Miles et al Francisco, CA) 已展现了延长患者无进展生存期 (PFS) 和 / 或总生存期 (OS) 的作用 [9-12] 随机 III 期临床研究 E2100 探索了贝伐珠单抗联合紫杉醇周疗在先前未接受过化疗的局部复发乳腺癌 (LR) 或 MBC 患者中的疗效在研究的主要

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黄巫
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1 Bevacizumab and Docetaxel First-Line Therapy in HER2-Negative MBC VOLUME 4 NUMBER 5 NOVEMBER 2010 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY O R I G I N A L R E P O R T From the Mount Vernon Cancer Centre, Middlesex, United Kingdom; Mount Hospital, Mount Breast Group, Perth, Australia; Algemeen Ziekenhuis St Augustinus Oncology, Wilrijk, Belgium; University Hospital Vall d Hebron Oncology, Barcelona, Spain; University Hospital of Besançon, Besançon; Centre Francois Baclesse, Caen; and CRLCC Val d Aurelle, P. Lamarque Service Chimioimmunotherapie, Montpellier, France; Klinika Onkologii Oddzial Chemioterapii, Poznań, Poland; Yonsei Uni College of Medicine, Seoul, South Korea; Centre des Maladies du Sein Deschênes-Fabia, Quebec City, Canada; University Hospital of Udine, Udine, Italy; Frauenklinik der Technischen Universität München, Germany; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; University of Heidelberg, Heidelberg, Germany; Cancer Research UK, The Christie, Manchester, United Kingdom; and F. Hoffmann-La Roche Ltd, Pharmaceutical Division, Basel, Switzerland. Submitted January 8, 2009; accepted April 5, 2010; published online ahead of print at on May 24, Supported by F. Hoffmann-La Roche Ltd. Presented at the 44th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, May 30-June 3, 2008, Chicago, IL; the 33rd ESMO Congress, September 12-16, 2008, Stockholm, Sweden; the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10-14, 2008, San Antonio, TX; the 45th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, May 29-June 2, 2009, Orlando, FL; the Joint ECCO 15-34th ESMO Multidisciplinary Congress, September 20-24, 2009, Berlin, Germany; and the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9-13, 2009, San Antonio, TX. Authors disclosures of potential conflicts of interest and author contributions are found at the end of this article. 贝伐珠单抗联合多西他赛对比安慰剂联合多西他赛用于人类表皮生长因子 2 阴性转移性乳腺癌一线治疗的 III 期临床研究 David W. Miles, Arlene Chan, Luc Y. Dirix, Javier Cortés, Xavier Pivot, Piotr Tomczak, Thierry Delozier, Joo Hyuk Sohn, Louise Provencher, Fabio Puglisi, Nadia Harbeck, Guenther G. Steger, Andreas Schneeweiss, Andrew M. Wardley, Andreas Chlistalla, and Gilles Romieu 陈盛译邵志敏审校目的摘要本研究为 3 臂安慰剂对照的 III 期临床试验, 旨在评价贝伐珠单抗 (7.5 及 15 mg/kg) 联合多西他赛用于人类表皮生长因子受体 2 (HER-2) 阴性局部复发或转移性乳腺癌 (MBC) 一线治疗的疗效及安全性患者与方法 736 例患者被随机分配, 接受多西他赛 100 mg/m 2 联合安慰剂治疗或多西他赛 100 mg/m 2 联合贝伐珠单抗 7.5 或 15 mg/kg 治疗, 均为每 3 周方案主要研究终点为无进展生存期 (PFS), 次要研究终点包括最佳总治疗反应缓解持续时间至治疗失败时间总生存期以及安全性结果在非分层分析 [ 安慰剂组中位 PFS (mpfs),8.2 个月 ;7.5 mg/kg 组 mpfs,9.0 个月 ( 风险比 (HR),0.86; P=0.12);15 mg/kg 组 mpfs,10.1 个月 (HR,0.77;P=0.006)] 及分层分析 ( 安慰组 mpfs,8.1 个月 ;7.5 mg/kg 组 mpfs,9.0 个月 (HR,0.80;P=0.045);15 mg/kg 组 mpfs,10.0 个月 (HR,0.67;P<0.001)] 中, 贝伐珠单抗 15 mg/kg 联合多西他赛治疗组的 mpfs 较安慰剂联合多西他赛治疗组均显著延长, 而贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 联合多西他赛治疗则无此优势在基线时具有可评估病灶的患者中, 贝伐珠单抗 15 mg/kg 组的缓解率相比安慰组也有显著提高 [46% ( 安慰剂 ) vs 55% (7.5 mg/kg;p=0.07) 和 64% (15 mg/kg;p<0.001)] 联合使用贝伐珠单抗对已知的多西他赛毒性谱有一定影响, 但程度有限结论贝伐珠单抗与多西他赛联合使用对多西他赛安全性谱无显著影响作为一线用药, 贝伐珠单抗 15 mg/kg 每 3 周方案联合多西他赛相比安慰剂联合多西他赛方案显著延长了 MBC 患者的 PFS J Clin Oncol 28: by American Society of Clinical Oncology Clinical Trials repository link available on JCO.org. Corresponding author: David W. Miles, MD, Mount Vernon Hospital, Rickmansworth Rd, Northwood, Middlesex, HA6 2RN United Kingdom; david.miles@doctors.org.uk by American Society of Clinical Oncology X/10/ /$20.00 DOI: /JCO 引言在肿瘤的生长和转移过程中, 血管生成起到了关键性的作用, 鉴于此,J u d a h Folkman [1] 早在 20 世纪 70 年代即首次报道了血管生成抑制剂的潜在抗肿瘤作用作为血管生成过程中的重要媒介因子 [2], 血管内皮生长因子 (VEGF) 在包括原发性乳腺癌等许多类型的肿瘤中都呈现出过表达 [3,4], 并与不良预后密切相关 [5-7] 除抗血管生成作用外, 针对 VEGF 的靶向治疗可能还通过其他机制使患者获益, 包括对肿瘤细胞的直接作用 [8] 在转移性乳腺癌 (MBC) 结直肠癌非小细胞肺癌以及肾细胞癌中, 人源性抗 VEGF 单克隆抗体贝伐珠单抗 (Avastin; F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland; and Genentech, South San

2 Miles et al Francisco, CA) 已展现了延长患者无进展生存期 (PFS) 和 / 或总生存期 (OS) 的作用 [9-12] 随机 III 期临床研究 E2100 探索了贝伐珠单抗联合紫杉醇周疗在先前未接受过化疗的局部复发乳腺癌 (LR) 或 MBC 患者中的疗效在研究的主要终点方面, 贝伐珠单抗联合紫杉醇显著改善了患者的 PFS [9] 针对该研究的一项独立评估指出, 相比对照组, 贝伐珠单抗联合紫杉醇降低了 52% 的疾病进展或死亡风险 [ 风险比 (HR),0.48;P<0.001], 并且获得了超过 2 倍的客观缓解率 [13] 尽管联合贝伐珠单抗增加了 3 到 4 级毒性反应, 但这些反应是可以处理的因此总体上的临床获益使得贝伐珠单抗联合紫杉醇作为 MBC 的一线治疗在许多国家获得批准在乳腺癌治疗中, 多西他赛已被全球公认, 并在临床前研究中表现出了与贝伐珠单抗的协同作用 [14] 本文报道的随机双盲 III 期临床试验安维汀和多西他赛 (Avastin And Docetaxel; AVADO), 研究了联合使用贝伐珠单抗和多西他赛在未针对肿瘤转移接受过化疗的表皮生长因子受体 (HER-2) 阴性 MBC 患者中的应用价值此前关于贝伐珠单抗的乳腺癌临床试验通常应用每 2 周或每 3 周的给药方案, 剂量相当于 5 mg/kg/ 周, 这一用量是基于一项单药剂量递增的研究 [15] 考虑到这一剂量高于其被批准用于结直肠癌的剂量 2.5 mg/kg/ 周,AVADO 临床试验综合了这两种给药剂量, 建立了 7.5 及 15 mg/kg 的每 3 周给药方案, 同时联合应用多西他赛, 并与安慰剂联合多西他赛对比患者与方法研究人群患者均经组织学或细胞学确诊,HER-2 阴性,LR 或 MBC 年龄 18 岁体力状态良好 ( 美国东部肿瘤协作组评分 0~1) 左心室射血分数超过正常值下限的女性患者符合入选标准可测量病灶不作为必要的入选标准此前针对 LR 或 MBC 进行过化疗的患者不能入组在随机分组前, 新辅助化疗或辅助化疗用药应已结束 6 个月以上, 紫杉类除外, 此类药物需 12 个月才能消除影响高血压已得到控制的患者以及同时应用抗凝药物的患者可以入组排除标准包括 : 有证据表明患者脊髓受压或脑转移 ; 随机入组前 5 年内患非乳腺原发性肿瘤 ( 除外已充分控制的局限性皮肤基底细胞癌或鳞癌, 或宫颈原位癌 ); 入组前 28 天内进行过大手术或 24 小时内进行过小手术本研究遵守赫尔辛基宣言, 国际协调会议临床试验质量管理规范以及所涉国家法律法规研究方案经由当地伦理委员会批准, 并在研究前与所有患者签署知情同意书治疗入组患者按 1:1:1 的比例随机分配到 ( 中央性和顺序性地利用交互式语音应答系统 )3 个治疗组 : 多西他赛联合贝伐珠单抗 7.5 mg/kg ( 贝伐珠单抗 7.5), 多西他赛联合贝伐珠单抗 15 mg/kg ( 贝伐珠单抗 15), 多西他赛联合安慰剂在随机分配过程中, 按以下因素对患者进行分层 : 地理区域是否存在可测量病灶激素受体状态及入组前紫杉类药物应用情况入组前未接受过紫杉类治疗的患者进一步分层, 包括以下几种情况 : 未经新辅助化疗或辅助化疗, 最后给药距入组已 12 个月, 最后给药距入组 <12 个月多西他赛的计划给药方案为 100 mg/m 2, 第 1 天, 每 3 周 1 疗程, 最多 9 疗程, 难以耐受者可提前终止疗程多西他赛减量与停用标准根据药品说明书制定 [16] 贝伐珠单抗或安慰剂也是在 3 周疗程的第 1 天给药, 并持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应贝伐珠单抗和安慰剂不允许减量研究方案规定的由贝伐珠单抗造成的 3~4 级不良事件第一次发生时暂停给药, 该事件再次发生时永久性停药一旦发生疾病进展, 患者可选择应用贝伐珠单抗联合二线化疗方案研究流程根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST) [17], 研究者每 9 周对入组对象进行肿瘤状况评估直至第 36 周, 此后每 12 周进行评估直至病情进展对于基线时无可测量病灶的患者, 则根据对其非靶病灶的评估有无新发病灶或症状是否恶化来判断疾病进展情况不良事件分级参照美国国立癌症研究所常见毒性反应评价标准 (NCI CTCAE) 3.0 版不良事件的数据采集直至末次给药之后 28 天, 对于有特别意义的不良事件, 数据采集需至治疗结束后 6 个月后者包括那些曾经报道过的与贝伐珠单抗相关的不良反应 : 高血压蛋白尿胃肠道穿孔伤口愈合并发症出血血栓栓塞事件中性粒细胞减少脓肿 / 瘘充血性心力衰竭 (CHF) 以及可逆性后部脑白质脑病综合征与治疗相关的严重不良事件的数据采集无限期地进行统计学分析本研究主要的研究终点为 PFS, 即从随机分组到首次记录的病情恶化或死亡的时间对于未发生疾病相关事件的患者, 在最后一次肿瘤评估或最后一次随访疾病有无进展且认定疾病无进展时进行截尾处理未进行任何基线后肿瘤评估的患者在随机分组时作删失处理研究的次要终点包括最佳总治疗反应缓解持续时间至治疗失败时间 (TTF; 治疗失败是指 : 死亡, 包括疾病进展在内的治疗效果不佳, 由于不良事件发生或实验室检查异常造成的提前出组或患者撤回知情同意 ) 总生存期 (OS) 以及安全性生存质量也是次要研究终点, 这部分数据将在以后另文公布初步疗效分析的研究对象为意向性治疗 (ITT) 人群, 包括所有随机入组本次研究的患者 10 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Bevacizumab and Docetaxel First-Line Therapy in HER2-Negative MBC 图1. 入组患者以及分析对象人群所有随机分组患者(意向性治疗人群)均被纳入疗效分析安全性分析根据实际接受的治疗方案进行 (*) 7例被随机分配到安慰剂组的患者接受了一剂贝伐珠单抗治疗 Q3w 每3周1次总计需入组669例患者并发生430例事件才有80%的把握虑到允许5%的出组率研究设计入组人数为705例本研究未度在α为5%的水平上以双侧log-rank检验检测出0.7的HR (即假设两贝伐珠单抗治疗组存在疗效差异因此本研究并未设计中位PFS由文献报道的安慰剂组 [18-20] 的6个月延长到各贝伐珠单抗组的8.6个月) 采用一项封闭式检验程序以调整多重性考探究不同贝伐珠单抗剂量之间的显著性差异针对PFS的主要分析是非分层的比较检验(log-rank检验) 11

4 Miles et al 此外, 研究还预先设计了针对 PFS 的分层分析以校正随机分组时采用的基线风险因素 [21] 这项分析同样在最后一次肿瘤评估时对疾病进展前应用过非研究方案治疗的患者进行了截尾处理缓解率的比较通过 χ 2 检验完成, 并行 Schouten 校正对于 TTF 缓解持续时间及 OS, 研究者绘制了 Kaplan-Meier 曲线并通过 log-rank 检验进行比较初步分析由研究方案预先设定的 PFS 事件数触发完成, 并已在美国临床肿瘤学会 2008 年年会上发表 [22] 在主要的非分层分析中, 两种不同剂量的贝伐珠单抗与多西他赛联合治疗组相比安慰剂组均明显延长了患者 PFS ( 贝伐珠单抗 7.5 HR=0.79; P=0.03; 贝伐珠单抗 15 HR=0.72;P=0.0099) [22] 然而, 患者入组的迅速完成也意味着随访持续时间的有限, 并且这些数据主要来自于较早发生疾病进展的患者因此, 本研究在完成 OS 分析时进行了预先设计的针对所有疗效终点的探索性分析, 其中位随访期达到 25 个月, 研究结论在下文中体现结果患者 2006 年 3 月至 2007 年 4 月,736 例患者被随机分组 ( 图 1) 组成了 ITT 人群 6 例未接受研究治疗的患者已从安全性分析中剔除 7 例被随机分配到安慰剂组的患者无意中接受了一剂贝伐珠单抗治疗 ( 贝伐珠单抗 7.5,n=5; 贝伐珠单抗 15,n=2), 被纳入相应的贝伐珠单抗组行安全性分析 14 例来自安慰剂组的非盲患者在疾病进展前越组接受了贝伐珠单抗治疗, 这些患者的疗效和安全性分析在安慰剂组中进行, 但这些患者的不良事件并非从越组时算起 ITT 人群的人口和基线疾病特征在 3 组中大致均衡 ( 表 1) 治疗曝露量与安慰剂组相比, 贝伐珠单抗组患者更多地接受了方案规定的 9 疗程多西他赛治疗, 分别为 : 安慰剂组 98 例 (42%); 贝伐珠单抗 7.5 组 120 例 (48%); 贝伐珠单抗 15 组 125 例 (51%) 关于治疗曝露量及治疗停止原因的相关细节见附录 ( 仅在线发表 ) 图 2. Kaplan-Meier 无进展生存 (PFS) 曲线 :(A) 贝伐珠单抗 7.5 组 ;(B) 贝伐珠单抗 15 组风险比 (HRs) 为两贝伐珠单抗组与安慰剂组的比较 1 例安慰剂组患者 2 例贝伐珠单抗 7.5 组患者 1 例贝伐珠单抗 15 组患者未行基线肿瘤评估, 因此在随机分组时被删失 (*) P 值为探索性的, 校正了两贝伐珠单抗组与安慰剂组相比的多重比较 ( ) 疾病进展前使用了非研究方案治疗的患者作截尾处理疗效在非分层分析中, 联合应用贝伐珠单抗 15 与多西他赛对患者 PFS 的改善明显优于安慰剂联合多西他赛 (HR,0.77; P = 0.006) 而这种获益在贝伐珠单抗 7.5 组中则不那么突出 (HR,0.86;P =0.12; 图 2) 中位 PFS 在安慰剂组为 8.2 个月, 贝伐珠单抗 7.5 组和贝伐珠单抗 15 组分别为 9.0 和 10.1 个月 ( 表 2) 在这项分析中,22 例 (9%) 安慰剂组 22 例 (9%) 贝伐珠单抗 7.5 组 27 例 (11%) 贝伐珠单抗 15 组仍在接受治疗的患者数据被作截尾处理在针对 PFS 的分层分析中, 疾病进展前使用了非研究方案治疗的患者亦做截尾处理 ( 安慰剂组 8% 贝伐珠单抗 7.5 组 11% 贝伐珠单抗 15 组 7% 的患者被截尾 ), 贝伐珠单抗 7.5 相比于安慰剂的 HR 为 0.80 (P =0.045), 贝伐珠单抗 15 相比于安慰剂的 HR 为 0.67 (P<0.001; 表 2) 中位 PFS 在安慰剂组为 8.1 个月, 贝伐珠单抗 7.5 组和贝珠伐单抗 15 组分别为 9.0 和 10.0 个月 ( 表 2) 本研究并未设计探究不同贝伐珠单抗剂量之间的显著性差异, 但无论分层分析还是非分层分析都显示, 与安慰剂相比, 贝伐珠单抗 15 的治疗获益在数值上比贝伐珠单抗 7.5 更高针对 PFS 的亚组分析结果与总研究人群的结果大体一致 ( 图 3) 对于 ITT 人群中基线时具有可测量病灶的患者进行的亚 12 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Bevacizumab and Docetaxel First-Line Therapy in HER2-Negative MBC 组分析显示, 贝伐珠单抗 15 组的缓解率明显优于安慰剂组 ( 表 2) 两贝伐珠单抗组中位缓解持续时间在数值上高于安慰剂组 ( 表 2) 贝伐珠单抗 15 组的 TTF 长于安慰剂组 ( 非分层分析,HR, 0.80;P=0.02), 这一优势在贝伐珠单抗 7.5 组则不那么突出 (HR, 0.90;P =0.24) OS 在 3 个组中相似, 中位值约 31 个月 ( 贝伐珠单抗 7.5, HR=1.05; 贝伐珠单抗 15,HR=1.03; 表 2) 在数值上, 两贝伐珠单抗组的 1 年生存率均高于安慰剂组, 而这一增高仅在贝伐珠单抗 15 组具有统计学意义 (P=0.02; 表 2) 安全性贝伐珠单抗与多西他赛联合使用并未对多西他赛的毒性谱造成大的影响在安全性分析人群中, 绝大多数患者 (99.6%~100%) 出现了至少 1 次不良事件, 而这些不良事件大多为已知的多西他赛毒性由于毒性反应而停用多西他赛的患者数量在 3 组间相似由于出现了被研究者认为与贝伐珠单抗相关的不良事件,12% 的患者停用安慰剂, 在贝伐珠单抗 7.5 与贝伐珠单抗 15 组中亦各有 9% 与 14% 的患者因为同样的原因而停药具有特别意义的不良事件在贝伐珠单抗组更多见, 发生率最高的 13

6 Miles et al 图 3. 临床相关患者亚组的疾病进展风险比 (HR) 大部分临床相关患者亚组的 HRs 都显示贝伐珠单抗更优图中方块的面积与亚组大小成正比 ER, 雌激素受体 ;PR, 孕激素受体是所有级别的出血 ( 主要是鼻衄 : 安慰剂组 19.5%; 贝伐珠单抗 7.5 组 48.4%; 贝伐珠单抗 15 组 49.4%) 以及高血压 ( 安慰剂组 10.0%; 贝伐珠单抗 7.5 组 14.3%; 贝伐珠单抗 15 组 21.9%) 两个贝伐珠单抗组间的大多数不良事件发生率相似, 但鼻衄高血压和蛋白尿在贝伐珠单抗 15 组中发生更频繁 ( 数据未列出 ) 相比安慰剂组,3~4 级具特别意义的不良事件在贝伐珠单抗组中更为常见, 主要是高血压中性粒细胞减少以及发热性中性粒细胞减少 ( 表 3) 3~4 级胃肠穿孔动脉和静脉血栓栓塞事件及出血在 3 组中发生率相近贝伐珠单抗 7.5 组有 3 例患者发生了 3 级 CHF 研究中没有患者发生 4 级 CHF 两贝伐珠单抗组的 3 级或以上不良事件发生率在数值上都高于安慰剂组 ( 贝伐珠单抗 7.5 组 78%; 贝伐珠单抗 15 组 75%; 安慰剂组 67%, 表 4) 但在研究全程中, 致死性不良事件的发生率在 3 组中没有差别 ( 两贝伐珠单抗组为 2%, 安慰剂组为 3%) 尽管 3~4 级中性粒细胞减少及发热性中性粒细胞减少的发生率在贝伐珠单抗组中略高, 但 3~4 级周围型水肿及感染的发生率则以安慰剂组更高 ( 表 3) 讨论本项随机双盲临床研究证实了贝伐珠单抗联合紫杉类的 [9] 临床益处, 这与此前 E2100 试验所报道的一致在初步分析中, 主要研究终点 PFS 及次要疗效终点均在贝伐珠单抗 15 组中获得了具有统计学意义的改善, 毒性反应仅略有增加 [22] 经过 25 个月的中位随访后针对 PFS 进行了更新分析, 贝伐珠单抗组数据的截尾率由初步分析中的 40% 降低到大约 10%, 从而减少了早期发生疾病进展事件对整体数据的影响然而在初步的数据分析之后, 治疗的分配是非盲化的, 可能导致在此 14 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 Bevacizumab and Docetaxel First-Line Therapy in HER2-Negative MBC 后的肿瘤评估中出现研究者偏倚在初步分析中, 贝伐珠单抗 7.5 与贝伐珠单抗 15 组在改善 PFS 方面均达到统计学意义 [22] 但在更新的分析中, 这一获益仅存在于贝伐珠单抗 15 组, 而贝伐珠单抗 7.5 组的 PFS 改善并未达到统计学差异跨研究的比较分析发现,AVADO 研究报道的针对 PFS 的分层分析中贝伐珠单抗 15 组 HRs 值与 E2100 研究所报道的 HRs 值相近 [9], 显示了相似的治疗效应对于这两个研究报道的中位 PFS 的比较显示了联合应用紫杉类的优势相比于联用多西 15

8 Miles et al 他赛每 3 周方案产生的累积毒性, 贝伐珠单抗与每周紫杉醇的联合可以耐受更长的联合给药时间此外, 贝伐珠单抗与每周 [23] 紫杉醇的抗血管生成活性的联合可能会增加对 VEGF 相关通路的影响贝伐珠单抗与多西他赛联合应用的优势还体现在总生存缓解持续时间及 TTF 等次要研究终点方面最佳治疗反应表现为疾病进展的患者比例在安慰剂组 (11%) 中明显高于任一贝伐珠单抗组 ( 各 3%) 最终的 OS 分析显示 3 组间差异甚微, 但本研究无论是把握度方面还是方案设计方面均未考虑对生存差异进行检测由于安慰剂组患者被允许在疾病进展后使用贝伐珠单抗治疗, 对这一研究终点的任何影响都已被混杂如前所述,14 例来自安慰剂组的非盲患者在疾病进展前接受了开放的贝伐珠单抗治疗安慰剂组共有 83 例患者使用了贝伐珠单抗联合二线化疗贝伐珠单抗在二线治疗中的作用在最近发表的贝伐珠单抗二线治疗乳腺肿瘤 (Bevacizumab for Breast Oncology Second-Line;RIBBON-2) 临床试验中得到了证实, 该研究探索了贝伐珠单抗联合化疗在乳腺癌二线治疗中的作用, 并已经达到了主要的研究终点 (PFS) [24] 虽然本研究并未假定两种不同剂量的贝伐珠单抗会产生不同的治疗效果, 并且研究分析预先排除了对两个不同剂量贝伐珠单抗组的直接比较, 然而贝伐珠单抗 15 组的治疗获益在大多数疗效终点上始终在数值上优于贝伐珠单抗 7.5 组除了给药日程不同, 贝伐珠单抗 15 组的药物剂量相当于 E2100 研究所用的剂量多西他赛 100 mg/m 2 每 3 周 1 次是最有效的 MBC 治疗用药之一, 但也同样导致了较高的毒性作用这一点体现在本研究各组中几乎所有患者都至少经历了 1 次不良事件 3 级或以上不良事件发生率在数值上两贝伐珠单抗组均高于安慰剂组, 主要为中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少以及高血压的发生率更高, 这些事件在当今临床实践中都是可处理的相比之下, 其他曾在既往贝伐珠单抗临床试验中观察到的 3 级或以上不良事件, 如胃肠道穿孔动脉或静脉血栓栓塞事件 CHF 瘘 / 脓肿出血事件蛋白尿或伤口愈合并发症的发生率 3 组间相似相比 E2100, 本研究中 3~4 级高血压发生率大幅度降低, 其原因尚不清楚, 但可能得益于 AVADO 的盲化设计降低了报告偏倚有趣的是, 相比对照组, 贝伐珠单抗组中更少患者出现周围型水肿这类已知的多西他赛毒性反应, 可能是因为贝伐珠单抗对 VEGF 所诱导的血管渗透性有作用 [25] 由于毒性反应导致停用安慰剂和贝伐珠单抗的患者比例近似, 这使得关于药物相关不良反应的评估更为准确, 同时也强调了研究者盲化在临床试验中的重要性结合 E2100 的研究结果, 本研究的数据表明贝伐珠单抗联合紫杉类化疗应被考虑作为 HER-2 阴性 MBC 一线治疗的一种可选择方案 AUTHORS DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST Although all authors completed the disclosure declaration, the following author(s) indicated a financial or other interest that is relevant to the subject matter under consideration in this article. Certain relationships marked with a U are those for which no compensation was received; those relationships marked with a C were compensated. For a detailed description of the disclosure categories, or for more information about ASCO s conflict of interest policy, please refer to the Author Disclosure Declaration and the Disclosures of Potential Conflicts of Interest section in Information for Contributors. Employment or Leadership Position: Andreas Chlistalla, Roche (C) Consultant or Advisory Role: David W. Miles, Roche (C); Arlene Chan, Roche (C); Xavier Pivot, Roche (C), GlaxoSmithKline (C), Novartis (C); Louise Provencher, Roche (C); Fabio Puglisi, Roche (C); Nadia Harbeck, Roche (C), sanofi-aventis (C); Guenther G. Steger, Roche (C), sanofi-aventis (C); Andreas Schneeweiss, Roche (C), sanofi-aventis (C); Andrew M. Wardley, Roche (C) Stock Ownership: Andreas Chlistalla, Roche Honoraria: David W. Miles, Roche; Arlene Chan, Roche; Javier Cortés, Roche; Xavier Pivot, Roche, GlaxoSmithKline, Novartis; Nadia Harbeck, Roche, sanofi-aventis; Guenther G. Steger, Roche, sanofi-aventis; Andreas Schneeweiss, Roche, sanofi-aventis; Andrew M. Wardley, Roche Research Funding: Arlene Chan, Roche; Louise Provencher, Roche; Guenther G. Steger, Roche, sanofi-aventis; Andreas Schneeweiss, Roche, sanofi-aventis; Andrew M. Wardley, Roche; Gilles Romieu, Roche Expert Testimony: None Other Remuneration: Javier Cortés, Roche, sanofi-aventis; Xavier Pivot, Roche; Andrew M. Wardley, Roche AUTHOR CONTRIBUTIONS Conception and design: David W. Miles, Andreas Chlistalla Financial support: Andreas Chlistalla Administrative support: Luc Y. Dirix Provision of study materials or patients: David W. Miles, Arlene Chan, Luc Y. Dirix, Javier Cortés, Xavier Pivot, Piotr Tomczak, Thierry Delozier, Joo Hyuk Sohn, Louise Provencher, Fabio Puglisi, Nadia Harbeck, Guenther G. Steger, Andreas Schneeweiss, Andrew M. Wardley, Gilles Romieu Collection and assembly of data: Arlene Chan, Luc Y. Dirix, Xavier Pivot, Piotr Tomczak, Joo Hyuk Sohn, Guenther G. Steger, Andreas Schneeweiss, Andrew M. Wardley, Gilles Romieu Data analysis and interpretation: David W. Miles, Arlene Chan, Luc Y. Dirix, Xavier Pivot, Andreas Schneeweiss, Andrew M. Wardley, Andreas Chlistalla Manuscript writing: David W. Miles, Arlene Chan, Luc Y. Dirix, Javier Cortés, Xavier Pivot, Piotr Tomczak, Thierry Delozier, Joo Hyuk Sohn, Louise Provencher, Fabio Puglisi, Nadia Harbeck, Andrew M. Wardley, Andreas Chlistalla, Gilles Romieu Final approval of manuscript: David W. Miles, Arlene Chan, Luc Y. Dirix, Javier Cortés, Xavier Pivot, Piotr Tomczak, Thierry Delozier, Joo Hyuk Sohn, Louise Provencher, Fabio Puglisi, Nadia Harbeck, Guenther G. Steger, Andreas Schneeweiss, Andrew M. Wardley, Andreas Chlistalla, Gilles Romieu 16 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 Bevacizumab and Docetaxel First-Line Therapy in HER2-Negative MBC 参考文献 1. Folkman J: Tumor angiogenesis: Therapeutic implications. N Engl J Med 285: , Marty M, Pivot X: The potential of antivascular endothelial growth factor therapy in metastatic breast cancer: Clinical experience with antiangiogenic agents, focusing on bevacizumab. Eur J Cancer 44: , Brown LF, Berse B, Jackman RW, et al: Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in breast cancer. Hum Pathol 26:86-91, Relf M, LeJeune S, Scott PA, et al: Expression of the angiogenic factors vascular endothelial cell growth factor, acidic and basic fibroblast growth factor, tumor growth factor beta-1, platelet-derived endothelial cell growth factor, placenta growth factor, and pleiotrophin in human primary breast cancer and its relation to angiogenesis. Cancer Res 57: , Toi M, Inada K, Suzuki H, et al: Tumor angiogenesis in breast cancer: Its importance as a prognostic indicator and the association with vascular endothelial growth factor expression. Breast Cancer Res Treat 36: , Gasparini G, Toi M, Gion M, et al: Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 89: , Linderholm BK, Lindahl T, Holmberg L, et al: The expression of vascular endothelial growth factor correlates with mutant p53 and poor prognosis in human breast cancer. Cancer Res 61: , Ellis LM, Hicklin DJ: VEGF-targeted therapy: Mechanisms of anti-tumour activity. Nat Rev Cancer 8: , Miller K, Wang M, Gralow J, et al: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357: , Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350: , Sandler A, Gray R, Perry MC, et al: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non small-cell lung cancer. N Engl J Med 355: , Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: A randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370: , Gray R, Bhattacharya S, Bowden C, et al: Independent review of E2100: a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 27: , Sweeney CJ, Miller KD, Sissons SE, et al: The antiangiogenic property of docetaxel is synergistic with a recombinant humanized monoclonal antibody against vascular endothelial g r o w t h f a c t o r o r 2 - m e t h o x y e s t r a d i o l b u t antagonized by endothelial growth factors. Cancer Res 61: , Cobleigh MA, Langmuir VK, Sledge GW, et al: A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin Oncol 30: , Taxotere Prescribing Information. products.sanofi-aventis.us/taxotere/taxotere.html 17. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92: , Trudeau ME, Eisenhauer EA, Higgins BP, et al: Docetaxel in patients with metastatic breast cancer: A phase II study of the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group. J Clin Oncol 14: , O Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al: Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracyclinepretreated patients with advanced breast cancer: Phase III trial results. J Clin Oncol 20: , Jones SE, Erban J, Overmoyer B, et al: Randomized phase III study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23: , US Food and Drug Administration: Guidance for Industry, Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics, May Miles DW, Chan A, Romieu G, et al: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of bevacizumab with docetaxel or docetaxel with placebo as first-line therapy for patients with locally recurrent or metastatic breast cancer (mbc): AVADO. J Clin Oncol 26:43s, 2008 (abstr LBA1011) 23. Kerbel RS, Kamen BA: The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy. Nat Rev Cancer 4: , Brufsky A, Bondarenko IN, Smirnov V, et al: RIBBON-2: A randomized, double-blind, placebocontrolled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of HER2- negative metastatic breast cancer. Cancer Res 69:495s, 2009 (abstr 42) 25. Yuan F, Chen Y, Dellian M, et al: Timedependent vascular regression and permeability changes in established human tumor xenografts induced by an anti-vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor antibody. Proc Natl Acad Sci U S A 93: ,

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识江泽飞邵志敏徐兵河肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点, 最大程度杀死肿瘤细胞, 而对正常细胞杀伤较小的