 非小细胞肺癌的化学治疗 小细胞肺癌的化学治疗 化疗的支持治疗 主要内容

46 化疗是小细胞肺癌的主要治疗手段 M0 的小细胞肺癌 最佳的联合化疗方案的总缓解率可达 80%~90%, 完全缓解率 40%~50%, 中位生存期可达 20 个月 M1 的小细胞肺癌 联合化疗方案的有效率大约 60%, 中位生存期为 7~9 个月 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

47 常用的小细胞肺癌化疗方案 目前 EP 方案仍是治疗各期小细胞肺癌的标准方案 化疗方案剂量 (mg/m 2 ) 用药时间时间及周期 依托泊苷 100 d 1~3 顺铂 80 d1 q 21d 4 伊立替康 60 d1 顺铂 60 d1 q 28d 4 环磷酰胺 1000 d1 阿霉素 40~50 d1 长春新碱 1 d1 q 21d 6 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

48 小细胞肺癌二线治疗 一线化疗后 3 个月以内进展, 称为难治性小细胞肺癌 如 PS 0~2, 二线化疗可选托泊替康 异环磷酰胺 紫杉醇 多西他赛 吉西他滨 一线化疗后 3 个月后进展, 称为敏感性小细胞肺癌 如进展时间在 3~6 个月以内且 PS 0~2, 二线化疗首选为托泊替康单药或联合用药, 其他有伊立替康 环磷酰胺 / 阿霉素 / 长春新碱 吉西他滨 紫杉类药物 口服依托泊苷 6 个月以后进展 : 选用初始治疗有效的方案 对于一般状态差的患者考虑减量及加强支持治疗 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

49 肺癌概述 肺癌的化学治疗 概述 非小细胞肺癌的化学治疗 小细胞肺癌的化学治疗 化疗的支持治疗 主要内容

50 急性呕吐和延迟呕吐 急性呕吐 化疗后 24 小时内的呕吐 糖皮质激素 +5- 羟色胺受体拮抗剂 (5-HT-3)+NK1 受体抑制剂 ( 阿瑞匹坦 ) 联合应用能产生最强的预防作用 延迟呕吐 化疗后超过 24 小时的呕吐 单用 4~5 天的糖皮质激素或联合应用地塞米松 + 阿瑞匹坦 5- 羟色胺受体拮抗剂并不优于联合应用胃复安和糖皮质激素, 但锥体外系症状的发生率明显降低 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

51 集落刺激因子 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 能有效缩短粒细胞减少症 ( 粒细胞计数绝对值 <500 /μl) 的持续时间 如果已有一次发热性粒细胞减少症出现, 或有明确的感染源如蜂窝织炎 肺炎等也主张预防性使用集落刺激因子 剂量为 1~5 μg/kg d, 于化疗后 24~72 小时起连用 5~7 天 应在停用集落刺激因子 48 小时后才可进行化疗 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

52 促红细胞生成素 促红细胞生成素能有效地改善化疗相关性贫血 常用剂量为 150 IU/kg, 每周 3 次皮下注射, 血红蛋白的靶浓度不能超过 12 g/dl 促红细胞生成素不能用于癌性贫血 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

53 化疗保护剂 使用这类药物的目的, 是保护正常组织免于化疗药物的影响, 同时不降低化疗药物对恶性肿瘤的效果 氨磷汀已被证实有防止顺铂的肾毒性和减轻烷化剂的骨髓抑制作用 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

54 厌食的治疗 研究显示癌症患者的体重减轻与食欲减低后正常细胞的代谢改变有关 常用醋酸甲地孕酮来提高食欲, 用药后体重平均可增加 2 kg, 但应注意血凝状态及深静脉血栓等并发症 中国抗癌协会肺癌专业委员会 2010 中国肺癌临床指南

55 谢谢!

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