晚期胃癌治疗进展 复旦大学附属中山医院肿瘤内科刘天舒

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1 晚期胃癌治疗进展 复旦大学附属中山医院肿瘤内科刘天舒

2 我国胃癌发病率 死亡率位列第二 全球 : 每年新增 952 病例 亚洲 : 73.5% 中国 : 47% 恶性肿瘤中, 我国胃癌的发病率和死亡率均位居第二 ( 女性胃癌发病率居中第三 ) CA Cancer J Clin. 217 Jan;67(1):7-3 CA Cancer J Clin. 216 Mar-Apr;66(2):115-32

3 我国胃癌患者在确诊时大多处于进展期 分期比例 : 相对于亚洲邻国和台湾, 我国局部晚期 / 晚期的胃癌患者更多 疾病部位 : 胃窦仍然是最常见部位 胃食管结合部发病率升高的趋势 1% 9% 8% 7% 6% 31.2% 39.6% 1.8% 1.4% 12.1% 15.3% 12.1% 12.8% 5% 39.8% 18.7% 4% 3% 13.7% 66.7% 59.7% 2% 1% % 18.2% 28.% 1.8% 中国大陆 中国台湾 韩国 日本 Stage I Stage II Stage III Stage IV

4 晚期胃癌的治疗策略不断变化 化疗药物和方案的发展 胃癌 治疗 靶向药物的发展 免疫药物的发展 治疗模式的发展

5 晚期胃癌的治疗策略不断变化 化疗药物和方案的发展 胃癌 治疗 靶向药物的发展 免疫药物的发展 治疗模式的发展

6 晚期胃癌治疗药物的不断发展

7 新型细胞毒药物 : 白蛋白紫杉醇 迅速释放 : 游离紫杉醇浓度更高主动运输 : 胞吞转运作用通过内皮细胞的运输 (gp6) 靶向肿瘤 : 通过白蛋白结合蛋白聚集到肿瘤部位 (sparc 蛋白 )

8 Shitara K.et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 217 Apr;2(4): ABSOLUTE: 研究设计 不限制最大使用治疗周期数 Nab-paclitaxel 26mg/m 2 D1; 21 天方案 经一线含氟尿嘧啶治疗的难治性进展期胃癌患者 (N=741 例 ) R Nab-paclitaxel 1mg/m 2 D1 8 15; 28 天方案 直至疾病进展, 不可耐受的严重毒性, 或患者要求 paclitaxel 8mg/m 2 D1 8 15; 28 天方案 分层因素 : 多西他赛治疗 腹膜转移 ECOG 体能状态 主要研究终点 : 总生存期 次要研究终点 : 无进展生存期 治疗失败时间 有效率 疾病控制率 安全性 生活质量评估

9 总生存期 白蛋白紫杉醇每周治疗组与紫杉醇每周治疗组在 OS 方面的风险比 (HR) 为.97(97.5% CI ; 非劣效单 P=.85) 白蛋白紫杉醇每周治疗组非劣效于紫杉醇每周治疗组 Shitara K.et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 217 Apr;2(4):

10 化疗方案的发展 ASCO219 晚期胃癌的三项 Ⅲ 期临床研究 Abr417: 弥漫型胃癌的化疗药物探索 GO2 研究 : 老年患者的化疗剂量探索 PAC-C 研究 : 维持治疗模式探索

11 mgc 1 st line Phase 3 S-1/cisplatin S-1+Oxaliplatin Primary Outcome: OS Secondary Outcome: ORR TTF TTP Safety

12 中国弥漫型胃癌的临床特征 女性比例高 初发不可切的比例高 腹膜转移比例高

13 研究结果 SOX 组有超过 1 年的总体生存期, 是比较理想的结果 SOX 胜出 SP 的原因, 更多是安全性数据, 给患者提供更多二线治疗的机会 ( 尽管研究数据没有提供二线及以上治疗的数据 )

14 虚弱和老年进展期胃食管癌 (agoac) 患者的优化化疗 : GO2 III 期研究 一项多中心, 前瞻性, 随机对照, 开放 - 标签, 非劣效性的 III 期试验研究目的对于虚弱或老年的进展期 GO 癌症患者 : 确定双药化疗的剂量以实现癌症控制 毒性 患者接受度和生活质量的最佳平衡 找到可以预测不同剂量水平治疗下的更优或更差结局的治疗前特征 基线综合老年评估 包括症状 适合性 合并症和生活质量 决定 患者 / 医生共识 纳入标准 : 不适合全剂量三药化疗, 但适合低强度化疗 纳入患者 :( 确定的随机分组 ) 512 例患者 家英国医院 确定可以采用化疗 ( 不满足于 BSC) 不确定是否可以采用化疗 (BSC 可能适用 ) 确定的随机分组 1:1:1 确定的随机分组 1:1 随访 : 随访 1 年, 每 9 周进行一次影像学检查和 PROMs OxCap A 水平 * (1%) OxCap B 水平 (8%) OxCap C 水平 (6%) OxCap C 水平 最佳支持治疗 * 奥沙利铂 13mg/m 2 (21 天治疗周期中的第 1 天 ),625mg/m 2 卡培他滨 bd 持续给药 - 治疗直至出现疾病进展 Peter S Hall, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 46)

15 整体治疗实用性 9 周后的 整体治疗实用性 (OTU) 评分 好 OTU 中等 OTU 差 OTU 全部符合 : 临床医生评分为 获益 * 及 患者满意及 无严重毒性反应及 无 QL 下降 符合其中一项 : 临床医生评分 无获益 ( 但患者满意, 无严重毒性反应或 QL 下降 ) 或 患者不满意或出现严重毒性反应或 QL 下降 ( 但临床医生评分为 获益 ) 同时符合以下 : 临床医生评分 无获益 及下列任意一项 : 患者不满意 出现严重毒性反应 QL 恶化或 患者死亡 NB: 决策规则要确保 1% 的患者能用 OTU 进行评分 * 临床医生评分为 获益 : 没有临床 / 影像学证据表明出现癌症进展或身体健康恶化 QL 下降的定义下降 16%(12 分的 EORTC 总体生活质量量表评分 2 分 ) Cock,K et al., Eur J Cancer (212) 48, Peter S Hall, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 46)

16 基线特征 A 水平组 (n=17) B 水平组 (n=171) C 水平组 (n=173) 总计 (n=512) 中位年龄 ( 范围 ) (51-96) 男性 77% 75% 72% 75% 原发部位 食管 32% 42% 39% 38% GO 结合部 29% 19% 22% 23% 胃部 38% 37% 37% 37% 鳞状细胞癌 12% 11% 12% 11% 曲妥珠单抗治疗 4% 6% 6% 5% 远处转移 68% 69% 7% 69% 体力状态 2 31% 32% 31% 31% 非常虚弱 ( 3 个方面 ) 61% 56% 58% 58% Peter S Hall, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 46)

17 研究结果 : 非劣效性 证实 主要终点 :PFS 主要终点 :OS A 水平组 A 水平组 PFS 率 B 水平组 C 水平组 OS 率 B 水平组 C 水平组 自随机分组后的时间 ( 月 ) 自随机分组后的时间 ( 月 ) 校正后 HRs: B 水平组 vs A 1.9[95%CI ] C 水平组 vs A 1.1[95%CI ] 未超过非劣效性界值 1.34, 因此证实了非劣效性 总生存期 中位值 : A 水平组 7.5 个月 B 水平组 6.7 个月 C 水平组 7.6 个月 Peter S Hall, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 46)

18 研究结果 : 患者体验 -OTU 总体治疗实用性 总体治疗实用性支持 C 水平组, 该组的 OTU 评分为 好 的比例最高, 为 差 的比例最低 校正后 ORs ( 趋向于更好的 OTU) B 水平组 vs A.87 [95% CI ] C 水平组 vs A 1.24 [95% CI ] n=17 n=171 n=173 35% 优 34% 中等 31% 差 36% 优 26% 中等 38% 差 43% 优 27% 中等 29% A 水平组 B 水平组 C 水平组 差 Peter S Hall, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 46)

19 GO2 survival endpoints 已发表的针对老年胃癌的研究 年份 国家化疗方案研究者年龄中位 OS 德国 FLO 个月 日本 SOX 个月 韩国 XELOX 个月 1 Eur J Cancer. 213 Mar;49(4): Gastric Cancer. 216 Jul;19(3): J Geriatr Oncol. 217 May;8(3): 与既往研究相比,GO2 研究的纳入人群年龄更大, 体力状况更差可能是 OS 较短的原因

20 研究结论 这是数据特异性考察虚弱 / 老年进展期胃食管癌患者最大的 RCT 研究 最低剂量检测提供了 非劣效的癌症控制 (PFS 和 OS) 最佳患者体验 (OTU, 毒性和生活质量 ) 无亚组可从更高剂量治疗中清晰获益 需之后的研究评估基于 CGA 的个体化剂量选择 Peter S Hall, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 46)

21 晚期 / 复发胃或胃食管结合部腺癌 未接受过化疗, 或经新辅助 辅助化疗结束超过 6 个月出现进展 随机 1:1 紫杉醇 + 卡培他滨 (8mg/m2 d1,8) (1mg/m2 d1-14,q3w) 顺铂 + 卡培他滨 (8mg/m2 d1) (1mg/m2 d1-14,q3w) 4 周期 6 周期 卡培他滨 STOP 直到进展 直到进展 主要终点 : 无进展生存期 PACX PK XP GO PK STOP

22 研究结果 PAC-C 方案并未较传统 XP 方案延长胃癌患者 PFS 和 OS 仅从生存数据看,6 周期 XP 方案后停药观察是可行的 No. Event Median Survival(95% Cl) PACX 16 83%(133) ( ) XP 16 73%(117) ( ) No Event Median Survival(95% Cl) PACX 16 81%(13) ( ) XP 16 76%(122) ( )

23 PAC-C 组 : 反应率更高, 不良反应减少 不良反应, n (%) PACX (N=156) XP (N=147) p 值 3 AE 53 (34 ) 59 (4 1) 26 血液学毒性 43 (27 6) 37 (25 2) 64 白细胞减少 33 (21 2) 23 (15 6) 22 中性粒细胞减少 2 (12 8) 14 (9 5) 36 贫血 3 (1 9) 1 (6 8) 36 血小板减少 1 ( 6) 7 (4 8) 25 胃肠道不良反应 8 (5 1) 18 (12 2) 27 呕吐 4 (2 6) 14 (9 5) 1 恶心 3 (1 9) 12 (8 2) 12 实验室检查异常 1 ( 6) 5 (3 4) 85 血清白蛋白下降 ( ) 3 (2 ) 73 皮肤及皮下组织不良反应 3 (1 9) 3 (2 ) 94 掌趾脓疱及疼痛综合征 2 (1 3) 2 (1 4) 95

24 PAC 作为胃癌一线化疗方案的研究 研究年患者实验组对照组 ORR 生存结果 PAC PFS: 5.6 个月 Kang et al Phase II 1 28 韩国 : 一线治疗 (n=45) (median 6C) 48.9% (95% CI 个月 ) OS: 11.3 个月 >stop (95% CI 个月 ) Shen et al Phase II 中国 : 一线治疗 (n=194) PAC(6C) >C 34.8% PFS: 6.27 个月 OS:11.8 个月 PAC-C trial Phase III 219 中国 : 一线治疗 (n=32) PAC(4C) >C XP(6C) >stop 43.1% vs 28.8% (p=.1) PFS: 5. 个月 vs 5.3 个月 (p=.44) OS: 12.5 个月 vs 11.8 个月 (p=.3) PFS 和 OS 与既往同类研究相比无明显差异 1. Br J Cancer. 28;98(2): Oncologist. 214;19(2):173-4.

25 胃癌一线化疗后维持治疗方案的研究 研究年患者 实验组 对照组 ORR PFS OS 安全性 Qiu et al Park et al 217 Phase II 2 中国 : 一线 XELOX 6C 韩国 : 一线 SOX 6C 卡培他滨维持 (n=64) SOX 方案维持 (n=59) 停药 (n=222) 停药 (n=62) 46.9% vs 45.% (p=.638) 79.7% vs 74.2% 11.4 个月 vs 7.1 个月 1.5 个月 vs 7.2 个月 (p=.2) 23. 个月 vs 14.7 个月 (p<.1) 22.6 个月 vs 22.7 个月 (p=.284) 维持治疗组不良反应略高 维持治疗组不良反应 明显升高 胃癌一线化疗后维持治疗仍缺乏高级别循证医学证据 PAC-C trial Phase III 219 中国 : 一线 PAC 或 XP PAC (4C) >C XP(6C) >stop 43.1% vs 28.8% 5. 个月 vs 5.3 个月 12.5 个月 vs 11.8 个月 维持治疗组不良反应减少 (p=.1) (p=.44) (p=.3) 1. Tumour Biol, 214, 35(5): Eur J Cancer,217, 83(1):32-42.

26 研究结论 PAC-C 方案目前仍无法取代 XP 作为标准的一线化疗方案, 但对于年老体弱的患者,PAC-C 方案可能是更安全的选择 对于无法耐受顺铂的患者, PAC-C 方案可作为替代方案

27 晚期胃癌的治疗策略不断变化 化疗药物和方案的发展 胃癌 治疗 靶向药物的发展 免疫药物的发展 治疗模式的发展

28 正在研究中的胃癌靶点与药物 Onartuzumab 利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗帕妥珠单抗 TDM-1 贝伐单抗雷莫芦单抗 DNA SSB Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼, 阿法替尼 达可替尼 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼阿法替尼呋喹替尼 持续 SSB PARP 抑制 PARP Olaparib BRCA2 BRCA1 DNA DSB HR 缺失 /BRCAness Chk1 PTEN ATM FANCN/ PALB2 MRN 复合物 细胞增殖 依维莫司 血管生成 World J Gastroenterol 214; 2:242.

29 FOLFIRI+ 雷莫芦单抗 vs 紫杉醇 + 雷莫芦单抗二线治疗进展性或转移性胃或胃食管结合部腺癌的中期安全性和疗效结果 : 来自德国胃癌组 II 期 RAMIRIS 研究 (AIO-STO-415) 研究设计 一项多中心, 随机, 研究者发起的 II 期研究, 计划纳入 111 例进展期胃食管腺癌患者,2:1 随机分别接受 FOLFIRI+ 雷莫芦单抗 ( 每 2 周 ) 治疗 (A 组 ) 或紫杉醇 ( 第 1,8,15 天, 每 28 天一个周期 )+ 雷莫芦单抗 ( 每两周 ) 治疗 (B 组 ) 主要终点为 6 个月 OS 率 此摘要展示的是来自 65 例随机化的既往经多西他赛治疗患者的中期安全性和 ORR 结果 伊立替康 18mg/m 2 5-FU 静脉推注 4mg/m 2 分层 亚叶酸钙 4mg/m 2 5-FU 24mg/m 2 46h 经证实的入选和排除标准 既往经含多西他赛方案治疗是 vs 否 一线治疗时或治疗后的进展持续时间 3 个月 vs >3 个月 Sylvie Lorenzen, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 423) 随机化 A 组 B 组 持续静脉输注第 1 和 15 天,q28d + 雷莫芦单抗 8mg/kg 第 1 和第 15 天,q28d N=67 紫杉醇 8mg/m 2 第 1 8 和 15 天,q28d + 雷莫芦单抗 8mg/kg 第 1 和 15 天,q28d N=34

30 安全性结果 治疗期间出现的不良事件 FOLFIRI+ 雷莫芦单抗 (n=36) 紫杉醇 + 雷莫芦单抗 (n=22) 不良事件 任何级别 (%) 3 级 任何级别 (%) 3 级 中性粒细胞减少 12(34%) 7(2%) 17(77%) 4(22%) 贫血 12(34%) 2(6%) 3(16%) (%) 血小板减少 3(8%) 1(3%) (%) (%) 疲倦 21(6%) 2(6%) 7(37%) (%) 高血压 1(3%) (%) 4(18%) (%) 恶心 16(46%) 1(3%) 7(37%) (%) 呕吐 8(23%) (%) 1(5%) (%) 腹泻 25(71%) 3(8%) 5(23%) 1(3%) 发热性中性粒细胞减少 1(3%) 1(3%) (%) (%) 神经病变 6(17%) 1(3%) 7(37%) 1(3%) 特别关注不良事件 FOLFIRI+ 雷莫芦单抗 (n=36) 紫杉醇 + 雷莫芦单抗 (n=22) 任何级别 (%) 3 级任何级别 (%) 3 级 高血压 2(6%) 1(6%) 4(18%) (%) 静脉血栓栓塞事件 1(3%) 1(3%) 1(5%) 1(5%) 胃肠道穿孔 (%) (%) 1(5%) 1(5%) 上消化道出血事件 1(3%) 1(3%) 1(5%) 1(5%) 胃肠道出血事件 (%) (%) 1(5%) 1(5%) 蛋白尿 2(6%) (%) 1(5%) 1(5%) 动脉血栓栓塞事件 2(6%) 1(3%) (%) (%) 瘘 (%) (%) (%) (%) 事件 特别关注不良事件 治疗期间严重不良事件和死亡 FOLFIRI+ 雷莫芦单抗 (n=36) 紫杉醇 + 雷莫芦单抗 (n=22) 严重不良事件 ( 任何 ) 26(72%) 14(64%) 治疗相关严重 SAE 5(14%) 5(23%) 治疗期间因不良事件死亡 3(8%) 3(14%) 考虑与治疗药物相关的死亡 Sylvie Lorenzen, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 423)

31 缓解率 ( 按既往是否接受紫杉烷类治疗 ) 分层 最佳缓解 FOLFIRI+ 雷莫芦单抗 紫杉醇 + 雷莫芦单抗 既往未接受多西他赛治疗 n 14 7 CR PR 1(7%) 1(14%) SD 8(57%) 5(71%) PD 5(36%) 1(14%) 既往接受多西他赛治疗 n CR 2(12%) 1(8%) PR 3(18%) (%) SD 6(35%) 5(42%) PD 6(35%) 6(5%) 58% 的患者既往接受过多西他赛治疗, 此类患者的 ORR 为 3%(A 组 ) 和 8%(B 组 ),DCR 为 65%(A 组 ) 和 5%(B 组 ) Sylvie Lorenzen, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 423)

32 研究结论 RAMIRIS 研究的中期安全性分析证实 FOLFIRI 联合雷莫芦单抗的可行性 既往接受多西他赛治疗的患者接受 FOLFIRI 联合雷莫芦单抗治疗较紫杉醇联合雷莫芦单抗治疗的 ORR 和 DCR 更高 将很快开展一项 III 期研究证实这一结果 Sylvie Lorenzen, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 423)

33 针对 CLDN18-ARHGAP 融合基因的靶向治疗

34 SPOTLIGHT:1 st line FOLFOX ±Zolbetuximab(IMAB 362) study In Claudin 18.2 positive gastric and GEJ adenocarcinoma

35 晚期胃癌的治疗策略不断变化 化疗药物和方案的发展 胃癌 治疗 靶向药物的发展 免疫药物的发展 治疗模式的发展

36 PD-1/PD-L1 抗体治疗晚期胃癌的研究结果汇总 ATTRACTION- 4 Nivolumab+SO X/XE LOX [1] KEYNOTE- 59 队列 2 Pembrolizum ab +XP/FP [2] KEYNOTE- 59 队列 3 Pembrolizuma b [3] KEYNOTE- 61 Pembrolizuma b vs paclitaxel [4] JAVELIN3 Avelumab vs 紫杉醇 / 伊立替康 [5] ATTRACTIO N-2 Nivolumab vs 安慰剂 [6] KEYNOTE- 59 队列 1 Pembrolizuma b [7] KEYNOTE- 12 Pembrolizuma b [8] 临床期数 治疗线数 1 线联合 1 线联合单药 1 线单药 2 线单药后线单药后线单药后线单药后线 样本量 21 vs : (33 vs 163) 主要终点安全性 ORR ORR PFS/OS OS OS ORR ORR PD-L1 筛选否否是 PD-L1 1% 是 PD-L1 1% 否否否是 PD-L1 1% 总生存 ( 月 ) NA 13.8(8.6-NR) 2.7( ) 无进展生存 ( 月 ) 9.9 vs ( ) 3.3(2.-6.) 9.1 vs 8.3 HR= vs 4.1 HR= vs 5. HR= vs 2.7 HR= vs 4.1 HR= vs 1.45 HR=.6 5.5( ) (2.-2.1) 1.9( ) ORR 66 vs 71 6(PD-L1+ vs PD-L1-: 69% vs 38%) 26 16% vs 14% 2.2% vs 4.3% 11.2 vs 12(PD-L1+ vs PD-L1-: 16% vs 6%) 22.2% 1 Kang YK, et al, ESMO Wainberg ZA et al,esmo Wainberg Z et al,esmo Shitara. Etal. Lancet Bang YJ, etal. Ann Oncol Kang YK.Lancet Fashoyin-Aje L. et al. Oncologist Muro K et al. Lancet Oncology. 216

37 Pembrolizumab± 化疗 vs 化疗治疗进展性 G/GEJ 腺癌 : III 期 KEYNOTE-62 研究 研究设计 N=256 N=256 P 组 Pembrolizumab 2mg Q3W 最多 35 个周期 纳入标准 (n=763): 局部进展期, 不可切除或转移性胃或胃食管腺癌 HER2/neu 阴性,PD-L1 阳性疾病 (CPS 1) ECOG PS 或 1 N=763 N=257 N=257 R (1:1:1) P+C 组 Pembrolizumab 2mg Q3W(35 个周期 ) + 化疗 C 组 治疗直至 : 不可接受的毒性 疾病进展 患者 / 医生决定停药 分层因素 地区 局部进展性或转移性疾病 5-FU 或卡培他滨 N=25 N=25 主要终点 :OS 和 PFS 次要终点 :ORR, 安全性 安慰剂 + 化疗 Josep Tabernero, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr LBA47)

38 OS:Pembrolizumab vs 化疗 (CPS 1): 达到非劣效 事件 HR(99.2%CI) NI a OS 率,% 12 个月 OS 率 47% 46% Pembrolizumab 组 79%.91 化疗组 86% ( ) 24 个月 OS 率 27% 19% 1.2 中位 OS(95%CI) b 1.6 个月 ( ) 11.1 个月 ( ) 风险患者数时间 ( 月 ) a NI: 非劣效性边缘 ; b HR((95% CI)=.91( ),P VS. C 的优效性 P=.162; 数据截点 : Josep Tabernero, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr LBA47)

39 OS:Pembrolizumab+ 化疗 vs 化疗优效检测未达到 CPS 1 CPS 1 事件 HR(95%CI) P 事件 HR(95%CI) P Pembrolizumab+ 化疗组 8%.85 化疗组 86% (.7-1.3).46 Pembrolizumab+ 化疗组 76% 化疗组 83%.85 ( ).158 OS 率,% 12 个月 OS 率 53% 46% 24 个月 OS 率 24% 19% 中位 OS(95% CI) 12.5 个月 ( ) 11.1 个月 ( ) OS 率,% 12 个月 OS 率 51% 47% 24 个月 OS 率 28% 22% 中位 OS(95% CI) 12.3 个月 ( ) 1.8 个月 ( ) 风险患者数 时间 ( 月 ) 风险患者数 时间 ( 月 ) 数据截点 : Josep Tabernero, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr LBA47)

40 PFS:Pembrolizumab+ 化疗 vs 化疗 CPS 1 CPS 1 事件 HR(95%CI) P 事件 HR(95%CI) Pembrolizumab+ 化疗组 83%.84 化疗组 89% (.7-1.2).39 Pembrolizumab+ 化疗组 79%.73 化疗组 89% (.53-1.) PFS 率,% 12 个月 PFS 率 26% 19% 中位 PFS(95%CI) 6.9 个月 ( ) 6.4 个月 (5.7-7.) PFS 率,% 12 个月 PFS 率 31% 16% 中位 PFS(95%CI) 5.7 个月 ( ) 6.1 个月 ( ) 风险患者数时间 ( 月 ) 风险患者数时间 ( 月 ) PFS 基于 RECIST v1.1 由盲法独立中心审查 ; 数据截点 : Josep Tabernero, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr LBA47)

41 缓解情况总结 :Pembrolizumab+ 化疗 vs 化疗 CPS 1 CPS 1 ORR 中位 DOR, 月 ( 范围 ) Pembrolizumab+ 化疗组 48.6% 6.8( ) 化疗组 37.2% 6.8( ) ORR 中位 DOR, 月 ( 范围 ) Pembrolizumab+ 化疗组 52.5% 8.3( ) 化疗组 37.8% 6.8( ) 缓解患者 (%) 缓解患者 (%) 风险患者数时间 ( 月 ) 风险患者数时间 ( 月 ) Josep Tabernero, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr LBA47)

42 结论 Pembrolizumab vs 化疗 对于 CPS 1 的进展期 G/GEJ 患者,Pembrolizumab 的 OS 非劣效于化疗 对于 CPS 1 的患者,Pembrolizumab 的 OS 较化疗的改善具有临床意义 Pembrolizumab 较化疗改善安全性 - Pembrolizumab 组任何级别 (54% vs 92%) 3-4 级 (16% vs 68% ) 治疗相关的不良事件发生率更低 - 与化疗相比,Pembrolizumab 组未观察到新的毒性反应 Pembrolizumab+ 化疗 vs 化疗 依据预先设定的界值, 对于 CPS 1(HR=.85; P=.46),CPS 1 (HR=.85; P=.158) 的进展期 G/GEJ 患者, Pembrolizumab+ 化疗的 OS 不优效于化疗 Pembrolizumab+ 化疗的安全性与化疗相当 Josep Tabernero, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr LBA47)

43 Pembrolizumab 曲妥珠单抗 卡培他滨和奥沙利铂一线治疗 HER2 阳性转移性胃食管腺癌 研究设计 这是一项由研究者发起的, 在 MSKCC 患者中进行的单中心 II 期研究 主要入组标准 诱导治疗 1 线治疗 IV 期 EG 癌症 HER2 IHC 3+ 或 FISH+ MSK 证实既往未接受治疗 RECIST 可测量或可评估的疾病 N =37 CT 扫描 cfdna 分析 曲妥珠单抗 8mg/kg Pembrolizumab 2mg 1 周期 CT 扫描 cfdna 分析每 9 周一次 卡培他滨 85mg/m 2 bid 第 1-14 天奥沙利铂 13 mg/m 2 曲妥珠单抗 6mg/kg Pembrolizumab 2 mg q21 天 ( 允许使用 5-FU and Cisplatin) 生物标志物分析 主要终点 :6 个月的 PFS,26 例或更多患者在 6 个月时无疾病进展 次要终点 : OS 根据 RECIST 1.1 评估的 ORR 和 DCR MSK HER2/IHC/FISH PDL-1 IHC( 克隆 E1L3N, 细胞信号传导技术 ) CPS 评分 =PD-L1-pos( 肿瘤细胞 + 淋巴细胞 + 巨噬细胞 /# 肿瘤细胞数 1) 在基线 &POD 时, 根据 IMPACT 的 NGS cfdna 分析 Yelena Yuriy Janjigian, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 411)

44 基线特征 基线,n=37 患者,n(%) 年龄 ( 中位 ) 6 (21-84) 男性 29 (78) 种族白人亚裔黑人 / 西班牙裔 / 其他 32(86) 2(5.5) 3(8.5) 原发部位食管食管胃结合部胃 14(38) 12(32) 11(3) 经 MSK 确认 HER2 状态阳性阴性不可评价 3(81) 5(14) 2(5) 治疗前 PD-L1 状态 CPS<1 CPS 1 不可评价 23(62) 5(14) 9(24) Yelena Yuriy Janjigian, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 411)

45 不良事件 患者,(%) 任何级别 3 级 4 级 9.9 个月随访时的患者分布患者,(%) 继续研究中的治疗 15(41) 停止研究中的治疗疾病进展研究药物相关 AE 19(51) 3(8) 患者,(%) 任何级别 3 级 4 级 任何与治疗相关的不良事件 (TRAEs) 36(97) 严重 TRAEs 2(5) 导致停药的 TRAEs 2(5) 2(5) 免疫相关毒性结肠炎间质性肾炎 AST/ALT 升高 3(8) 2(5) 1% 的患者发生的 TRAEs 腹痛 ALT/AST 增加贫血厌食症 / 味觉障碍血胆红素增加咳嗽腹泻皮肤干燥 / 瘙痒 / 斑丘疹四肢水肿射血分数下降疲倦头痛高血糖低钾血症 / 低镁血症 / 低钠血症淋巴细胞计数减少口腔粘膜炎恶心中性粒细胞计数减少 PPE 综合征感觉异常 / 周围感觉神经病变血小板计数减少呕吐体重减轻白细胞减少 16(73) 23(62) 3(81) 18(49) 8(22) 17(46) 27(73) 18(49) 1(27) 4(11) 32(86) 1(27) 33(89) 22(59) 19(51) 14(38) 31(84) 7(19) 8(22) 36(97) 21(57) 25(68) 14(38) 16(43) 1(3) 4 (11) 2(5) 1(3) 6(16) 7(19) 2(5) 2(5) 2(5)

46 疗效 PFS OS PFS OS 中位 OS 未达到,95%CI(18.85,NA) 12 个月 OS 率为 78%,95%CI(65%,94%) 中位 PFS 为 13.3 个月,95%CI(7.83,NA) 6 个月 PFS 率为 74%,95%CI(61%,9%) 风险患者数 治疗时间 ( 月 ) 风险患者数 治疗时间 ( 月 ) 所有患者 所有患者 最佳缓解 最佳缓解 (n=37) 患者,(%) ORR, n(%) CR PR SD PD 不可测量 28(89%) 95%CI(71%;91%) 4(11) 27(77) 4(11) 2 疾病控制率 1% 第一阶段有 48%(12/25) 的患者一次诱导治疗 (pembrolizumab+ 曲妥珠单抗, 无化疗 ) 后靶病灶缩小

47 生物标志物分析 PD-L1 状态不是 PFS 的预测因素 基于预处理 cfdna 中 ERBB2 扩增的 PFS PD-L1- PFS PFS ERBB2 扩增 (n=14) P=.43 PD-L1+ 中位 PFS 14.8 vs 7.9 个月 P=.8,95%CI ERBB2 未扩增 (n=19) 风险患者数 PD-L 治疗时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) PD-L Yelena Yuriy Janjigian, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 411)

48 研究结论 Pembrolizumab/ 曲妥珠单抗 /CAPEOX 耐受性良好 ORR 令人鼓舞, 达到 89%( 历史对照 ORR 为 47%) 随机 III 期 KEYNOTE 811 研究正在进行中 (NCT ) TCR 克隆性 MDSC 水平与结果的相关性研究正在进行中 肿瘤和 cfdna ERBB2 扩增是结果的关键预测因素 PD-L1 状态不是 PFS 的预测因素 Yelena Yuriy Janjigian, et al. J Clin Oncol 37, 219 (suppl; abstr 411)

49 晚期胃癌的治疗策略不断变化 化疗药物和方案的发展 胃癌 治疗 靶向药物的发展 免疫药物的发展 治疗模式的发展

50 晚期胃癌的其他治疗手段缺乏高级别证据 类型治疗方式生存期来源 腹主动脉旁第 16 组淋巴结 XELOX+D2 根治 +XELOX 29.8 个月 CCP(214) 73: ( 本中心发表 ) 腹腔灌洗脱落细胞阳性 (CY1) D2 手术 +S 个月 Int J Clin Oncol. 217;22(5): 腹膜转移 P1+CY1 化疗降期 P/CY 者手术减瘤手术 + 腹腔热灌注化疗 25.5 个月 16 个月 World J Surg Oncol. 214; 18; 12: 35. Eur J Surg Oncol. 218;44(11): 肝转移原发及转移灶手术 23.7 个月 BMC Surg. 217;17(1):14. 卵巢转移 系统化疗联合原发灶和 / 或转移灶手术 个月 Dig Liver Dis. 216; 48(4):441-5.

51 二代测序指导下的晚期胃癌精准治疗模式 Whole Exome Sequencing, Transcriptome

52 二代测序指导下的晚期胃癌精准治疗模式

53 精准医学背景下的新型临床设计 同病异治 : Umbrella 设计 Right Drug 异病同治 : Basket 设计 Right Person 乳腺癌 肺癌... PI3K EGFR AKT C-met ALT 结直肠癌 针对特定基因突变的新药

54 PANGEA-IMBBP: Personalized Antibodies for Gastro- Esophageal Adenocarcinoma HER2 EGFR VEGFR2 FGFR2 MSI-H Trastuzumab ABT-86 Ramucirumab TBD2 Nivolumab 招募中 1 st line 2 nd line 3 rd line FOLFOX FOLFIRI FOLTAX 全球 II 期研究, 计划纳入 14 例转移性胃或胃食管结合部腺癌患者 主要终点 :OS 次要终点 : 基线和随访过程中活检的安全性和可能性

55 精确医学体系下建立新的系列评价技术 I 期 II 期 III 期 核素示踪 /PET-CT 液体活检 评价受体分布 代谢建立 PK-PD 模型 确定精准的剂量 基因检测 ( 二代测序 CAPP-seq ddpcr) 确定精准的患者 / 药物 基因检测 ( 二代测序 CAPP-seq ddpcr) 筛选精准的疗效替代指标探索耐药机制

56 结语 u 化疗仍为晚期胃癌的一线治疗方案 优化治疗方案 优选治疗人群及与靶向药物和免疫治疗联合增加患者获益是当前重点 u 靶向治疗近年来取得一定进展, 但可选择的药物仍十分有限 u 胃癌的免疫治疗尽管备受关注, 但尚无突破性进展 如何优化治疗方案 选择对免疫治疗敏感的人群, 是免疫治疗非常重要的环节

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