CFDA BRAF V mg CFDA BRAF V600 BRAF 960 mg QTc mg 2

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1 , Zelboraf Vemurafenib film-coated tablets Weimofeini Pian -1- {3-[5-(4- )-1H- [2,3- b] -3- ]-2,4- } - C 23H 18 ClF 2 N 3 O 3 S

2 CFDA BRAF V mg CFDA BRAF V600 BRAF 960 mg QTc mg 2

3 1 CTC-AE a mg AE mg 480mg AE mg AE AE mg 2 4 AE a CTC -AE 4.0 II - QT QTc 2 QT QTc QTc > 500 ms QTc > 500 ms > 60 ms 1 QTc > 500 ms 60 ms QTc500 ms QTc 2 QTc> 500 ms 60 ms QTc 3 QTc > mg 480mg QTc 500 ms 480mg 480mg 3

4 ms QTc 60 ms ADR 2 BRAF V600 N III NO25026 = 675 BRAF V600 N = 132 II NO22657 III NO mg 1000 mg/m II NO mg, % 5% 3 cussc 4 4% 3 III II 10% 4

5 3 10% * III n = 336 n = 287 II n = % % % % % % % % % < < < < < < < 1-18 < < 1-4 < < 1-11 < 1-2 < < 1-5 < < 1-9 < < 1-9 <

6 III n = 336 n = 287 II % % % % % % % % n = < 1-13 < 1-32 < < < < < 1-21 < % # < 1 < < < < < < *MedDRA NCI-CTCAE v 4.0 NCI # 3 III II < 10% Stevens -Johnson 6

7 VII cuscc 20% SCC- 52% 43% / % mg mg QT IIQT mg QTc ms 95% ms 95% 14.9 ms ms QTc QTc ms 6 QTc 15.1 ms 95% 17.7 ms n = % QTc 500 ms CTCAE 30.8% QTc 7

8 60 ms QT 960 mg QTcP 60 ms 0.05% 45 kg/m 2 0.2% QTcP 60 ms 0.043% 0.046% QTcP 500 ms 0.05% 1.1% III /4 * % 3 /4 GGT AST ALT* * * % *ALT 4 5 III 5 % % 6 SOC 8

9 - CMML * # DRESS ^ *n -ras - # k -ras ^ ALT 5 ALP 2 ALT 3 > 2 BRAF V600 9

10 cuscc 65 6 cuscc 3 CT 6 6 RAS RAS BRAF BRAF BRAF MAP BRAF V600 BRAF 10

11 Stevens -Johnson DRESS QT II QT QT QT QT QT 3 3 QTc > 500 ms QTc 500 ms CTCAE 3 QT QTc 500 ms ms 60 ms 11

12 12 UVA/UVB (SPF 30) 2 ipilimumab I ipilimumab 3 mg/kg 960 mg 720 mg 3 ipilimumab

13 13 3 >1-1.5 ULN >1.5 3 ULN / 6

14 / III % CYP1A2 CYP3A4 CYP1A2 CYP3A4 CYP1A2 CYP3A4 CYP1A2 CYP1A2 AUC 2.6 CYP3A4 AUC 39% 2 mg CYP1A2 AUC last AUC inf CYP2D6 AUC 47% CYP2D6 14

15 S-CYP2C9 S- AUC 18% INR CYP2C8 CYP2C8 CYP2C8 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 2 Gy/ P- P-gp BCRP P-gp GO mg AUC last C max P-gp P-gp BCRP BCRP 15

16 III 675 II 278 cobas 4800 BRAF V600 BRAF V600 III BRAF V mg/m 675 n = 337n = 338 LDH ECOG 59% 99% 56 28% 65 ECOG 0 1 M1c 66% - OS PFS BORR OSp < PFS p < OS % % 6 Kaplan-Meier K -M 83% 95% 79% 87% 63% 95% 57% 69% OS K-M 95% 9.6 OS %

17 24 OS OS K-M % PFS % % 6 PFS Kaplan-Meier K -M 47% 95% 38% 55% 12% 95% 7% 18% PFS % PFS % CR + PR 48.4% 95% 41.6% 55.2% 5.5% 95% 2.8% 9.3% p < % 24% RECIST 1.1 LDH ECOG OS PFS 7 1 OS 2 PFS 1 Kaplan-Meier BRAF V600 17

18 N = %CI a OS 95%CI b 6 83% 95%CI b 79% 87% OS OS %CI b c a N = % 57% 69% < %CI a < PFS %CI b Cox 1 b Kaplan-Meier p d c d 24 2 Kaplan-Meier - 95% 57% 69% 20.2% 95% 15% 26% 18

19 NO BRAF V600K V600K OS PFS II N= % 65 61% 99% M1c 61%49% CR + PR IRC 52% 95% 43% 61% % 1.6 IRC % % RECIST % % 95% 70% 85% PFS % PFS 52% 95% 43% 61% BRAF V600 II N=146 1 N = 90 2 N = 56 SRT RECIST % % % BORR IRC 1.1 RECIST v1.1 19

20 BORRDOR PFS OS ORR a n 8 1 n[%] % 95% CI b DOR c n % CI d PFS- n e % CI PFS - n 90 e % CI d OS % % CI d % a n % b 95%Clopper-Pearson CI c d Kaplan-Meier e YO28390 YO28390 I N=46 BRAF V600 BORR PFS OS % 65 54% M1c 61% ECOG %

21 CR 52% 95% 37 + PR 67% % % RECIST 1.1 PFS % PFS 59% 95% 45 % PFS 33% 95% 20% 47 % % % 95% 80% 98 % 12 65% 95% 51 % 79 % % % GGT 4 AE % % % % % % % % % % % % 21

22 BRAF - BRAF V600E CRAF ARAF BRAF SRMS ACK1 MAP4K5 FGR BRAF V600E BRAF BRAF V600E Ames 450mg/kg/ AUC mg/kg/ AUC mg/kg/ AUC 0.6 / 3~5% cuscc I III C max C min AUC 0-12hr 62 µg/ml 53 µg/ml 600 µg h/ml 458 C max C min AUC 62 µg/ml 59 µg/ml 734 µg h/ml mg 960 mg 240 mg T max mg II µg/ml µg/ml µg/ml 960 mg 22

23 C max AUC T max % % 91 L 64.8% > 99% 14 C- 95% % 1% CYP3A4 95% 29.3L/ 31.9% CL/F 17% V/F 48% 12 AUC Cmax 792 µg h/ml 67 µg/ml

24 µg h/ml 63 µg/ml >30 min ml/ 29 ml/min AST ALT 3 I (YO28390 BRAF V mg 21 ( 21 AUC 0-8h / 1 AUC 0-8h 17.9) 9 960mg YO29380 NP25163 AUC 0-8h C max 28% 26% mg YO28390 NP25163 a 1 AUC 0-8h (µg h/ml) YO ± 22.3(59.4) ( ,n=20) NP ± 18.9 (69.9) ( , n=16) 24

25 C max (µg/ml) 15 AUC 0-8h (µg h/ml) C max (µg/ml) C trough b (µg/ml) 21 AUC 0-8h (µg h/ml) 6.9 ±3.9(55.8) 4.8 ± 3.3 (69.8) ( ,n=20) ( , n=16) n/a ± (32.2) ( , n=11) n/a 61.4 ± 22.8 (37.1) ( , n=11) 63.0 ±23.3(37.0) 55.4 ± 19.2 (34.7) ( ,n=19) ( , n=11) 501.3±123.0(24.5) n/a ( ,n=19) C max (µg/ml) C trough b (µg/ml) 77.6 ±17.9(23.0) ( ,n=19) 72.6±20.0(27.5) ( ,n=19) n/a n/a a b ± (CV%), (, n/a = 30 / 56 / 25

26 36 JX H Roche (Schweiz) Pharma AG Sch önmattstrasse 2, 4153 Reinach BL, Switzerland Roche S.p.A. Via Morelli 2, Segrate (Milano), Italy

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