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CONTENTS 目录 01 02 03 04 05 PD-1/PD-L1 抗体 PD-1/PD-L1 抗体的作用机制

1 CONTENTS 目录 PD-1/PD-L1 抗体 PD-1/PD-L1 抗体的作用机制免疫治疗药物的涅槃之路 PD-1/PD-L1 抗体免疫治疗二线治疗一线治疗免疫治疗联合放化疗 PD-1/PD-L1 抗体治疗有效率低 1

细胞因为不能识别出肿瘤细胞而不能发起攻击科学家们发现一些肿瘤细胞携带有一些起到面具

6 PD-L1 就是肿瘤细胞拥有的这些面具蛋白质之一当 T 细胞表面的 PD-1

肿瘤细胞还会启动 T 细胞的凋亡通路, 造成肿瘤快速繁衍 2 如果能够阻挡肿瘤细胞表面

2 1. PD-1/PD-L1 抗体 1.1 什么是 PD-1,PD-L1? 特点 : 广谱长效低效慢效费用昂贵 1 2 我们身体的血液中含有一类白细胞, 通常被称为免疫细胞免疫细胞中的 T 细胞, 是我们身体的警卫队, 帮助抵御外来细菌或病毒的入侵, 并对这些疾病发起进攻 T 细胞用它们表面特定的蛋白受体去锚定细胞表面的特定蛋白, 以检查这些细胞是否为肿瘤细胞当它们确认识别了这些肿瘤细胞, 就会对这些病变的细胞发起攻击但是有时候 T 细胞因为不能识别出肿瘤细胞而不能发起攻击科学家们发现一些肿瘤细胞携带有一些起到面具作用的蛋白质 ( 如 :PD-L1), 戴着面具的肿瘤细胞与正常细胞混在一起, 没有被识别出来 6 PD-L1 就是肿瘤细胞拥有的这些面具蛋白质之一当 T 细胞表面的 PD-1 蛋白与肿瘤细胞表面的 PD-L1 蛋白相结合, 不仅 T 细胞会误将肿瘤细胞当成正常细胞, 肿瘤细胞还会启动 T 细胞的凋亡通路, 造成肿瘤快速繁衍 2 如果能够阻挡肿瘤细胞表面 PD-L1 蛋白或者 T 细胞表面的 PD-1 蛋白, 那么 T 细胞就可以对肿瘤细胞发起攻击促成了对抑制 PD-1 和 PD-L1 蛋白相互作用的抗体药物的研究在这些药物的作用下,T 细胞就能认出肿瘤细胞从而对其发动攻击

T 细胞的激活机制第一信号 TCR MHC TCR 与 MHC 结合使第一信号激活 1. T 细胞的激活需要双重信号同时激活, 即第一信号和第二信 1 T 细胞激活第一信号和第二信号同时激活才能使 T 细胞激活 2 第二信号共刺激信号 3 共抑制信号经典信号通路 B7.1/B7.

3 对于 PD-1 PD-L1 及 T 细胞, 你知道多少? 1. PD-1( 程序性死亡受体 1 )/PD-L1( 程序性死亡受体配体 1) PD-1 在体内与特异性配体 ( PD-L1 PD-L2 ) 结合起作用 ; 抑制 T 细胞增殖活化, 从而抑制 T 细胞的抗肿瘤作用 2. 免疫检查分子抗原呈递细胞 / 靶细胞 T 细胞目前临床研究最为透彻的免疫检查点分子有 : 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 (CTLA-4) PD-1 及 PD-L1 除此之外还有 TIM3 GITR BTLA VISTA LAG3 等位点也进入了临床研究阶段 3. T 细胞的激活机制第一信号 TCR MHC TCR 与 MHC 结合使第一信号激活 1. T 细胞的激活需要双重信号同时激活, 即第一信号和第二信 1 T 细胞激活第一信号和第二信号同时激活才能使 T 细胞激活 2 第二信号共刺激信号 3 共抑制信号经典信号通路 B7.1/B7.2/B7H2-CD28 CD137L-CD137 CD70-CD27 CD40-CD40L 经典信号通路 B7H1/B7DC-PD-1 B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4 HVEM-BTLA 号 2. 第二信号包括 : 共刺激信号 ( 激活作用 )+ 共抑制信号 ( 抑制作用 ) 3. 若 B7H1 与 PD-1 结合, 则产生共抑制信号, 使第二信号不能激活, 导致 T 细胞不能激活, T 细胞功能被抑制 3

1.2 PD-1/PD-L1 抗体作用机制 PD-1 与 PD-L1 结合阻碍 T 细胞激活肿瘤患者的肿瘤细胞和部分免疫细胞高表达 PD-L1 蛋白,PD-L1 与淋巴细胞 ( 主要是 T 细胞 ) 表面的 PD-1 分子结合, 激活

受体识别抗原正调控负调控肿瘤细胞膜 ( 膜上有 MHC,PD-L1 ) 配体, 肿瘤细胞的标记物受体, 与 PD-L1 结合, 抑制免疫反应淋巴细胞 2016 American Association for Cancer Research

细胞的抑制, 使 T 细胞恢复活性, 增强免疫应答, 杀死肿瘤细胞 T 细胞肿瘤细胞 PD-1 抗体 Nivolumab ( 纳武单抗 ) Pembrolizumab ( 派姆单抗 ) PD-L1 抗体与 T 细胞表面的 PD-1 结合阻止 PD-1

4 1.2 PD-1/PD-L1 抗体作用机制 PD-1 与 PD-L1 结合阻碍 T 细胞激活肿瘤患者的肿瘤细胞和部分免疫细胞高表达 PD-L1 蛋白,PD-L1 与淋巴细胞 ( 主要是 T 细胞 ) 表面的 PD-1 分子结合, 激活 PD-1/PD-L1 通路, 进行负性调节 PD-1/PD-L1 通路激活后, 会抑制 T 细胞活化, 引起 T 细胞凋亡, 使肿瘤细胞逃逸新抗原肿瘤细胞主要组织相容性复合体所有生物相容复合体抗原的统称人源性 MHC T 细胞 ( 抗原 ) 受体识别抗原正调控负调控肿瘤细胞膜 ( 膜上有 MHC,PD-L1 ) 配体, 肿瘤细胞的标记物受体, 与 PD-L1 结合, 抑制免疫反应淋巴细胞 2016 American Association for Cancer Research (AACR) PD-1 与 PD-L1 结合阻碍 T 细胞激活抑制剂阻碍 PD-1/PD-L1 结合, 使 T 细胞激活杀伤肿瘤细胞抗 PD-1/PD-L1 的抗体通过阻断肿瘤细胞表面 PD-L1 与 T 细胞 PD-1 的结合阻断其对 T 细胞的抑制, 使 T 细胞恢复活性, 增强免疫应答, 杀死肿瘤细胞 T 细胞肿瘤细胞 PD-1 抗体 Nivolumab ( 纳武单抗 ) Pembrolizumab ( 派姆单抗 ) PD-L1 抗体与 T 细胞表面的 PD-1 结合阻止 PD-1 与 PD-L1 的结合 Atezolizumab ( 阿特珠单抗 ) Avelumab Durvalumab 与肿瘤细胞表面的 PD-L1 结合抑制剂阻碍 PD-1/PD-L1 结合, 使 T 细胞激活杀伤肿瘤细胞 N Engl J Med Jun 28;366(26):

1.3 肿瘤免疫治疗的涅槃之路 1976 1898 药物 / 商品名免疫复合物中文名公司分类热情阶段 1998 2011.

9 Pembrolizumab Keytruda 派姆单抗默沙东 PD 1 抗体 2014.

5 1.3 肿瘤免疫治疗的涅槃之路药物 / 商品名免疫复合物中文名公司分类热情阶段 IL-2 Ipilimumab Yervoy 伊匹单抗百时美施贵宝 CTLA-4 抗体怀疑阶段 Pembrolizumab Keytruda 派姆单抗默沙东 PD 1 抗体 Nivolumab Opdivo 纳武单抗百时美施贵宝 PD 1 抗体复兴阶段 Atezolizumab Tecentric 阿特珠单抗罗氏 PD-L1 抗体 Avelumab Bavencio & 辉瑞默克 PD-L1 抗体 Durvalumab Imfinzi 阿斯利康 PD-L1 抗体 5

6 肿瘤免疫治疗的审批年限及适应症免疫药物 FDA 审批时间适应症治疗 Pembrolizumab ( 派姆单抗 ) Nivolumab ( 纳武单抗 ) Atezolizumab ( 阿特珠单抗 ) Avelumab 晚期黑色素瘤二线 NSCLC 二线黑色素瘤一线晚期头颈部鳞癌二线 NSCLC 一线经典型霍奇金淋巴瘤二线及以上非鳞癌 NSCLC 一线尿路上皮癌二线 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤二线胃癌胃食管结合部腺癌三线晚期肾癌 ( 联合乐伐替尼 ) 突破性药物晚期黑色素瘤二线鳞癌 NSCLC 二线黑色素瘤一线非鳞癌 NSCLC 二线肾细胞癌二线经典型霍奇金淋巴瘤二线晚期头颈部鳞癌二线晚期尿路上皮癌二线肝细胞癌二线淋巴结 / 转移性黑色素瘤辅助治疗尿路上皮癌二线非小细胞肺癌二线 Merkel 细胞癌一线尿路上皮癌二线 Durvalumab 尿路上皮癌二线 Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products 6

7 1.4 PD-1/PD-L1 抗体免疫治疗二线免疫治疗 Nivolumab 使晚期黑色素瘤肾癌及非小细胞肺癌患者长期生存 CA , Nivolumab 临床试验总生存率 3 年生存率 5 年生存率黑色素瘤本项结果在 2017 年第 32 届癌症免疫治疗协会年会 (SITC) 上公布非小细胞肺癌肾癌进行 2 线或 2 线以上治疗的患者为 71.9% 患者数时间 ( 月 ) PD-1 抗体使晚期的黑色素瘤肾癌与非小细胞肺癌的患者长期生存疗效评价癌种患者数 ( 位 ) 中位 OS ( 月 ) 3 年生存率 (%) 5 年生存率 (%) 传统治疗 ( 月 ) 黑色素瘤肾癌非小细胞肺癌目前 FDA 已经审批的 PD-1 抗体有派姆单抗和纳武单抗 ; 与传统治疗相比,PD-1 抗体进行二线治疗, 使晚期的黑色素瘤肾癌与非小细胞肺癌的患者长期生存 FDA 分别在审批纳武单抗在晚期的黑色素瘤鳞癌 NSCLC 非鳞癌 NSCLC 肾癌的二线治疗 FDA 审批年限及适应症黑色素瘤鳞癌 NSCLC 非鳞癌 NSCLC 肾癌纳武单抗 (Nivolumab) 二线治疗 7

8 ORR(%) DOR( 个月 ) OS 总生存率 Atezolizumab 2 线 or3 线治疗使晚期 NSCLC 的 OS 显著获益本文是 OAK III 期临床试验,2017 年 4 月发表在 Lancet. 上,IF:47.831, Atezolizumab 对比多西他赛用于 2 线 or3 线治疗晚期 NSCLC,OS 显著获益 ( 中位 OS13.8 vs. 9.6 个月 ) 中位 OS 延长了 4.2 个月阿特珠单抗人数多西他赛 Lancet Jan 21;389(10066): Atezolizumab 对比多西他赛用于治疗晚期 NSCLC,ORR 与 DOR 显著获益 ORR 客观缓解率 DOR 中位缓解时间 ITT TC1/2/3 or IC1/2/3 0 ITT TC1/2/3 or IC1/2/3 Atezolizumab Docetaxel Atezolizumab Docetaxel IC:tumour infiltrating immune cells, 肿瘤浸润免疫细胞,IC0 / 1/ 2 / 3 ( 代表肿瘤浸润免疫细胞 PD-1 的表达水平,IC0 < IC1< IC2 < IC3) TC:tumour cell, 肿瘤细胞,TC0 / 1/ 2 / 3 ( 代表肿瘤 PD-L1 的表达水平,TC0 < TC1< TC2 < TC3 ) ITT:intention-to-treat, 意向治疗 ( 代表进行分组的可以进行意向治疗的患者 ) 8

OS 总生存率 OS 总生存率 NSCLC 的亚组分析 : 使用 Atezolizumab 非鳞癌患者比鳞癌的 OS 更长非鳞癌 Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265. 中位 OS 延长了 4.4 个月阿特珠单抗多西他赛人数鳞癌 Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265. 中位 OS 延长了 1.

9 OS 总生存率 OS 总生存率 NSCLC 的亚组分析 : 使用 Atezolizumab 非鳞癌患者比鳞癌的 OS 更长非鳞癌 Lancet Jan 21;389(10066): 中位 OS 延长了 4.4 个月阿特珠单抗多西他赛人数鳞癌 Lancet Jan 21;389(10066): 中位 OS 延长了 1.2 个月阿特珠单抗多西他赛人数根据组织学分层,NSCLC 患者分为鳞癌与非鳞癌患者 ; 鳞癌与非鳞癌患者, 使用 Atezolizumab 对比 Docetaxel 治疗,OS 都显著获益 ; 对比 Atezolizumab 免疫治疗与 Docetaxel 化疗治疗, 非鳞癌的中位 OS 显著长于鳞癌患者关于 Atezolizumab FDA 审批年限及适应症是通过 FDA 批准的第一个癌症抗 PD-L1 免疫治疗的药物被批准用于治疗晚期 NSCLC 尿路上皮癌的二线治疗尿路上皮癌晚期 NSCLC 已获得 FDA 突破性药物加速审批等多重地位阿特珠单抗 (Atezolizumab) 二线治疗 9

10 患者无疾病进展 or 死亡率 (%) 患者生存率 (%) 一线免疫治疗 Nivolumab vs. 化疗一线治疗晚期 PD-L1(+) 的 NSCLC 患者获益相似本文是 Checkmate 026 开放性国际多中心的 III 期研究,2017 年 6 月发表在 N Engl J Med. 上,IF:72.406,Nivolumab 对比含铂化疗用于一线治疗 Ⅳ 期或复发的 PD-L1(+) 的 NSCLC 患者, 两者 OS 获益相似入组条件分组治疗终点先前未经治疗 PD-L1 阳性表达的晚期 NSCLC 无 EGFR/ALK 突变具有 CNS 转移患者至少可接受 2 周随机分组 Nivolumab 治疗组主要终点 :OS PFS 独立委员会评估 PD-L1 表达 5% 的患者的无进展生存率安全性治疗医生选择化疗直至疾病进展或不可耐受对照组 Checkmate 026 的研究设计无进展生存率 PFS 总生存率 OS 含铂化疗纳武单抗含铂化疗纳武单抗人数人数 N Engl J Med Jun 22;376(25): Nivoluamb 与化疗相比, 一线治疗 PD-L1(+) Ⅳ 期或复发的 NSCLC 患者,PFS 获益不明显 ( 无进展生存率 24% vs. 23%), 在后续的回顾性研究中,TMB-H PD-L1 阳性的 NSCLC 患者会有更显著的获益 Nivoluamb 与化疗两组 OS 获益情况相似 ( 总生存率 56% vs. 54%) 10

入组条件分组治疗研究终点 PD-L1 高表达 (TPS 50%) 的晚期 NSCLC 无 EGFR 敏感突变和 ALK 融合的随机分组

含铂化疗方案 4-6 个周期对照组直至疾病进展或不可耐受方案 KEYNOTE-024 的研究设计紫杉醇 + 卡铂培美曲塞 + 卡铂培美曲塞

KEYNOTE-024 的结果公布 : Pembrolizumab 将成为治疗高表达 PD-L1 的晚期肺癌一线治疗的新选择至此,

11 Pembrolizumab vs. 化疗一线治疗晚期 PD-L1(+) 的 NSCLC 患者延长生存率本文是 KEYNOTE-024 开放性的 III 期临床研究,2016 年 10 月发表在 N Engl J Med. 上,IF:72.406,Pembrolizumab 对比含铂化疗用于一线治疗晚期的 PD-L1 高表达的 NSCLC 患者, 延长生存率, 显著提高 ORR 入组条件分组治疗研究终点 PD-L1 高表达 (TPS 50%) 的晚期 NSCLC 无 EGFR 敏感突变和 ALK 融合的随机分组 Pembrolizumab 200mg 3 周 / 次治疗组主要终点 :PFS( 每 2 个月随访一次 ) 安全性随访 ( 90 天 ) 患者含铂化疗方案 4-6 个周期对照组直至疾病进展或不可耐受方案 KEYNOTE-024 的研究设计紫杉醇 + 卡铂培美曲塞 + 卡铂培美曲塞 + 顺铂吉西他滨 + 卡铂吉西他滨 + 顺铂 2016 年 10 月, 在哥本哈根召开的 2016 年 ESMO 会议上,III 期临床试验 KEYNOTE-024 的结果公布 : Pembrolizumab 将成为治疗高表达 PD-L1 的晚期肺癌一线治疗的新选择至此, Pembrolizumab 获得突破性药物资格的适应症 5 项特定类型的晚期黑色素瘤二线治疗转移性 NSCLC 微卫星不稳定性转移性结直肠癌复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤一线治疗 PD-L1 高表达 NSCLC 联合乐伐替尼治疗晚期肾癌癌症相关的有影响力的大会 ESMO: 欧洲肿瘤内科学会 ASCO: 美国临床肿瘤学会 WCLC: 世界肺癌大会 CSCO: 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会 11

12 PFS 无进展生存率 (%) OS 总生存率 (%) 派姆单抗 vs. 化疗的中位 PFS 为 10.3 个月 vs. 6.0 个月 ; 在 6 个月时, 派姆单抗 vs. 化疗的总生存率为 80% vs. 72%; 80.2% 62% 72.4% 70% 派姆单抗 48% 50% 派姆单抗 54% 化疗 15% 化疗人数时间 ( 个月 ) 人数时间 ( 个月 ) N Engl J Med Nov 10;375(19): PFS 疾病进展人数 ( 人 ) 中位时间 ( 个月 ) Pembrolizumab 化疗 OS 死亡人数 ( 人 ) 中位时间 ( 个月 ) Pembrolizumab 44 NR 化疗 64 NR P 值 <0.05, 即有统计学意义 ; P 值越小, 表明结果越显著但检验的结果究竟是显著的中度显著的还是高度显著的需根据 P 值的大小和 PFS/OS 等患者实际缓解情况来决定 NR: 没有达到 ORR(%) (95% CI) % pembrolizumab 27.8% 化疗 TTR 中位时间 / 月 ( 范围 ) DOR 中位时间 / 月 ( 范围 ) ORR/% ( 范围 ) Pembrolizuma 组 (N = 154) 2.2 (1.4 to 8.2) NR 1.9+ to 化疗组 (N = 151) 2.2 (1.8 to 12.2) to % 27.8% (36.8 % to 53.0%) (20.8% to 35.7%) 派姆单抗组的客观缓解率 44.8% 高于化疗组 27.8% N Engl J Med Nov 10;375(19): ORR:Objective response rate, 客观缓解率, 包括部分缓解和完全缓解 2. TTR:Time to response, 缓解时间, 从治疗开始, 到第一次缓解的时间 3. DOR:Duration of response, 持续缓解时间, 进行治疗后疾病持续缓解的时间 12

+ 卡铂 (<5 mg/ml 每分钟 ) + 培美曲塞 500 mg/m 2 每三周 4 个周期治疗组卡铂 (<5 mg/ml 每分钟 ) + 培美曲塞 500 mg/m 2 每三周 4 个周期对照组派姆单抗 24 个月 + 培美曲塞维持治疗培美曲塞维持治疗 KEYNOTE-021 研究设计直至疾病进展或不可耐受主要终点

13 1.4.3 化疗放疗联合免疫治疗 Pembrolizumab + 卡铂 + 培美曲塞一线治疗晚期非鳞癌 NSCLC 患者获益本文是 KEYNOTE-021 开放性的多中心的 II 期临床研究,2016 年 11 月发表在 Lancet Oncol. 上,IF:33.9,Pembrolizumab 联合化疗 ( 卡铂 + 培美曲塞 ) 用于一线治疗晚期的非鳞癌 NSCLC 患者, 延长生存率, 显著提高 ORR 入组条件分组治疗 (N=123) III 期 Ⅳ 期非鳞癌 NSCLC 化疗初治的患者无 EGFR 和 ALK 变异的患者随机分组 (N=60) (N=63) 派姆单抗 200 mg + 卡铂 (<5 mg/ml 每分钟 ) + 培美曲塞 500 mg/m 2 每三周 4 个周期治疗组卡铂 (<5 mg/ml 每分钟 ) + 培美曲塞 500 mg/m 2 每三周 4 个周期对照组派姆单抗 24 个月 + 培美曲塞维持治疗培美曲塞维持治疗 KEYNOTE-021 研究设计直至疾病进展或不可耐受主要终点 :ORR (RECIST v1.1) PFS,OS,DOR 安全性研究终点 NSCLC 常见的含铂类两药联合化疗方案, 你知道吗? EP 方案依托泊苷 + 顺铂 GP 方案吉西他滨 + 顺铂 TP 方案紫杉醇 + 顺铂第 3 代含铂两药化疗方案 DP 方案多西紫杉醇 + 顺铂 NP 方案长春瑞滨 + 顺铂 CP 方案培美曲塞 + 卡铂 MP 方案培美曲塞 + 顺铂 IP 方案伊立替康 + 顺铂 13

14 PFS 无进展生存率 (%) OS 总生存率 (%) 派姆单抗 vs. 化疗的中位 PFS 为 10.3 个月 vs. 6.0 个月 ; 在 6 个月时, 派姆单抗 vs. 化疗的总生存率为 80% vs. 72%; PFS 77% HR 0 53 [95% CI ]; p=0 010 OS 92% 92% 派姆单抗 + 化疗 63% 派姆单抗 + 化疗化疗 HR 0 90 [95% CI ]; p=0 39 化疗人数 6 人数时间 ( 个月 ) 时间 ( 个月 ) Lancet Oncol Nov;17(11): PFS Pembrolizumab + 化疗疾病进展 ( 人 ) 中位时间 ( 个月 ) 化疗 OS Pembrolizumab + 化疗死亡 ( 人 ) 中位时间 ( 个月 ) 13 NR 化疗 14 NR 派姆单抗与化疗联合使用疗效非常显著高于单纯使用化疗的患者 ORR(%) (95% CI) 60% 40% 20% 55% p= % TTR 中位时间 / 月 ( 范围 ) DOR 中位时间 / 月 ( 范围 ) Pembrolizuma+ 化疗组 (N = 60) 1.5 (1.4 to 2.8) NR (4.2 to 9.0) 化疗组 (N = 63) 2.7 (1.4 to 2.8) 6.3 (3.5 to 10.4) 0% 派姆单抗 + 化疗化疗 ORR/% ( 范围 ) 55% (42 % to 68%) 29% (18% to 41%) 派姆单抗 + 化疗组的客观缓解率 55% 高于化疗组 29% 14

15 PFS 无进展生存率 Durvalumab 对比安慰剂同步放化疗治疗 III 期 NSCLC 患者获益本文是 PACIFIC 多中心的 III 期临床研究,2017 年 11 月发表在 N Engl J Med. 上, IF:72.406,Durvalumab 对比安慰剂在 III 期局部进展不可切除的 NSCLC 患者同步放化疗后的巩固治疗, 显著延长生存率入组条件分组治疗研究终点 N=713 III 期局部进展不可切除的 NSCLC 患者, 经过至少 2 个周期的同步放化疗后没有疾病进展 18 岁以上 ( 包含 ) PS 评分 0-1 预计生存 12 周以上收集患者的组织标本 CRT 之后 1-42 天治疗组 Durvalumab 每 2 周 10mg/kg, 最多 12 个月 N=476 2:1 随机分组, 分层因素 : 年龄性别吸烟史安慰剂每 2 周 10mg/kg, 最多 12 个月 N=237 对照组主要研究终点 : PFS OS 次要研究终点 : ORR DOR 安全性和耐受性 PRO PACIFIC 研究设计 Durvalumab 组 vs. 安慰剂组, 中位 PFS 时间延长大于 11 个月 (HR 0.52;P<0.001, 两者差异非常显著 ) Durvalumab 组的无进展生存期 (16.8 个月 ) 非常显著高于安慰 55.9% P<0.001 剂组 (5.6 个月 ) 44.2% III 期局部进展不可切除的 NSCLC 35.3% 27.0% 安慰剂患者完成同步放化疗后, Durvalumab 巩固治疗是一种效果非常显著的治疗选择人数月份 OS 仍处于盲态 N Engl J Med Nov 16;377(20):

对于 PD-L1 阳性率 25% 无 EGFR 突变的 <65 岁不吸烟的非鳞癌患者 Durvalumab 组疾病进展或死亡率更低, 更显著延长患者生存率所有的预设亚组中均观察到 Durvalumab 组 PFS 的延长亚组安慰剂疾病进展 or 死亡的费分层危险比率 N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.

16 对于 PD-L1 阳性率 25% 无 EGFR 突变的 <65 岁不吸烟的非鳞癌患者 Durvalumab 组疾病进展或死亡率更低, 更显著延长患者生存率所有的预设亚组中均观察到 Durvalumab 组 PFS 的延长亚组安慰剂疾病进展 or 死亡的费分层危险比率 N Engl J Med Nov 16;377(20): Durvalumab 组显示 ORR 获益, 且有更长的缓解持续时间 30.00% 28.40% P<0.001 Durvalumab 组的 ORR(28.4%) 非常 ORR(%) (95% CI) 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 16.0% 显著高于安慰剂组 (16.0%) Durvalumab 组的缓解持续时间 ( 中位 DOR 未达到 )vs. 安慰剂组 (13.8 个月 ) Durvalumab 组的安全性数据和既往报道的其他 PD-1/PD-L1 抑制剂的安全性数据一致 0.00% Durvalumab 安慰剂 N=443 N=213 16

1.5 PD-1/PD-L1 抗体治疗有效率低目前,FDA 已经审批 PD-1/PD-L1 抗体在多个实体瘤癌种中适用, 但是有效率偏低, 大多数肿瘤的有效率只有 10%-30%, 那么如何筛选 PD-1/PD-L1

10-30 <10 EGFR 野生型非小细胞肺癌头颈部鳞癌胃癌肝癌膀胱癌肾癌鼻咽癌甲状腺癌三阴性乳腺癌 ER+ 乳腺癌食管癌胸腺癌恶性胸膜间皮瘤小细胞肺癌肛管鳞癌胆管癌肢端型和粘膜型黑色素瘤胃肠道间质瘤

17 1.5 PD-1/PD-L1 抗体治疗有效率低目前,FDA 已经审批 PD-1/PD-L1 抗体在多个实体瘤癌种中适用, 但是有效率偏低, 大多数肿瘤的有效率只有 10%-30%, 那么如何筛选 PD-1/PD-L1 抗体的优势人群, 使 PD-1/PD-L1 抗体免疫治疗的有效率增加, 值得我们思考, 更需要大量的临床试验验证 PD-1/PD-L1 抗体有效率 (%) 适应症 >30 皮肤黑色素瘤经典霍奇金淋巴瘤 MSI-H 实体瘤淋巴瘤 <10 EGFR 野生型非小细胞肺癌头颈部鳞癌胃癌肝癌膀胱癌肾癌鼻咽癌甲状腺癌三阴性乳腺癌 ER+ 乳腺癌食管癌胸腺癌恶性胸膜间皮瘤小细胞肺癌肛管鳞癌胆管癌肢端型和粘膜型黑色素瘤胃肠道间质瘤前列腺癌卵巢癌宫颈癌 Merkel 细胞癌脑胶质瘤胰腺癌软组织肉瘤脉络膜黑色素瘤 EGFR 突变型非小细胞肺癌 MSS 大肠癌注 : 红色代表派姆单抗和纳武单抗均获得 FDA 批准的适应症, 蓝色代表仅有派姆单抗获批的适应症如何在临床实践中实现精准的抗肿瘤免疫治疗? 检测 Biomarkers 来预测优势人群积极给予免疫治疗检测 Biomarkers 来预测潜在优势人群 --- 考虑联合免疫治疗检测 Biomarkers 来预测有害人群避免给予免疫治疗检测 Biomarkers 来发现耐药原因及时调整免疫治疗免疫治疗相关的 Biomarkers 有哪些? PD-1/ PD-L1 TMB MSI HLA 分型细胞因子免疫组库 17

Ribas A. Tumor immunotherapy directed at PD-1. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2517-9. 2. Rittmeyer A, Barlesi F, et al.

18 臻于至善和合致远臻和 ( 北京 ) 科技有限公司一定要关注我们哦, 下期内容更精彩! 臻和科技以二代测序技术和生物信息学为核心, 从事无创肿瘤个体化精准诊疗和伴随诊断人才团队涵盖临床医学生物信息学及分子生物学, 在精准医疗及高通量测序行业深耕多年公司集研发生产医学检验于一体, 致力于通过技术创新和合作共享, 提供安全精准全覆盖的个体化健康指导目前臻和科技拥有 2 个研发中心 2 家检验所 1 家 GMP 生产车间 1 个肿瘤专科医学事务部编本期参考文献 1. Ribas A. Tumor immunotherapy directed at PD-1. N Engl J Med Jun 28;366(26): Rittmeyer A, Barlesi F, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated nonsmall-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet Jan 21;389(10066): Carbone DP, Reck M, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med Jun 22;376(25): Reck M, Rodríguez-Abreu D, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non- Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med Nov 10;375(19): Langer CJ1, Gadgeel SM, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the openlabel KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol Nov;17(11): Antonia SJ, Villegas A, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med Nov 16;377(20):

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG