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Download "!"#$%%'% 瘤血管的生成达到间接杀灭肿瘤细胞的目的所以目前关于贝伐单抗的研究多是将其与化疗联合目前贝伐单抗主要应用于阴性的乳腺癌患者尤其是三阴性乳腺癌因其缺乏特异性靶点分子表达水平无规律可循治疗原则多是联合化学治疗的综合疗法但总体预后令人担忧是一项期开放的实验研究"

岩湛
5 years ago
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1 分子靶向药物在乳腺癌中研究进展李鸿涛罗琳马斌林新疆医科大学附属肿瘤医院新疆乌鲁木齐摘要分子靶向药物治疗是乳腺癌重要的治疗手段研究表明在阳性乳腺癌患者中使用靶向药物曲妥珠单抗能明显改善预后无病生存期可提高手术放化疗与靶向治疗的联合应用具有治疗靶点明确临床获益确切副反应少等优点寻找多靶点共同抑制乳腺癌侵袭与转移是未来研究的重要方向主题词靶向药物乳腺肿瘤研究进展中图分类号文献标识码文章编号!"!#!# $%'#''!"''' 专题报道 () *% %, -%.(/. 01$ / 011 %, 1 ( %1%2 -.!! "#$% %'#$ -%.(/. 11$ $/ 1)34 5(% 3%11 1)3/1( %$.14,% 51 ((' 61/$ )7 )%8 1)1 11$ $/ (,(1.4 3%7 1) 3%% %, (( 3119,% :3. 11/;/5(31 ( ( $, / %17 51 (( 311' %5$ 81) /4$%1)34 $ ()%1)3411$ 1) % (.(. 5,1 81). $,,(1' %,/1/ (),%(/1 3%11 1%,$ / % )51 7% $ 11 %, 51 ((' 11$ $/51 ((3% 目前乳腺癌是女性发病率较高的恶性肿瘤之一但死亡率呈下降趋势众所周知乳腺癌是目前研究较多较成熟的恶性肿瘤之一这得益于乳腺癌的早发现早诊断早治疗以及多种治疗手段相结合的多学科综合治疗的发展回顾以往乳腺癌治疗采用以手术为主化学治疗放疗及内分泌治疗为辅的综合治疗模式并结合个体化原则加之分子靶向治疗的应用使得乳腺癌死亡率得到良好的控制乳腺癌的靶向治疗是指在细胞分子水平上通过对乳腺癌基因调控代谢通路某一靶点特异性结合而达到治疗作用最终导致部分癌基因表达失调肿瘤增殖减弱受体表达缺失等全文将对乳腺癌常用的靶向药物作一系统阐述基金项目新疆维吾尔自治区自然科学基金通讯作者马斌林主任医师本科新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺头颈外科新疆乌鲁木齐市新市区苏州路东街号.5.$%(1%< '(% 收稿日期!! 修回日期!! 抗肿瘤血管生成靶向药物自年 %.= 提出恶性肿瘤生长血管依赖性的学说之后对恶性肿瘤侵袭与转移机制的研究有了更多探索当肿瘤直径大于以上时就必定会依赖与自身血管的形成凋亡丧失这是恶性肿瘤治疗中较为棘手的原因之一乳腺癌组织中也表达大量血管生成因子其中最主要的就是 >? 家族贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体通过与 >? 竞争 >? 结合位点阻断 >? 介导的生物活性从而抑制内皮细胞的有丝分裂减少肿瘤血管生成达到抑制肿瘤生长的目的贝代单抗是美国第一个批准用于恶性肿瘤治疗的药物目前贝伐单抗主要用于结直肠癌肺癌乳腺癌等也取得了令人欣喜的抗癌效果作为血管生成抑制剂贝伐单抗本身无抗肿瘤作用只是通过破坏肿 #

2 !"#$%%'% 瘤血管的生成达到间接杀灭肿瘤细胞的目的所以目前关于贝伐单抗的研究多是将其与化疗联合目前贝伐单抗主要应用于阴性的乳腺癌患者尤其是三阴性乳腺癌因其缺乏特异性靶点分子表达水平无规律可循治疗原则多是联合化学治疗的综合疗法但总体预后令人担忧是一项期开放的实验研究主要比较贝伐单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药化疗在晚期乳腺癌中的治疗该研究共纳入例乳腺癌患者均为阴性乳腺癌患者其中三阴性乳腺癌为试验组例联合用药组客观缓解率明显提高 () * ) 无进展生存期,-. 也显著性延长 ( 个月 * 个月研究证实与单药紫杉醇相比贝伐单抗联合紫杉醇,-. 显著提高 /.! 公布了 01! 试验三阴性乳腺癌亚组分析结果报道了贝伐单抗联合多西他赛与多西他赛单药治疗转移性乳腺癌的数据结果这是由等学者共同开展的随机开放期临床实验该研究随机将患者分为贝伐单抗多西他赛组和多西他赛安慰剂治疗组 ( 例入组患者中例为三阴性乳腺癌其中化疗联合贝伐单抗组中位,-. 较化疗组延长 2 个月 * 个月 03,4 中位总生存率!. 有延长的趋势个月 * 个月 03,3 结果提示含贝伐单抗药物治疗组无病生存期均有延长提示贝伐单抗在抑制乳腺癌方面确实存在诸多好处且在该研究中结果显示相关毒副反应在可控制范围内为进一步验证贝伐单抗在三阴性乳腺癌中的治疗效果及评估该药物可 ( 能带来的不良反应 /56 研究对进行新辅助治疗的三阴性乳腺癌患者验证在该研究中纳入期或期三阴性乳腺癌患者共计例在规范完成 7 方案或 / 序贯 7 方案后续化疗中根据添加药物随机分为三组分别为贝伐单抗组卡铂组贝伐单抗卡铂组研究结果可以看出贝伐单抗卡铂组可提高患者腋窝病理完全缓解 80 率但总有效率未见明显差异需要强调的是联合贝伐单抗带来的不良反应也随之增加例如中性粒细胞减少级高血压出现率也随之增高并且因不良反应的严重后果而停止用药故 2 年美国 -9/ 取消贝伐单抗在转移性乳腺癌治疗上的许可原因主要在于大多数研究未发现使用贝伐单抗可使患者!. 提高以及不良反应对患者造成的影响贝伐单抗的不良反应主要包括高血压中风器官损伤影响切口愈合等有数据报道贝伐单抗药物相关死亡率达到 ) 虽然贝伐单抗无法使用于乳腺癌中但在结直肠癌肺癌肾癌和脑恶性肿瘤中仍有较多 2 应用抗家族靶向治疗人类表皮生长因子受体家族中酪氨酸激酶受体包括四种跨膜蛋白分别为及这四种蛋白错综复杂的相互作用及协同与许多恶性肿瘤的发生发展及预后密切相关针对靶向治疗是结合在细胞表面的受体酪氨酸激酶由原癌基因编码阳性表达在乳腺癌中的比例约为 2):2) 是乳腺癌预后差的表现之一曲妥珠单抗约有 2):2) 乳腺癌为过表达型该基因的强阳性表达是判断乳腺癌恶性程度复发危险度的重要指标之一曲妥珠单抗是第一个运用于乳腺癌抗治疗的单克隆抗体该靶向药物的上市使该类型乳腺癌患者得到了显著的生存获益该药的作用机制主要表现在可与受体胞外区域结合干扰二聚体形成抑制促分裂原活化蛋白激酶 /0; 活性和磷脂酰肌醇激酶,1; 及 / 的活性最终导致原癌基因失活抑制癌症发生在过表达亚型的乳腺癌中现治疗方案多建议使用针对此靶点的曲妥珠单抗联合化疗的治疗手段 2 年指南建议的化疗方案包括 / 序贯 7 方案 / 序贯 77 等治疗方案目前指南更将其纳入乳腺癌新辅助化疗方案中供临床选择曲妥珠单抗靶向药物治疗是乳腺癌研究领域的里程碑式的进展这也是基于许多临床试验共同验证的结果./, 和 ( 研究即针对阳性乳腺癌患者中通过化疗是否联合靶向药物将试验人群分为 / 序贯 7 方案组和 / 序贯 7 方案结果显示化疗联合靶向治疗组的 9-. 和!. 均有显著性提高局部复发风险降低 2), 222 并且 ( 试验指出 / 序贯 7 方案可作为阳性乳腺癌患者的标准化疗方案众所周

3 知赫赛汀药物治疗中最主要的不良反应为心脏毒性故对心脏功能差及老年患者研究结果除在验证赫赛汀治疗地位的以外还比较了不含蒽环的化疗方案紫杉醇卡铂赫赛汀与含蒽环化疗方案序贯组结果显示曲妥珠单抗治疗组可使早期乳腺癌复发风险降低!"! 死亡风险降低! 曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗晚期乳腺癌其中位生存期也可明显延长个月关于赫赛汀使用年限问题 # 临床试验也给出了答案将完成 $ 周期辅助化疗的 % 阳性乳腺癌患者随机分为三组赫赛汀治疗年组赫赛汀治疗年组观察组随访 $ 年结果显示年组较年组并未显示出明显的生存获益故现有指南仍推荐赫赛汀年治疗为其标准治疗年限在新辅助治疗上 ' ' 临床试验具有一定代表性该试验入组人群主要为 % 阳性局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者共例按照化疗联合靶向治疗与单纯化疗分组结果指出在联合靶向药物组率及生存获益均有明显改善对于小病灶 % 阳性乳腺癌目前一项正在进行的 # 研究探讨 ( 对比每周应用紫杉醇和曲妥珠单抗的临床疗效对于小病灶 )*% 阳性乳腺癌现众多学者仍在探索以最小毒性的有效治疗取得更好的治疗效果当然在精准医学发展的大背景下许多新的问题也引发我们更多思考能否免除蒽环类药物的使用缩短曲妥珠单抗给药时间为个月给药是否可以期望正在进行的 ##'# 研究能为我们提供些许解答,, 帕妥珠单抗帕妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体与曲妥珠单抗不同的是该药主要与 % 受体胞外结构域区结合从而对不同靶点实行双重阻断达到对肿瘤细胞更加精准的靶向治疗 -# 研./ 究主要是针对行新辅助化疗的人群该研究比较了多西他赛曲妥珠单抗多西他赛曲妥珠单抗帕妥珠单抗或曲妥珠单抗帕妥珠单抗多西他赛帕妥珠单抗方案的新辅助疗效在该研究中 $ 例 % 阳性均通过免疫组化或荧光原位杂交验证的乳腺癌患者期或期包括局部进展随机接受术前或 $ 个周期的新辅助治疗显示治疗组获得的率 $,.! 显著性高于组 0, 和组 0, 故帕妥珠单抗于年 / 月被 1( 批准为高风险的早期乳腺癌的新辅助药物其主要目标仍是提高率 (1 和结果尚需长期随访获得同时也有研究指出在曲妥珠单抗治疗失败的转移性乳腺癌中加用帕妥珠单抗其临床获益率也可达 $! 左右提示双靶向药物联合化疗可能是晚期乳腺癌的福音 '% - 研究中的三组试验人群拉帕替尼联合紫杉醇曲妥珠单抗联合紫杉醇拉帕替尼联合曲妥珠单抗及紫杉醇结果发现三组率分别为 $,! /,!,!0,$ 年公布 - 结果显示 % 阳性早期乳腺癌辅助治疗中曲妥珠单抗联合或序贯拉帕替尼未带来 (1 和获益且不良反应增加到目前为止拉帕替尼尚无在 % 阳性早期乳腺癌辅助治疗中应用的适应症后续期待帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶向辅助研究结果的公布并且从经济学角度出发高额的经济负担也阻碍了其临床使用,, 曲妥珠单克隆抗体 ( 年月美国 1( 批准 % 阳性乳腺癌靶向药物 ( 主要用于治疗 % 受体阳性的转移性乳腺癌和晚期病人它是一种将曲妥珠单抗和美登素类细胞毒药物相互偶联的新型靶向药物它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒药物的抗肿瘤作用更能促进细胞毒药物与 % 受体细胞表面结合而增强抗肿瘤活性降低不良反应 #- $ 报道了针对接受过赫赛汀联合化疗的 % 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者采用 ( 或希罗达联合拉帕替尼 - 治疗结果 ( 显著性延长了患者的中位无疾病进展时间 /, 个月,$ 个月并且随访年后观察 ( 组的中位生存明显高于 - 组,$! $,! 这使 ( 成为 % 阳性转移性乳腺癌在赫赛汀治疗失败后的最优选择将这一新型药物的批准列为年度临床肿瘤领域的重大进展目前 ( 在中国尚未上市大型临床试验针对其不良反应评估尚需验证,,$ 对 # 家族的多靶点抑制药物拉帕替尼是一种小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂可同时抑制 % 和 % 的双靶点

4 !"#$%%'% 通过竞争性结合和在细胞内的结合位点双重阻碍酪氨酸激酶阻止肿瘤细胞磷酸化阻断 () 细胞通路最终导致肿瘤细胞的凋亡结合其本身为小分子特点对晚期乳腺癌的脑转移患者可有效穿透血脑屏障因此可用于晚期乳腺癌 * 患者有研究证实即使是抗治疗失败的晚期乳腺癌患者拉帕替尼的临床获益率仍为, 在与抗血管生成对比研究方面 -./0 临床试验比较了口服拉帕替尼与使用贝伐单抗联合治疗用于晚期乳腺癌的疗效其结果显示联合用药的临床获益率可达 1, 在新辅助治疗的相关研究 ()!(.1* 等临床试验也证实双靶向药物联合紫杉醇化疗使病理完全缓解率提高 1, *, 上述结果启发我们针对特异性传导通路的多靶点抑制是恶性肿瘤治疗的新思路抗 -./ 药物吉非替尼是 -./ 的酪氨酸激酶抑制剂在小细胞肺癌的治疗中占据举足轻重的位置在乳腺癌治疗方面有学者指出吉非替尼联合内分泌治疗对乳腺癌无进展生存及临床受益率均有所提高但尚需大样本的数据深入探讨西妥昔单抗是人化鼠源的单克隆抗体与 -./ 具有很高的亲和性通过与 -./ 结合来降低 -./ 的表达在三阴性乳腺癌的研究中有所报道其他分子靶向药物环氧合酶! 选择性抑制剂在恶性肿瘤中的发病机制尚不完全明了其机制主要集中在以下几方面诱导基因组不稳定性发生促使原癌基 0 因激活抑癌基因凋亡促进恶性肿瘤细胞增殖与其他生长因子协同诱导如血管内皮生长因子 '-./ 缺氧诱导因子 2/3 基质金属蛋白酶 44 等其代谢产物前列腺素 -.- 等能直接促进血管内皮细胞增殖促进恶性肿瘤的生长和转移 5 研究表明! 抑制剂 6(7 具有抗肿瘤活性其主要包括非选择性和选择性抑制剂非选择性抑制剂因副作用较大在恶性肿瘤研究中较少选择性抑制剂 60 与化疗药物阿霉素的联合使用可表现为协同作用使细胞凋亡明显增加抗凋亡蛋白表达明显下降! 抑制剂在恶性肿瘤作用机制复杂针对该靶点的研究愈来愈多期待大样本的数据更新及指导现阶段针对靶点的分子治疗在乳腺癌靶向治疗仍占有主导地位规范的年赫赛汀治疗可显著改善阳性乳腺癌患者 7/6 和!6 在新辅助化疗阶段无论是联合化疗还是双靶向治疗众多研究结果均显示有良好的 8 率也可延长晚期乳腺癌患者生存时间在临床应用中已成为不可或缺的治疗手段之一目前靶向药物研究较多对于乳腺癌的靶向治疗需综合考虑并结合循证医学证据为患者提供个体化的全面治疗方案参考文献 9: ; ) "" 8 "8 # " $ " 9: : /< 4 -(=$ " 8 = ## 9: -> : /< ) " " " # # ## 8"" 9: 4""" 55235* 91: ( ( ' ) 8" ";= 2( 3 " $ $ " 9: 6! :!# <"? 8# = "" "8 $ "= ";=@" >@=8 " 8 9: 4" * 9*:.$ "$ =";= 8 8 "> 8"> " = ""9:!" **10 9: 4 7A 67>? < ('(7! 8 =";= 8 "> -# " = "" 9: "552355*5 9: 6< A4$ 7( 4 8" =";= B "8< 8"> =$ > =" "$"8 8 8#" "8

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