王慧娟, 等. 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效 265 间明显延长, 但是获益的只是表皮生长因子受体突变的肺癌人群, 即便是在高突变率的亚裔人群中, 表皮生长因子受体突变也仅占晚期 NSCLC 患者的 20% ~ 30% [1-3] 因此, 对于大多数患者而言,

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1 264 肿瘤 2011 年 3 月第 31 卷第 3 期 Tumor Vol. 31, March, 2011 DOI: /j.issn Clinical Experience 临床经验 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效 王慧娟, 王启鸣, 张国伟, 朱辉, 李鹏, 闫相涛, 戚冠斌, 马智勇河南省肿瘤医院内科, 郑州 [ 摘要 ] 目的 : 研究重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 的疗效 方法 :2007 年 5 月 年 4 月共 40 例晚期 NSCLC 患者接受重组人血管内皮抑制素联合标准含铂方案一线治疗, 共化疗 4~6 个周期 每一个化疗周期第 1~14 天给予重组人血管内皮抑制素 15 mg 静脉滴注 观察近期疗效 无进展生存期和总生存期, 并分析与其相关的临床病理因素 结果 :37 例患者可评价近期疗效, 客观缓解率为 29.7%, 疾病控制率为 81.8% 全部患者的中位无进展生存期为 11.1 个月, 中位总生存期为 23.0 个月 亚组分析结果显示, 病理类型 ( 风险比 =0.366,95% 可信区间为 0.160~0.840,P =0.018) 和临床分期 ( 风险比 = 0.405,95% 可信区间为 0.174~0.942,P =0.036) 与无进展生存期相关 ; 性别 年龄 病理类型和临床分期均与总生存期无明显相关性 结论 : 重组人血管内皮抑制素联合标准含铂方案一线治疗晚期 NSCLC, 可延长患者的无进展生存期和总生存期 [ 关键词 ] 癌, 非小细胞肺 ; 重组人血管内皮抑制素 ; 抗肿瘤联合化疗方案 ; 无进展生存 [ 中图分类号 ] R734.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2011) Efficacy of recombinant human vascular endostatin in combination with platinum-based regimen as the first-line therapy for patients with advanced non-small cell lung cancer WANG Hui-juan, WANG Qi-ming, ZHANG Guo-wei, ZHU Hui, LI Peng, YAN Xiang-tao, QI Guan-bin, MA Zhi-yong Department of Oncology Medicine, Henan Tumor Hospital, Zhengzhou , China [ABSTRACT] Objective: To evaluate the short-term effect and the survival of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) after receiving recombinant human vascular endostatin (Endostar) therapy in combination with standard platinum-based regimen. Methods: Forty eligible patients were recruited from May 2007 to April 2009, and they received Endostar (15 mg/d, d 1 to d 14, per 3 weeks a cycle) plus platinum-based regimen (per 3 weeks a cycle) for 4-6 cycles. The objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS) and the overall survival (OS) were evaluated. Subgroup analysis was based on the clinicopathological features. Results: Of 40 patients, 37 could be evaluated for short-term response. The ORR was 29.7%, and the DCR was 81.8%; the median PFS was 11.1 months, and the median OS was 23.0 months. Subgroup analysis showed that PFS was associated with histology (hazard ratio = 0.366; 95% confidence interval: ; P = 0.018) and the clinical stage (hazard ratio = 0.405; 95% confidence interval: ; P = 0.036). The gender, age, histology and the clinical stage were not associated with OS. Conclusion: Treatment of Endostar in combination with standard platinum-based regimen may prolong the PFS and OS of patients with advanced NSCLC. [KEY WORDS] Carcinoma, non-small cell lung; Recombinant human vascular endostatin; Antineoplastic combined chemotherapy protocols; Progression-free survival [Tumor, 2011,31(3): ] 半数以上的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者在就诊时即被诊断为 Correspondence to:ma Zhi-yong( 马智勇 ) mazhiyong@csco.org.cn 晚期, 从而失去了手术的机会, 姑息性化疗或靶向治疗成为这些患者唯一的治疗手段 尽管近年来通过靶向治疗已使晚期 NSCLC 患者的生存时

2 王慧娟, 等. 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效 265 间明显延长, 但是获益的只是表皮生长因子受体突变的肺癌人群, 即便是在高突变率的亚裔人群中, 表皮生长因子受体突变也仅占晚期 NSCLC 患者的 20% ~ 30% [1-3] 因此, 对于大多数患者而言, 化疗仍是临床标准的一线治疗方案 第 3 代新药联合铂类一线治疗晚期 NSCLC 的有效率仅为 25% ~ 30%, 无进展生存期 (progession-free survival, PFS) 为 4 ~ 6 个月, 总生存期 (overall survival, OS) 为 8 ~ 10 个月 [4-6] 因此, 如何提高化疗的疗效, 延长 NSCLC 患者的生存成为关注的热点 化疗联合靶向药物是目前的研究热点, 然而目前还没有临床资料证明化疗联合表皮生长因子受体靶向药物治疗有任何优势 [7-10] ; 但化疗联合抗血管生成药物却可明显地提高疗效, 延长 [11, 患者的生存期 12] 本研究采用抗血管生成药物重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期 NSCLC 患者, 现将结果报道如下 1 资料与方法 1.1 临床资料研究对象为 2007 年 5 月 年 4 月在河南省肿瘤医院内科就诊的 40 例晚期 NSCLC 患者, 均为初治或距末次化疗时间大于 6 个月的患者, 至少有一个可以评价的病灶, 均经细胞学或组织病理学确诊 40 例患者中, 男性 24 例 女性 16 例 ; 中位年龄 60 岁 (32 ~ 75 岁 ); 鳞癌 12 例, 腺癌 28 例 ; Ⅲ A 期 5 例, Ⅲ B 期 10 例,Ⅳ 期 25 例 1.2 治疗方法 联合化疗方案 NP/NC 方案 : 长春瑞滨 25 mg/m 2, 第 1 8 天 ; 顺铂 75 mg/m 2 或卡铂曲线下面积 (area under the curve,auc)= 6, 第 1 天 GP/GC 方案 : 吉西他滨 mg/m 2, 第 1 8 天 ; 顺铂 75 mg/m 2 或卡铂 AUC = 6, 第 1 天 TP/TC 方案 : 紫杉醇 175 mg/m 2, 第 1 天 ; 顺铂 75 mg/m 2 或卡铂 AUC = 6, 第 1 天 ; 紫杉醇治疗前 12 h 和 6 h 分别口服地塞米松 10 mg, 治疗前 30 min 肌内注射苯海拉明 20 mg, 静脉注射西咪替丁 400 mg DP 方案 : 多西他赛 75 mg/m 2, 第 1 天 ; 顺铂 75 mg/m 2, 第 1 天 ; 多西他赛治疗前 1 天 治疗当天以及治疗后 1 天各口服地塞米松 16 mg 每 21 d 为 1 个化疗周期, 共化疗 4 ~ 6 个周期 化疗开始前, 常规给予 5- 羟色胺拮抗剂预防呕吐, 使用顺铂时进行充分水化, 此外必要时给予粒细胞集落刺激因子 重组人血管内皮抑制素于每一个化疗周期第 1 ~ 14 天给予重组人血管内皮抑制素 ( 恩度, 山东先声麦得津制药有限公司 ),1 次 /d,15 mg/ 次, 加入 500 ml 0.9% NaCl 溶液中静脉滴注 1.3 疗效评价 近期疗效治疗前 1 周内完成基线资料评估 ( 包括病史采集 体格检查 胸腹部 CT 头颅 CT 或 MRI 腹部 B 超 全身骨放射性核素扫描 血常规和肝肾功能检验等 ) 每 2 个化疗周期进行复查以评价疗效 根据实体瘤疗效评价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 将近期疗效分为完全缓解 (complete response,cr) 部分缓解 (partial response, PR) 稳定 (stable disease,sd) 和疾病进展 (progressive disease,pd) 对于获得 CR PR 和 SD 的患者, 于化疗结束 4 周后复查 CT 以确认疗效 CR + PR 计算客观缓解率 (objective response rate,orr),cr + PR + SD 计算疾病控制率 (disease control rate,dcr) 生存分析末次随访时间为 2010 年 5 月 15 日, 计算 PFS 和 OS PFS 定义为自治疗开始之日随访至患者 PD 或死亡的时间 OS 定义为自治疗开始之日随访至患者死亡的时间 1.4 统计学分析应用 SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析 采用单因素方差分析近期疗效的影响因素 ; 采用 Kaplan-Meier 法计算生存率,logrank 检验比较生存率 ; 采用 COX 回归法进行多因素分析 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 近期疗效共有 37 例患者可评价近期疗效, 其中 CR 0 例 PR 11 例 SD 19 例 PD 7 例 ; ORR 为 29.7%,DCR 为 81.1% 单因素分析结果显示, 性别 年龄 临床分期和病理类型均与近期疗效无显著相关性 ( 表 1) 2.2 PFS PFS 结果见图 1 全部 40 例患者的中位 PFS 为 11.1 个月 分层分析结果显示, 男性和女性的中位 PFS 分别为 9.6 和 12.4 个月 (P = 0.431); 鳞癌组和腺癌组的中位 PFS 分别为 6.0 和 12.4 个月 (P = 0.010); Ⅲ 期和 Ⅳ 期组的中位 PFS 分别为 15.8 和 10.5 个月 (P = 0.028); 50 岁 50 ~ 69 岁和 70 岁年龄组患者的中位 PFS 分别为 和 8.4 个月 (P = 0.053) 采用 COX 回归法进行多因素分析, 结果显示病理类型 ( 风险比为 0.366,95% 可信区间为 ~ 0.840,P = 0.018) 和临床分期 ( 风险比为 0.405,95% 可信区间为 ~ 0.942, P = 0.036) 与 PFS 显著相关

3 266 王慧娟, 等. 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效 表 1 晚期非小细胞肺癌患者临床病理特征与近期疗效的关系 Table 1 Relationship between short-term response and clinicopathological characteristics in 37 patients with advanced NSCLC following recombinant human vascular endostatin combined with standard platinum-based regimen (n ) Clinicopathological characteristic N CR + PR + SD PD DCR/% P Gender Female Male Age/year Clinical stage Ⅲ A Ⅲ B Ⅳ Pathology Squamous cell carcinoma Adenocarcinoma NSCLC: Non-small cell lung cancer; CR: Complete response; PR: Partial response; SD: Stable disease; PD: Progressive disease PFS: Progession-free survival. A: PFS in overall; B: PFS by gender; C: PFS by histology; D: PFS by clinical stage 图 1 无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线 Fig. 1 Kaplan-Meier estimators of progression-free survival curves 2.3 OS OS 结果见图 2 全部患者的中位 OS 为 23.0 个月 按性别进行分层分析, 男性患者和女性患者的中位 OS 分别为 24.4 和 23.0 个月 (P = 0.658); 鳞癌组和腺癌组的中位 OS 分别为 10.6 和 23.3 个月 (P = 0.391);Ⅲ 期和 Ⅳ 期组的中位 OS 分别为 25.7 和 21.8 个月 (P = 0.234); 50 岁 50 ~ 69 岁和 70 岁年龄组患者的中位 OS 分别为 和 13.0 个月 (P = 0.158) 采用 COX 回归法进行多因素分析, 结果显示性别 年龄 病理类型 临床分期和不同的化疗方案均与 OS 无显著相关性 OS: Overall survival; Squamous: Squamous cell carcinoma. A: OS of 40 patients with advanced NSCLC; B: OS by gender; C: OS by histology; D: OS by clinical stage 图 2 总生存期的 Kaplan-Meier 曲线 Fig. 2 Kaplan-Meier estimators of overall survival curves

4 王慧娟, 等. 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效 讨论 目前, 可用于 NSCLC 临床治疗的抗血管生成药物主要包括针对血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 的单克隆抗体贝伐单抗, 以及针对血管内皮细胞的重组人血管内皮抑制素 [13] 贝伐单抗作为 VEGF 单克隆抗体第一个用于晚期 NSCLC 的治疗, 但两项大样本 Ⅲ 期临床试验得到不同的结果 在 ECOG 4599 研究中, 贝伐单抗联合 PC 方案化疗可明显延长 NSCLC 患者的生存期 ( 分别为 12.3 和 10.3 个月, 风险比为 0.79,P = 0.003) [11, 14] ; 而在随后的 AVAiL 研究中, 贝伐单抗联合 GP 方案化疗并没有延长非鳞癌 NSCLC 患者的 OS [15] 尽管目前对这些自相矛盾的研究结果还无法作出解释, 但似乎提示贝伐单抗治疗肺癌时存在化疗方案的选择问题, 且由于出血和咯血等不良反应, 因此目前只批准贝伐单抗用于非鳞癌以及没有咯血史的 NSCLC 患者, 因而限制了贝伐单抗的临床应用 重组人血管内皮抑制素 ( 恩度 ) 由国内自行研发生产, 作为血管生成的负性调节因子, 可以抑制多种促血管生成因子的作用 一项随机 双盲 对照的多中心 Ⅲ 期临床试验结果显示, 重组人血管内皮抑制素联合 NP 方案治疗 493 例晚期 NSCLC, 试验组和对照组的有效率分别为 35.4% 和 19.5%(P = ),DCR 分别为 73.3% 和 4.0%(P = 0.035), 中位至肿瘤进展时间分别为 6.3 和 3.6 个月 (P = ) [16] 本研究中, 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期 NSCLC 的 ORR 为 29.7%, 与国内外报道的抗血管生成药物联合化疗 [11, 30% ~ 35% 的疗效相近 15] 不过, 本研究中观察到的中位 PFS 和 OS 分别为 11.1 和 23.0 个月, 显著优于其他临床研究的报道 究其原因可能与如下几个因素有关 :(1) 本研究中有 15 例 Ⅲ 期 NSCLC 患者, 占所有入组患者的 37.5%, 这可能是影响预后的最重要因素, 在本研究的亚组分析中也证明了这一点 ;(2) 目前报道的贝伐单抗联合一线含铂方案化疗的中位 PFS 为 6 ~ 7 个月, OS 为 12 ~ 14 个月, 但这些研究均是在北美和欧盟国家完成的, 目前尚缺乏亚裔患者的治疗数据, 而目前已有多项研究证实 NSCLC 的治疗存 [17, 在明显的种族差异 18] ;(3) 入组患者中 70% 为腺癌患者, 因此其生存结果可能受后续酪氨酸激酶抑制剂治疗的影响 [14] ECOG 4599 研究的后续亚组分析发现, 女性和年龄 > 70 岁的老年患者不能从贝伐单抗治疗 中获益 [19] 本研究发现, 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案对生存的影响无性别差异, 且不同年龄层的患者均能从治疗中获益, 提示重组人血管内皮抑制素的临床适用人群更为广泛 本研究还发现, 腺癌患者的 PFS 优于鳞癌, 这可能与肿瘤自身的生物学行为相关, 临床上常常可见腺癌的血供更加丰富, 因此更易出现远处转移, 而抗血管生成治疗的效果也更好 此外, 对不同化疗方案进行分层分析, 也未发现不同方案对生存的影响存在差异 综上所述, 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期 NSCLC 疗效确切, 可延长患者的 PFS 和 OS, 且性别 年龄 病理类型 临床分期和不同的化疗方案对 OS 无明显影响, 因此临床获益人群更为广泛 [ 参考文献 ] [1] PAEZ J G, JANNE P A, LEE J C, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy[j]. Science, 2004, 304(5676): [2] CORTES-FUNES H, GOMEZ C, ROSELL R, et al. Epidermal growth factor receptor activating mutations in Spanish gefitinib-treated nonsmall-cell lung cancer patients[j]. Ann Oncol, 2005, 16(7): [3] HAN S W, KIM T Y, HWANG P G, et al. Predictive and prognostic impact of epidermal growth factor receptor mutation in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib[j]. J Clin Oncol, 2005, 23(11): [4] SCAGLIOTTI G V, DE MARINIS F, RINALDI M, et al. Phase Ⅲ randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced nonsmall-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2002, 20(21): [5] SCHILLER J H, HARRINGTON D, BELANI C P, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2002,346(2): [6] FOSSELLA F, PEREIRA J R, VON PAWEL J, et al. Randomized, multinational, phase Ⅲ study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced nonsmall-cell lung cancer: the TAX 326 study group[j]. J Clin Oncol, 2003, 21(16): [7] GIACCONE G, HERBST R S, MANEGOLD C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine

5 268 王慧娟, 等. 重组人血管内皮抑制素联合含铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效 and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ trial - INTACT 1[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(5): [8] HERBST R S, GIACCONE G, SCHILLER J H, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ trial - INTACT 2[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(5): [9] H E R B S T R S, P R A G E R D, H E R M A N N R, e t al. TRIBUTE: a phase Ⅲ trial of erlotinib h y d r o c h l o r i d e ( O S I ) c o m b i n e d w i t h carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2005, 23(25): [10] GATZEMEIER U, PLUZANSKA A, SZCZESNA A, et al. Phase Ⅲ study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(12): [11] T Y A G I P. B e v a c i z u m a b, w h e n a d d e d t o paclitaxel/carboplatin, prolongs survival in previously untreated patients with advanced non-small-cell lung cancer: preliminary results from the ECOG 4599 trial[j]. Clin Lung Cancer, 2005, 6(5): [12] RECK M, VON PAWEL J, ZATLOUKAL P, et al. Phase Ⅲ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as firstline therapy for nonsquamous non-smallcell lung cancer: AVAil[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(8): [13] O'REILLY M S, BOEHM T, SHING Y, et al. E n d o s t a t i n : a n e n d o g e n o u s i n h i b i t o r o f angiogenesis and tumor growth[j]. Cell, 1997, 88(2): [14] S A N D L E R A, G R A Y R, P E R R Y M C, e t a l. P a c l i t a x e l - c a r b o p l a t i n a l o n e o r w i t h bevacizumab for non-small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2006, 355(24): [15] RECK M, VON PAWEL J, ZATLOUKAL P, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase Ⅲ trial (AVAiL)[J]. Ann Oncol, 2010, 21(9): [16] 王金万, 刘永煜, 张沂平, 等. 重组人血管内皮抑素联合 NP 方案治疗晚期 NSCLC 随机 双盲 对照 多中心 Ⅲ 期临床研究 [J]. 中国肺癌杂志, 2005, 8(4): [17] SEKINE I, NOKIHARA H, YAMAMOTO N, et al. Common arm analysis: one approach to develop the basis for global standardization in clinical trials of non-small cell lung cancer[j]. Lung Cancer, 2006, 53(2): [18] GANDARA D R, KAWAGUCHI T, CROWLEY J, et al. Japanese-US common-arm analysis of paclitaxel plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a model for assessing populationrelated pharmacogenomics[j]. J Clin Oncol, 2009, 27(21): [19] RAMALINGAM S S, DAHLBERG S E, LANGER C J, et al. Outcomes for elderly, advanced-stage nonsmall-cell lung cancer patients treated with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel: analysis of Eastern Cooperative Oncology Group Trial 4599[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(1): [ 收稿日期 ] [ 本文编辑 ] 黄文华