房颤复律新药评估

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晏充
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1 房颤复律新药的评价北京大学人民医院张萍

2 前言 1914 年 : 奎宁治疟疾, 发现它能治疗房颤,1918 年正式用于房颤复律 50 年代 : 普酰胺作用得到肯定, 成为治疗室性心律失常的主要药物 60 年后 : 利多卡因广泛应用, 尤其是心梗, 能有效地纠正室速 60 年代初 : 化学合成了 Propanolol 和 Sotalol, 又合成了抗心绞痛药物 Verapamil 和 Amiodarone, 随后发现它们都有很强的抗心律失常作用, 被列为抗心律失常药物 70 年代 : 合成了英卡胺氟卡氨, 使 Ⅰ 类药物发展达到了顶峰 90 年代初 :CAST 试验 Ⅰ 类药物减少了室早, 但死亡率上升, 由此注意到抗心律失常药物促心律失常作用 21 世纪 : 新型 III 类抗心律失常药物不断问世

3 前言抗心律失常药物 Vaughan Williams 分类法类别机制药物 Ⅰ 阻断钠通道 ( 向内 ) 利多卡因心律平 Ⅱ 阻断 b 受体倍他乐克 Ⅲ 阻断钾通道 ( 向外 ) 胺碘酮索他洛尔 Ⅳ 阻断钙通道 ( 向内 ) 异搏定局限性 :Vaughan Williams 分类方法的资料来源于单细胞微电极记录全细胞的电压钳制和膜片钳, 较简单的显示了这些药物在正常组织中如何调节离子通道的传导性的相对于体内的电生理作用来说, 所能够提供的信息是贫乏的

4 III 类抗心律失常药物继续受到关注 III 类抗心律失常药物 IA 类 IC 类新 III 类药物 II 类 + 其他新研发药选择性心房钾通道阻滞剂

5 前言理想的治疗性心律失常的药物心脏和细胞选择性延长动作电位时程 ( 或不应期 ), 而不增加跨室壁复极离散度延长动作电位时程 ( 或不应期 ), 而不减慢传导速度增加缝隙连接的电导率, 加快传导速度或使之恢复正常, 降低跨室壁复极离散度

6 前言目前房颤药物治疗的新选择心房特异性或选择性治疗靶向 : Ikur IK-Ach INa 上游治疗靶向 : 结构重构炎症氧化应激肥厚等缝隙连接治疗靶向 : Cx40 Cx43 老药改进 : 胺碘酮同源物决奈达隆塞利瓦隆 AT1-2-42

7 抗心律失常药物的研究进展多通道阻滞剂阿齐利特 (Azimilide) 决奈达龙 (Dronedarone) 阻滞晚钠电流 (I Na -L) 药物雷诺嗪 (Ranolazine) 选择性心房通道阻滞剂维娜卡兰 RSD1235,AVE0118 作用于缝隙连接蛋白的药物其他 : 罗替戈汀 ( 缝隙连接调节剂 ) If 离子流抑制剂, 钙调蛋白调节剂等

8 多通道阻滞剂

9 多通道阻滞剂心肌的不同层面离子通道分布不同 I kr 通道 : 内外中三层心室肌均质性分布中层心肌量大, 应用 Ikr 阻滞剂后, QT 间期延长主要来自中层心肌对于跨壁复极离散度有一定影响 I ks 通道 : 主要在心外膜 I kur 与心房肌钾电流心室肌无此通道, 因此 I kur 阻滞剂只作用心房, 不延长 QT 间期, 可用于房颤治疗

10 Ⅲ 类抗心律失常药物按阻滞钾电流类型分类 : (1)I Kr 阻滞剂 : 索他洛尔多菲利特伊布利特 (2)I Ks 阻滞剂 : 正在研制 (3)I Kr +I Ks 阻滞剂 : 胺碘酮决萘达隆替地沙米

11 阿齐利特 ALIVE-- 心梗后生存率评价 (AzimiLide post-infarct survival Evaluation) 高危人群组 (HRV<20 分 ) 一般危险组 ( 所有随机入组 ) 两组无差异两组无差异生存曲线全因死亡率

12 决奈达隆 (Dronedarone)

13 决奈达隆药代特点化学名称 :N-{2- 丁基 -3-[4-(3- 二丁基氨基丙醇 ) 苯甲酰 ] 苯并呋喃 -5- 基 } 甲基磺酰胺, 盐酸盐特点 : 苯并呋喃衍生物, 在结构上与胺碘酮相似, 没有碘取代基结构式 : Dronedarone Amiodarone 清除途径 : 代谢产物经胃肠道排泄 ( 很可能通过胆道排泄 ) 半衰期 : mg BID 多次给药后, 决奈达隆的半衰期为小时稳态浓度 : 按 400 mg BID 给药,4-8 天之间达稳态血药浓度

14 决奈达隆离子通道作用决奈达隆是一种多通道阻滞剂减少向内的电流 :INa ICa,L 和 ICa,T 抑制外向钾电流 :IK1 IKr IKs IKur Isus I K(ACh) 以及起搏电流 If 决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似, 但是在对离子电流产生的效应大小方面存在着差异

15 决奈达隆评价有效性和安全性 :4 项安慰剂对照研究评价了 1681 名房颤 / 房扑患者, 无致心律失常作用和其他严重副作用剂量范围研究 :800 mg BID 的决奈达隆进行评估维持窦性心律 :EURIDIS 和 ADONIS 试验控制心室率 :EFC4508/ERATO 试验充血性心力衰竭 :ANDROMEDA 研究, 决奈达隆增加心衰患者的全因死亡率和因心衰住院率

16 决奈达隆美国 FDA 有报告美国 FDA 专家组投票 (10:3) 已经通过决奈达隆可以正式临床应用适应症是用于控制房颤, 但不能用于重度心衰或射血分数 <35% 的患者

17 诀奈达隆 : 最期待 / 颇受关注的 AAD 在高危心衰患者中的应用 --ANDROMEDA 试验 ANtiarrhythmic Trial with DROnederone in Moderate to Severe CHF Evaluating Mobidity DecreAse 选择患者不基于房颤的病史诀奈达隆组 310 例, 安慰剂组 317 例全因死亡或心衰加重住院全因死亡诀奈达隆安慰剂诀奈达隆安慰剂

18 塞利瓦隆 (Celivarone)

19 塞利瓦隆非碘化的香豆酮衍生物具有 I II III IV 类抗心律失常作用及血管紧张素 II 拮抗作用动物实验 : 终止迷走神经介导性房颤有效率 100% 预防房颤发生的有效率 60% MAIA 研究 : 非剂量依赖性,50mg/d 即可达到最佳效果

20 其他 ATI2042 PM101 为含碘的胺碘酮衍生物, 较胺碘酮起效快半衰期短风险获益比更佳临床早期研究阶段

21 选择性心房通道阻滞剂

22 选择性心房通道阻滞剂优势 : 避免致室性心律失常发生分类 : I kur 通道阻滞剂 : 维娜卡兰 (vernakalant) AVE0118, AVE1231, S9947, S20951, ISQ-1, DPO-1, AZD7009; NIP141, NIP-142, acacetin I k-ach 通道阻滞剂 I Na 通道阻滞剂

23 选择性心房通道阻滞剂 I kr 通道 : 内外中三层心室肌均质性分布中层心肌量大, 应用 Ikr 阻滞剂后, QT 间期延长主要来自中层心肌对于跨壁复极离散度有一定影响 I ks 通道 : 主要在心外膜 I kur 与 I k-ach 通道主要在心房肌, 心室肌无此通道

24 维娜卡兰 (vernakalant)

25 维娜卡兰性质 : 选择性地阻滞心房的钠和钾 (Ikur) 离子通道分子结构 : 维纳卡兰盐酸盐的分子式为 C20H32ClNO4 剂型 : 静脉和口服两种

26 维娜卡兰药代特点 : 浓度与剂量呈线性关系, 峰浓度出现于用药后 10min 生物利用度约为 20% 经肝脏细胞色素 P450 (CYP)2D6 同工酶代谢, 且迅速从肝脏和肾脏排泄年龄肾功能心衰同用 CYP2D6 酶抑制剂 β 受体阻滞剂和钙拮抗剂均不影响维纳卡兰的清除

27 维娜卡兰电生理作用作用于心房 Kv1.5 离子通道, 除了作用于 Ikur 电流, 还抑制 Ito, INa 电流, 对 Ikr Iks 电流也有微弱的作用, 因此它是多通道阻滞剂抑制心房组织的复极过程延长心房肌有效不应期降低心房传导速度, 延长恢复时间对心率和血压并无明显影响但 PR 间期 QRS 时限 QT 间期确有延长, 心室 QT 间期也轻度延长

28 维娜卡兰临床评价 ( 一 ) 急性房颤转复 CRAFT 研究 : 静脉用药 80min 后高剂量组 61% 转复为窦律对照组为 35% 副作用 : 低剂量组 16.7%, 高剂量组 22.2% ACT I 研究 : 维纳卡兰能够快速而有效地转复新发房颤用药 24h 之内没有 TdP 发生 ACT III 研究 : 再次显示维纳卡兰对新发房颤转复的有效性 ACT IV 研究 :90min 房颤的转复率为 50.9% 平均转复时间为 14min AVRO 研究 : 比较静脉维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤的有效性 90min 房颤转复率维纳卡兰组明显优于胺碘酮组

29 维娜卡兰临床评价 ( 二 ) 手术后房颤的转复 ACT II 研究 : 观察维纳卡兰对心脏手术后房性心律失常转复的效果转复率 : 用药组 47%, 对照组 14% 转复时间 : 平均 12min 75% 的转复患者于第一剂药物应用后即转复为窦性心律整个研究没有 TdP 和死亡发生

30 维娜卡兰临床评价 ( 三 ) 对房扑的作用现有的研究结果显示静脉维纳卡兰不能有效地转复新发房扑 ( 四 ) 维持窦性心律的作用口服维纳卡兰作为一种房颤转复后维持窦性心律的药物已完成了 II 期临床试验高药物浓度组较对照使更多的患者维持窦性心律 (52%,39%,P<0.05)

31 维娜卡兰临床评价美国 FDA 批准静脉转复近期发生的房颤 2010ESC 房颤指南药物转复剂量维持剂量副作用胺碘酮 5mg/kg 静脉超过 1 小时 50mg/h 低血压心动过缓延迟复律角膜色素炎氟卡胺 2mg/kg iv 超过 10min 或 mg po N/A 对器质性心脏病不稳定,QRS 增宽, 延长 QT 间期, 因转为房扑或 1:1 传导增加心室率伊布利特 1mg 静脉 10min 以上 10min 后重复前述剂量 QT 间期延长和 Tdp 普罗帕酮 2mg/kg 静脉 10min 以上或 mg 口服对器质性心脏病不稳定,QRS 增宽, 轻度减慢心室率, 也可因转为房扑或 1:1 传导增加心室率维纳卡兰 3mg/kg iv 10min 以上 15min 后给 2mg/kg iv 10min 以上

32 选择性心房通道阻滞剂其他 : 1.RSD1235, I kur 阻滞剂静注 AF 复律 61%, 对照组 5%, 无 TdP (JACC 2004:44: ) 2.AVE 0118,I kur /I to 阻滞剂 AF 复律优于多非利特 (Circulation 2004:110: ), 复律后增强心房收缩力 (Circulation 2007:116: ) 未见促心律失常反应临床已停止

33 晚钠电流抑制剂

34 晚钠电流抑制剂晚钠电流 (1) 在峰电流后持续的内向钠流 (I NaL ), 占峰钠流 (I Na ) 的 0.1%, 持续时间长 (2) I Na I NaL 二者电导相似, 均由 SCN5A 编码 (3)2 相平台有关, 增加细胞内 Na +, 提升 Ca 2+, 与正性肌力有关

35 晚钠电流抑制剂晚钠电流增强的有害作用心室肥厚, 心室衰竭, 心肌缺血等 1. 内质网 (SR) 钙超负使晚 (Late) 钠电流增强荷会发生自发性钙释放进而引起钠钙交換 ( 内向电流 ): 迟后除极 (DAD) 2. 晚钠电流增强本身可使动作电位复极延长 : 早后除极 (EAD) 3. 细胞内钙调节异常可产生交替 T 波

36 雷诺嗪 (Ranolazine)

37 雷诺嗪抗心绞痛药物临床研究中 : 减少室速和房颤具有心房选择性 Na 通道和 K 通道阻滞作用清除半衰期 :7 小时 2 项小型非随机研究显示 : 有效转复近期发生的房颤, 维持窦性心律大型前瞻性临床研究正在进行

38 雷诺嗪

39 晚钠电流抑制剂雷诺嗪缩短犬浦氏纤维由 d-sotalol 引发的 APD 延长和抑制 EAD 产生 (Cirulation 2004:110: )

40 晚钠电流抑制剂 ACS 患者应用雷诺嗪 750mg-1000mg/d, 明显降低 VT 发生率 (p<0.001) (Circulation 2007:116: )

41 其他

42 其他罗替戈汀 ( 缝隙连接调节剂 ) H345/52 ( 作用于 I Kr and I Ca ) SB ( 钾和钙通道阻滞剂 )

43 多通道阻滞剂阿齐利特 (Azimilide) 决奈达龙 (Dronedarone) 阻滞晚钠电流 (I Na -L) 药物雷诺嗪 (Ranolazine) 选择性心房通道阻滞剂 RSD1235,AVE0118 作用于缝隙连接蛋白的药物其他 : 罗替戈汀 ( 缝隙连接调节剂 ) If 离子流抑制剂 H345/52 ( 作用于 I Kr and I Ca ) SB ( 钾和钙通道阻滞剂 )

44 结束语抗心律失常药物的临床应用重要而富有挑战性, 需要丰富的临床经验扎实的理论基础, 甚至包括勇气必需的临床药理知识对应用好抗心律失常药物至关重要, 有时还会让你感到, 这是一门学科, 又是一门艺术

45 谢谢

第25章抗心律失常药.ppt

第25章抗心律失常药.ppt Antiarrthythmic Drugs Antiarrthythmic Drugs China Medical University > < > < 一心肌细胞膜电位１静息电位 resting membrane potential RMP 细胞在静息时膜电位呈外正内负的极化状态所测得的电位差为静息膜电位２动作电位ａｃｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌＡＰ心肌细胞兴奋引起膜去心肌细胞兴奋引起膜去