抗心律失常药
一. 心脏的电生理学基础 二. 心律失常发生机制 三. 抗心律失常药的基本作用机制及分类 四. 常用抗心律失常药 1. 钠通道阻滞药 2.β- 受体阻断剂 3. 选择性延长复极的药物 4. 钙拮抗药 5. 其他
第一节 心脏的电生理学基础 Cardiac electrical activity and ECG
Ion channels and AP 1 I Ca.L 2 I Na-Ca 0 I To1 I Kr I Ks I K1 3 I Na I K1 4
参与动作电位不同时相的主要的离子电流
起搏细胞的自发动作电位的离子流
快反应和慢反应电活动 快反应电活动心工作肌和心室传导系统细胞的膜电位大 ( 负值较大 ) 除极速率快, 传导速度也快其除极由 Na + 内流所促成 慢反应电活动 窦房结和房室结细胞膜电位小 ( 负值较小 ) 除极慢, 传导也慢 除极由 Ca 2+ 内流促成
膜反应性和传导速度 膜反应性是指膜电位水平与其所激发的 0 相上升最大速率之间的关系 一般膜电位大,0 相上升快, 振幅大, 传导速度就快 ; 反之, 则传导减慢 多种因素 ( 包括药物 ) 可以影响膜反应性
膜电位决定可开放的钠通道的比例
有效不应期 (effective refractory period, ERP) 对刺激不产生可扩布的动作电位 膜电位复极到 -50mV~ -60 之前 反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间 其时间长短一般与 APD 的长短变化相应
Na + 通道激活及失活过程 -80 mv -40 mv 0 mv
第二节心律失常发生机制和抗心律失常 药的作用机制 冲动形成异常和冲动传导障碍或二者兼有 1. 冲动形成异常 异常冲动, 分为自律性异常和触发活动两类 自律性异常 自律细胞 4 相自发除极速率 最大舒张电位和阈电位的改变
1.1 心肌自律细胞活动的三个主要决定因素 A, 4 相最大舒张电位 B, 4 相除极速率 C, 0 相阈电位
1.2 后除极与触发活动 后除极 : 一个动作电位中继 0 相除极后所发生的除极 频率较快, 振幅较小, 呈振荡性波动, 膜电位不稳定, 容易引起异常冲动发放 ----- 触发活动 早后除极 : 发生在完全复极之前的 2 或 3 相中, 主要由 Ca 2+ 内流增多所引起 ; 迟后除极 : 发生在完全复极之后的 4 相中, 是细胞内 Ca 2+ 过多诱发 Na + 短暂内流所引起
后除极与触发活动 A 早后除极 (early afterdepolarization, EAD) 与触发活动 EAD 在心律慢, 低细胞外钾及某些延长动作电位的药物存在的情况下更易发生 B 迟后除极 (delayed afterdepolarization, DAD) 与触发活动 DAD 更易在较快的心率时发生
1.2 药物减少后除极与触发活动的机制 减少早后除极的发生促进或加速复极 ; 抑制早后除极的内向离子流 (Ca 2+ ). 减少迟后除极所致的触发活动与细胞内 Ca 2+ 过多和短暂 Na + 内流有关, 因此钙拮抗药和钠通道阻滞药对之有效
2 冲动传导障碍 折返形成 折返激动指冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象 (reentry) 这样, 一个冲动就会反复多次激活心肌, 引起快速型心律失常
折返传导通 路的形成
3 消除折返 改变传导性 : 钙通道阻滞药和 β 受体阻断药可减慢房室结传导而消除折返 延长 ERP:Na + 通道阻滞药和钾通道阻滞药延长快反应细胞 ERP, 钙通道阻滞药延长慢反应细胞 ERP
3. 离子通道基因突变导致心律失常 长 Q-T 间期综合征 (LQTS): SCN5A HERG(I Ks ) KCNQ1(KVLQT1,I Kr ) 房颤 : KCNQ1 KCNJ1(IRK1)
二 抗心律失常药物的分类 抗心律失常药分为四类, 其中 Ⅰ 类药又分为 A B C 三个亚类 Ⅰ 类 钠通道阻滞药 1.ⅠA 类适度阻滞钠通道, 属此类的有奎尼丁等药 2.ⅠB 类轻度阻滞钠通道, 属此类的有利多卡因 苯妥英钠等药 3.ⅠC 类明显阻滞钠通道, 属此类的有普罗帕酮等药 Ⅱ 类 β 肾上腺素受体阻断药 它们因阻断 β 受体而有效, 代表性药物为普萘洛尔 Ⅲ 类 选择地延长复极过程的药 它们延长 APD 及 ERP, 属此类的有胺碘酮 Ⅳ 类 钙拮抗药它们阻滞钙通道而抑制 Ca 2+ 内流, 代表性药有维拉帕米
第四节 常用抗心律失常药 一 Ⅰ 类药 钠通道阻滞药 能与激活和失活的钠通道结合, 而少与静息关闭的钠通道结合, 因此去极化过程多 ( 频率快 ) 时作用更强 (use-dependent), 而对正常低频的心跳影响小
1A. 奎尼丁 (Quinidine) 阻断激活和失活状态的钠通道, 与钠通道的结合和解离速度中等, 另外, 还可阻断多种 K 通道, 还有 α 受体 M 受体阻断作用
N CH CH 2 HO CH 3 O 体内过程 口服后吸收良好, 经 2 小时可达血浆峰浓度 生物利用度为 72%~87% 在血浆中约有 80% 与蛋白相结合, 心肌中浓度可达血浆浓度的 10 倍 在肝中代谢成羟化物, 仍有一定活性, 终经肾排泄 原形排泄约 10%~20%, 尿 ph 自 7 增至 8, 肾脏排泄下降 50%, 酸化尿液可使排泄加快 N
药理作用 1. 降低自律性 对心房肌和浦肯野纤维的作用较强, 对正常窦房结则影响微弱 阈电位升高, 需要更强的刺激才能使 Na + 通道开放 抑制 4 期 Na + 内流, 自动除极速度减慢
药理作用 2. 减慢传导速度奎尼丁能降低心房 心室 浦肯野纤维等的 0 相上升最大速率和膜反应性, 因而减慢传导速度 这种作用可使病理情况下的单向传导阻滞变为双向阻滞, 从而取消折返
药理作用 3. 延长有效不应期 奎尼丁延长心房 心室 浦肯野纤维的 ERP 和 APD 且以延长 ERP 更为明显, 因而可以取消折返 抑制 K + 外流延长 APD 和抑制 Na + 通道
药理作用 4 其它作用 : α 受体 M 受体阻断作用 静脉用药伴明显的血管扩张 血压下降, 窦性心动过速
奎尼丁对心室肌动作电位 心电图 ERP APD 影响的模式图 为正常情况 给奎尼丁后情况
奎尼丁 临床应用 奎尼丁是广谱抗心律失常药, 适用于 治疗房性 ( 房颤和房扑 ) 室性及房室 结性心律失常
奎尼丁 不良反应 奎尼丁应用过程中约有 1/3 病员出现各种不良反应, 使其应用受到限制 胃肠道反应金鸡纳反应心血管反应其他 低血压心律失常 : 治疗浓度可致心室内传导减慢 (Q-Tc 延长 ), 延长超过 50% 表明是中毒症状, 必须减量 高浓度可致窦房阻滞, 房室阻滞, 室性心动过速等, 奎尼丁晕厥或猝死, 是偶见而严重的毒性反应
普鲁卡因胺 (procainamide) 药理作用 普鲁卡因胺对心肌的直接作用与奎尼丁相似而较弱, 能降低浦肯野纤维自律性, 减慢传导速度, 延长 APD ERP 它仅有微弱的抗担碱作用, 不阻断 α 受体
普鲁卡因胺 临床应用 属广谱抗心律失常药, 适应证与奎尼丁相同, 常用于室性早搏 阵发性室性心动过速 静脉注射可抢救危急病例 长期口服不良反应多, 现已少用 不良反应 长期应用可出现胃肠道反应, 皮疹 药热 粒细胞减少等 大量可致窦性停搏, 房室阻滞
ⅠB 类 轻度阻滞钠通道 利多卡因 (Lidocaine) 更易与失活的钠通道结合, 快速与钠通道结合和分离, 因此在频率较快 APD 较长 ( 心室 ) 和部分除极 ( 延长分离时间 ) 的部位作用更强
利多卡因 (lidocaine) 体内过程 口服吸收良好, 但肝首关消除明显, 仅 1/3 量进入血液循环, 且口服易致恶心呕吐, 因此常静脉给药 静脉注射后,1~2 分钟起效, 维持 10~20 分钟 在体内分布广泛, 心肌中浓度为血药浓度的 3 倍 在肝中经脱乙基化而代谢 仅 10% 以原形经肾排泄
药理作用 1. 降低自律性抑制 4 相 Na + 内流, 升高阈电位, 降低自律性 ; 对正常的心肌作用弱 部分除极 ( 缺血 强心苷中毒 ) 可减慢解离因而加强其作用 2. 对传导速度无大影响 3. 缩短 APD 抑制 2 相 Na + 内流, 缩短 APD 和 ERP
临床应用 仅用于室性心律失常 急性心肌梗塞及强心苷所致的室性心律失常 心肌梗塞急性期心室纤颤预防 不良反应 较少也较轻微 主要是中枢神经系统症状, 有嗜睡 眩晕, 大剂量引起语言障碍 惊厥, 甚至呼吸抑制, 偶见窦性过缓 房室阻滞等心脏毒性
美西律 (mexiletine) 化学结构与利多卡因相似 对心肌电生理特性的影响也与利多卡因相似 可供口服, 持效较久达 6~8 小时以上, 用于治疗室性心律失常, 特别对心肌梗塞急性期者有效 不良反应有恶心 呕吐, 久用后可见神经症状, 震颤 眩晕 共剂失调等
苯妥英钠 (phenytoin sodium) 药理作用 与利多卡因相似, 也主要作用于失活的钠通道 因能与强心甙竞争 Na + -K + ATP 酶进而可抑制强心甙中毒时迟后除极所引起的触发活动
临床应用 室性心律失常对强心甙中毒者更为有效对心肌梗塞 心脏手术 麻醉 电转律术 心导管术等所引发的室性心律失常也有效
ⅠC 类药物 阻滞钠通道作用明显 较强降低 0 相上升最大速率而减慢传导速度 提高阈电位而降低自律性 对复极过程影响较小 对较慢 ( 正常 ) 的频率也有影响 致心律失常作用较明显, 增高病死率, 应予注意
普罗帕酮 (propafenone) 药理作用 明显阻滞钠通道减慢传导速度 降低自律性轻度延长 APD ERP
普罗帕酮 体内过程 口服吸收好, 初用首过效应明显, 久用首过效应减弱, 几乎可达 100%; 血浆蛋白结合率高 (95%); 绝大部分在肝脏代谢 (99%) 临床应用 室上和室性早博 心动过速 ; 伴心动过速和房颤的预激综合症 不良反应 胃肠道心血管 : 心律失常, 低血压, 加重心衰
氟卡尼 (flecainide) 明显抑制 Na+ 通道 降低心房 心室及希 - 浦系统的 0 相上升速率而减慢传导速度 提高阈电位而降低自律性 轻度延长 ERP APD
氟卡尼 (flecainide) 氟卡尼吸收迅速完全, 生物利用度约 90%,t1/2 约 20 小时 (12~27 小时 ) 室性早搏 室性心动过速效果良好 易致心律失常 仅留用于危及生命的室性心动过速者
二 Ⅱ 类药 β 肾上腺素受体阻断药 这类药物主要阻断 β 受体而对心脏发生影响, 普萘洛尔是这类药的典型药
普萘洛尔 Propranolol 交感神经兴奋或儿茶酚胺释放增多时 : 心肌自律性增高 ( 增强起博电流 Ca 2+ 电流 ) 促进 K + 外流增大舒张电位, 使传导速度加快 缩短 ERP 普萘洛尔则能阻止这些反应
临床应用 适于治疗与交感神经兴奋增加有关的各种心律失常室上性心律失常 房颤 房扑及阵发性室上性心动过速 常与强心甙合用 焦虑或甲状腺功能亢进等引发的窦性心动过速室性心律失常 室性早搏, 运动或情绪变动所诱发效果好 较大剂量对缺血性室性心律失常也有效
三 Ⅲ 类药 延长 APD 的药物 这类药物能选择性地延长 APD, 主要是延长心房肌 心室肌和浦肯野纤维细胞的 APD 和 ERP 其延长 APD 的机制可能主要是通过阻断 K + 通道
胺碘酮 (amiodarone) 药理作用 阻断 K 通道, 较明显地抑制复极过程, 延长心房肌 心室肌和浦肯野纤维的 APD ERP, 有利于消除折返 对其他多种离子通道也有阻断作用 ( 钠 钙 ), 降低自律性 传导性 一定的 α 和 β 受体阻断作用
临床应用 是广谱抗心律失常药 各种室上性和室性心律失常, 如房颤和阵 发性室上性心动过速 对危及生命的室性 心动过速及心室颤动可静脉给药
不良反应 表现多方面 心律失常窦性心动过缓, 传导阻滞 甲状腺功能亢进或低下 影响肝功能 胃肠道反应 间质性肺炎, 形成肺纤维化 静脉注射可致心律失常或加重心功能不全
索他洛尔 (sotalol) 药理作用 为 β 受体阻断药, 但有明显延长 APD 作用 β 受体阻断 ------ 降低自律性, 减慢房室结传导 阻滞 K+ 通道 ----- 延长 APD 和 ERP
索他洛尔 临床应用 各种严重程度的室性心律失常 阵发性室上性心动过速及心房颤动 不良反应 不良反应较少
多非利特 (dofetilide) 选择 I Kr 性阻断剂
四 Ⅳ 类药 钙拮抗药 这类药通过阻滞钙通道而发挥抗心律失常效应, 其电生理效应主要是抑制依赖于钙的动作电位与减慢房室结的传导速度
药理作用 维拉帕米 (Verapamil) 1. 自律性减少缺血时快反应心肌细胞的异位节律 ; 减少或取消后除极所引发的触发活动 2. 传导速度减慢窦房结和房室结的传导速度 3. 不应期延长慢反应动作电位的 ERP, 高浓度也能延长浦肯 野纤维的 APD 和 ERP
维拉帕米 临床应用 主要用于室上性心律失常 房室结折返所致的阵发性室上性心动过速, 可作首选药物应用 房颤 房扑 缺血和洋地黄中毒诱发的室性早搏 不良反应 低血压, 心脏功能抑制
其他用于抗心律失常的钙拮抗药还有 : 地尔硫卓 (diltiazem), 其电生理作用与维拉帕米相似, 以房室传导有明显抑制作用 口服起效较快, 可用于阵发性室上性心动过速 房颤
五, 其他类 腺苷 (adenosine) 药理作用 是体内重要的活性成分之一 (1) 通过与 A 受体结合而激活与 G 蛋白偶联的钾通道 (GIRK), 缩短 APD, 膜超级化, 降低自律性 (2) 抑制钙电流, 减少后除极
临床应用 阵发性室上性心动过速, 包括 WPW 综合征 不良反应 极短暂, 常见头晕 恶心 呼吸困难 胸部不适 颜面潮红等, 但在 1 分钟内消失 吸人给药时可能诱发支气管收缩, 加剧哮喘, 有时可引起心律失常
药物诱发的心律失常 机制 : 冲动形成障碍和冲动传导障碍 IA 类药物延长 APD 与复极 ----- 早后除极 触发活动 IA 类和 Ⅲ 类药物 ------ 尖端扭转型室性心动过速 IA 类和 Ⅲ 类药物 ------ 减慢或抑制传导而引起折返 Ⅳ 类药能抑制或减慢慢反应细胞传导