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颤戈
4 years ago
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1 抗血管生成药物不良事件及处理胡夕春 Fudan University Shaghai Cancer Center

2 血管生成定义当肿瘤生长体积大于 2 mm 3 时, 为能够持续生长和转移必须持续得到足够的氨基酸核酸碳水化合物氧气和生长因子血管生成是肿瘤组织为获得足够养分接受来自于肿瘤的刺激等, 依赖现存的血管来形成新血管

3 血管生成过程诱导血管扩张和通透性增加激活内皮释放蛋白酶内皮细胞增殖和迁移内皮细胞粘附血管分化成熟

4 VEGF

5 血管生成因子肿瘤生长和增殖过程中需要新生血管的形成以提供血供与养分, 而血管内皮生长因子 (VEGF) 被认为在其中起重要的作用其它因子 :FGF PDGF 特异性作用因子非特异性作用因子基质金属蛋白酶 VEGF 家族, 血管生成素 FGF PDGF HIF1 等 MMP-2,MMP-9

6 阿帕替尼与 VEGFR2 阿帕替尼作用机制示意图 Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070): 仁爱诚信创新思勤共赢第 6 页

7 严重不良事件定义需住院治疗延长住院时间伤残影响工作能力危及生命或死亡导致先天畸形等事件不适合我国国情, 需要新的定义 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):

8 抗血管生成药物不良反应大致死性不良事件 (FAE) : 完全由药物引起的死亡事件, 并且已经成为美国主要的死亡原因多项前瞻性研究 :FAE 发生率为 0.3%; 药物相关的不良事件所导致的院内致死事件占所有致死事件的 4.6% 在癌症患者中,FAE 的总体风险更高, 这常与化疗相关的严重毒性反应相关贝伐珠单抗是抑制 VEGF 活性的人源化单克隆抗体, 其与化疗的联合方案已经获得批准用于多种晚期肿瘤, 包括 : 结直肠癌非小细胞肺癌卵巢癌肾癌多形性胶质母细胞瘤 Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):

9 高血压阿帕替尼 Ⅱ /Ⅲ 期临床研究中, 高血压的发生率为 %,3 级 5. 38%, 未见 4 级 CYP3A4 代谢, 相关药物联用须关注药物选择 :ACEi/ARB 类钙离子拮抗剂不宜选用异搏定即维拉帕米, 也经过此酶代谢 ; 但二氢吡啶类钙通道阻滞剂, 如硝苯地平可以选

10 蛋白尿机制机制与肾小球对蛋白的滤过屏障受损有关, 因目前认为 VEGF 本身具有维持人类肾小球滤过屏障正常的生理通透性与完整性的功能, 而在抗 VEGF 治疗抑制了该功能后屏障受损而引起大分子蛋白等渗漏形成蛋白尿与抗 VEGF 治疗抑制 VEGF 本身的血管扩张效应高危因素有潜在的肾功能疾病行肾切除术后不可控制的高血压糖尿病免疫抑制等患者易发生蛋白尿

1 度 : 高血压前期 ( 即收缩压 120-139 mmhg 或舒张压 80-89 mmhg) 2 度 :1 级高血压 ( 即收缩压 140-159 mmhg 或舒张压 90-99 mmhg); 复发性或持续性 ( 24 小时 ) 血压升高 ; 症状性血压升高 ( 舒张压升高 > 20 mmhg 或原先正常血压升至 > 140/90 mmhg) ; 需要单药治疗 3 度 :2 级高血压 (

11 1 度 : 高血压前期 ( 即收缩压 mmhg 或舒张压 mmhg) 2 度 :1 级高血压 ( 即收缩压 mmhg 或舒张压 mmhg); 复发性或持续性 ( 24 小时 ) 血压升高 ; 症状性血压升高 ( 舒张压升高 > 20 mmhg 或原先正常血压升至 > 140/90 mmhg) ; 需要单药治疗 3 度 :2 级高血压 ( 即收缩压 160 mmhg 或舒张压 100 mmhg); 需要医疗干预 ; 需要超过一种药物或较先前更强力的治疗 4 度 : 导致危及生命的后果 ( 如恶性高血压一过性或持续性的神经功能障碍和高血压危象 ); 需要紧急医疗干预高血压同样剂量继续试验治疗, 根据临床提示监测步骤 1. 同样剂量继续试验治疗 ; 步骤 2. 开始给予单个抗高血压药物治疗 ; 步骤 3. 血压控制不理想者, 请专科会诊步骤 1. 暂停试验治疗 ; 步骤 2. 增加新的抗高血压药物治疗 ; 步骤 3. 血压控制到 2 度或以下后 ( 必要时请专科会诊 ), 重新原剂量给药 ; 步骤 4. 再次发生 3 度者, 需再次暂停试验治疗并调整药物控制血压至 2 度或以下, 之后降低一个剂量水平重新给药终止试验治疗, 并按方案随访

12 抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的机制肾小球滤液中蛋白质, 超过肾小管重吸收能力 ; 肾小管上皮细胞的蛋白水解酶仁爱诚信创新思勤共赢 Eremina V, et al. Nephron Physiol, 2007, 106(2): 第 1 2 页

13 1 度 :1+ 蛋白尿或 24 小时尿蛋白定量 < 1.0 g 2 度 :2+ 蛋白尿或 24 小时尿蛋白定量 g 蛋白尿同样剂量水平继续治疗, 根据临床提示监测步骤 1. 同样剂量继续试验治疗 ; 步骤 2. 使用药物干预, 必要时请专科会诊 ; 步骤 3. 监测 24 小时尿常规和 24 小时尿蛋白定量 3 度 :24 小时尿蛋白定量 3.5 g 步骤 1. 暂停试验治疗 ; 步骤 2. 使用药物干预, 必要时请专科会诊 ; 步骤小时尿蛋白定量恢复至 < 2.0 g 后, 重新原剂量给药, 并在后续治疗中监测 24 小时尿蛋白定量 ; 步骤 4. 再次发生 3 度者, 需再次暂停试验治疗 ( 必要时请专科会诊 ) 至 24 小时尿蛋白定量 < 2.0 g, 之后降低一个剂量水平重新给药, 并在后续治疗中监测 24 小时尿蛋白定量 ; 步骤 5. 第 3 次发生 3 度者, 再降低一个剂量水平给药, 并在后续治疗中监测 24 小时尿蛋白定量 ; 步骤 6. 如果在 2 次减量后仍发生 3 度蛋白尿者, 终止试验治疗, 并按方案随访肾病综合征终止试验治疗, 并按方案随访

14 蛋白尿处理阿帕替尼中位 3 周发生蛋白尿每周查尿常规, 尤其是前 2 个月 3+ 要进行 24 小时尿蛋白定量, 关注血白蛋白水平 24 小时尿蛋白定量恢复至 < 2.0 g 后, 重新给药

15 PR

16 不良反应图示 1

17 不良反应图示 2

18 手足皮肤反应阿帕替尼中位 2 ~ 3 周发生 HFS,>95% 患者发生于治疗开始 45 天内手足的受力区往往症状更严重, 与卡培他滨的 HFS 不一样含尿素软膏或尿素霜等预防感染

19 手足皮肤反应 1 和 2 度步骤 1. 同样剂量继续试验治疗 ; 步骤 2. 使用药物干预, 根据临床提示进行监测 3 度步骤 1. 暂停试验治疗 ; 步骤 2. 使用或调整药物干预 ; 步骤 3. 毒性控制到 2 度或以下后, 重新原剂量给药 ; 步骤 4. 再次发生 3 度者, 需再次暂停试验治疗并恢复至 2 度或以下, 之后降低一个剂量水平重新给药

20 HFS 的处理采取一些必要的对症支持治疗, 包括 : 加强皮肤护理, 保持皮肤清洁 ; 避免继发感染 ; 避免压力或摩擦 ; 使用润肤霜或润滑剂, 局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂 ; 必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗 COX2 抑制剂

21 出血机制抗血管生成药物引起的出血事件主要包括两类一类是轻度的皮肤黏膜出血, 大多为 CTCAEⅠ 级的鼻衄牙龈出血或阴道出血, 发生率为 20%~40%, 预后好, 多数患者仅需对症处理 ; 另一类是肿瘤相关的出血, 较少见, 多发生于肺鳞癌及转移性结直肠癌, 临床须对症处理和密切观察, 同时避免在具有出血高危因素的患者中 ( 如肺鳞癌和中央型肺癌 ) 使用抗血管生成药物与抗 VEGF 治疗抑制 VEGF 本身的血管扩张效应

22 出血预防避免出血倾向的患者, 胃癌患者 : 胃部存在活动性消化溃疡病灶, 且大便潜血 (+ + ) 者对于大便潜血 (+ ), 且原发性胃肿瘤病灶未能进行手术切除的, 建议进行胃镜检查, 若为溃疡型胃癌, 且经治医师认为有可能引起瘤灶出血者 ; 3 个月内有黑便和 / 或呕血病史者 ; 凝血功能异常, 具有出血倾向者其他肿瘤 : 乳腺癌胸壁伤口破溃或出血患者

23 出血治疗原则在整个治疗期间, 对所有患者密切监测鼻出血大便隐血凝血指标血压及相关临床症状体征等永久性终止 : 发生 Ⅲ 或 Ⅳ 级任何类型的出血全剂量抗凝药物治疗的患者使用贝伐单抗时发生出血但贝伐单抗引起的静脉血栓患者可同时进行抗凝治疗标准治疗包括应用鱼精蛋白或维生素 K 拮抗输注维生素 K 依赖因子或根据出血的严重程度血栓事件及受影响的器官考虑是否插入腔静脉滤器最新证据显示在患者接受了针对中枢神经系统转移治疗 ( 如手术放射治疗 ) 前提下给予中枢神经系统转移患者贝伐珠单抗治疗或是安全的

24 临床实践中阿帕替尼的相对禁忌证对于曾经发生动脉血栓心肌梗死心脏骤停脑血管意外以及胃肠道穿孔病史的患者 ; 肠梗阻患者 ; 既往和目前有肺纤维化史间质性肺炎尘肺放射性肺炎药物相关肺炎肺功能严重受损等的客观证据的患者 ; 如果在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术, 应在预定手术前中断用药直至伤口完全愈合 ; Data on File 仁爱诚信创新思勤共赢第 2 4 页

25 其他注意事项手术距离抗血管生成药物使用时间为 1 个月

26 总结高血压鼻出血和蛋白尿最常见高血压治疗为 ACEI 类或 ARB 类加钙离子拮抗剂蛋白尿 : 停药中药影响伤口愈合, 皮肤和粘膜破溃患者肺鳞癌慎用当心出血接受抗凝治疗患者慎用这类药物, 但使用过程中发生静脉血栓可进行抗凝治疗

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抗血管生成药物不良事件及处理复旦大学肿瘤医院胡夕春血管生成定义当肿瘤生长体积大于 2 mm 3 时, 为能够持续生长和转移必须持续得到足够的氨基酸核酸碳水化合物氧气和生长因子血管生成是肿瘤组织为获得足够养分接受来自于肿瘤的刺激等, 依赖现存的血管来形成新血管血管生成过程诱导血管扩张和通透性增加激活内皮释放蛋白酶内皮细胞增殖和迁移内皮细胞粘附血管分化成熟 VEGF 血管生成因子