72 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ) ACTA UNIVERSITATIS MEDICINALIS NANJING(Natural Science) 第 38 卷第 2 期 28 年 2 月 氟维司群治疗激素受体阳性复发转移性乳腺癌的回顾性分析 黄香, 杨艺琦, 杨帆, 吴昊, 李俊, 孙春晓, 曾天宇, 殷咏梅,2*, 李薇 南京医科大学第一附属医院肿瘤科, 江苏南京 229; 2 南京医科大学附属逸夫医院肿瘤科, 江苏南京 266 [ 摘要 ] 目的 : 评价氟维司群治疗激素受体 (hormone receptor,hr) 阳性复发转移性乳腺癌患者的疗效和安全性方法 : 回顾性分析 25 年 月 27 年 2 月经氟维司群治疗的 44 例 HR 阳性复发转移性乳腺癌患者的临床资料, 评估氟维司群的临床疗效 影响因素以及不良事件结果 : 本研究患者中位年龄为 55 岁, 均为雌激素受体 (estrogen receptor,er) 和 / 或孕激素受体 (progesterone receptor,pr) 阳性, 人表皮生长因子受体 2(human epithelial growth factor receptor2,her2) 阳性率为 8.2% 中位随访 2.2 个月时, 全组患者的中位无进展生存期 (progression free survival,pfs) 为 8.23 个月 (95%CI:.64~25.82 个月 ), 中位总生存期 (overall survival,os) 未达到 ; 客观缓解率 (objective response rate,orr) 为 5.9%(7/44), 临床获益率 (clinical benefit rates,cbr) 为.%(22/44) 全组人群中氟维司群一线治疗的中位 PFS 为 个月 (95%CI:2.28~25.46 个月 ), 无内脏转移患者的中位 PFS 为 2.33 个月 (95%CI:5.77~25.89 个月 ), 单纯骨转移患者的中位 PFS 为 7.23 个月 (95%CI:4.57~29.89 个月 ) Log rank 单因素分析显示, 氟维司群治疗后患者的 PFS 与氟维司群的治疗线数显著相关 (HR=2.48,95%CI:.5~5.34,P=.2) COX 多因素分析同样显示, 氟维司群治疗后患者的 PFS 与氟维司群的治疗线数有关 (HR=2.59,95%CI:.6~6.32,P=.36) 全组患者使用氟维司群后未出现 Ⅲ 级及以上不良事件, 未发生治疗相关性死亡结论 : 氟维司群治疗 HR 阳性复发转移性乳腺癌患者疗效肯定, 安全性良好 ; 氟维司群作为一 / 二线治疗时较三线以上治疗具有更好的疗效 [ 关键词 ] 雌激素受体调节剂 ; 氟维司群 ; 乳腺癌 [ 中图分类号 ] R737.9 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 7 4368(28)2 72 5 doi:.7655/nydxbns2822 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤, 在许多大中城 市乳腺癌已成为女性恶性肿瘤发病率的首位 [] 内 分泌治疗是激素受体 (hormone receptor,hr), 包括 雌激素受体 (estrogen receptor,er) 和 / 或孕激素受体 (progesterone receptor,pr) 阳性乳腺癌患者的重要治 疗手段, 国内外各大指南均推荐, 对于病情进展缓慢 无内脏危象的激素反应性患者, 内分泌治疗是 HR 阳 性复发转移性乳腺癌患者的优选治疗方案 [2-4] 常用 的内分泌药物包括 : 选择性雌激素受体调节剂 (se lective estrogen receptor modulator,serm): 他莫昔芬 (tamoxifen,tam) 托瑞米芬芳香化酶抑制剂 (aro matase inhibitor,ai): 来曲唑 阿那曲唑 依西美坦 选择性雌激素受体下调剂 (selective estrogen recep tor degrader,serd): 氟维司群氟维司群和 ER 结 合后可阻断 ER 信号传导通路, 同时下调和降解肿 瘤 ER, 且无雌激素样作用 [5] [ 基金项目 ] 国家自然科学基金面上项目 (8772475); 江苏 省青年医学重点人才 (QNRC26855) 通信作者 (Corresponding author),e mail:real.lw@63.com 由于氟维司群的价格昂贵, 国内仅少部分乳腺癌患者有经济条件使用氟维司群, 因此氟维司群在中国复发转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性数据仍有待完善本回顾性研究旨在观察氟维司群对中国 HR 阳性复发转移性乳腺癌患者的疗效和安全性, 并探索影响氟维司群临床疗效的因素 对象和方法. 对象回顾性分析 25 年 月 27 年 2 月南京医科大学第一附属医院肿瘤内科收治的经氟维司群治疗的 44 例 HR 阳性复发转移性乳腺癌患者的临床资料入选标准 : 知情并签署知情同意书 ; 经病理学证实的复发或转移性乳腺癌 ;ER 和 / 或 PR 阳性 ; 血液 心肺功能 肝肾功能检查基本正常, 美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Group,ECOG) 评分为 ~2 分 ; 临床资料完整, 包括治疗记录 疗效评估以及不良事件等患者年龄为 36~4 岁, 中位年龄为 55 岁 44 例
第 38 卷第 2 期 28 年 2 月 黄香, 杨艺琦, 杨帆, 等. 氟维司群治疗激素受体阳性复发转移性乳腺癌的回顾性分析 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ),28,38(2):72-724 72 中,ECOG 评分 分者 28 例, 分者 3 例,2 分者 3 例 86.4%(38/44) 的患者曾接受过乳腺癌根治术,6 例患者初始诊断为 Ⅳ 期人表皮生长因子受体 2(hu man epithelial growth factor receptor 2,HER2) 阴性者 36 例, 阳性者 8 例 35 例患者手术治疗后行辅助内分泌治疗, 其中辅助内分泌治疗 <2 年者 4 例,2~5 年者 26 例,>5 年者 5 例存在 种 2 种 3 种以上脏器转移的患者分别为 45.5%(2/44) 2.5%(9/44) 34.%(5/44), 其中单纯骨转移者占 27.3%(2/44), 无内脏转移者占 4.9%(8/44) 针对复发转移病灶, 既往有 3.8%(4/44) 接受过化疗,6.4%(27/44) 接受过内分泌治疗, 解救内分泌治疗药物包括 TAM (38.6%) AI(75.%) 等.2 方法.2. 治疗方案患者均接受氟维司群治疗 : mg, 肌内注射, 第 4 28 天, 后每 28 d 重复,28 d 为 个治疗周期, 直至患者疾病进展 不良反应不可耐受 患者拒绝或失访绝经前的患者联合醋酸戈舍瑞林药物去势 :3.6 mg, 皮下注射, 每 28 d 次.2.2 观察指标无进展生存期 (progression free survival,pfs): 从患者开始接受氟维司群治疗至肿瘤进展或患者死亡的时间中位总生存期 (overall survival,os): 从患者开始接受氟维司群治疗至患者死亡或末次随诊的时间按照实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria in solid tumors,recist). 进行影像学评 [6] 估 完全缓解(complete response,cr): 所有病灶消失, 无新病灶出现 ; 部分缓解 (partial response, PR): 基线病灶长径总和减少 3%; 疾病进展 (pro gression disease,pd): 基线病灶长径总和增加 2% 或出现新病灶 ; 疾病稳定 (stable disease,sd): 基线病灶长径总和缩小但未达 PR 或增加但未达 PD 客观缓解率 (objective response rate,orr): 疗效评估为 CR PR 的患者的百分比 ; 临床获益率 (clinical benefit rate,cbr): 疗效评估为 CR PR 或 SD 24 周的患者的百分比临床不良事件分级按照美国国立癌症研究院通用毒性标准 (National Cancer Institute common tox [7] icity criteria,nci CTC)4.3 进行评估.2.3 临床随访研究患者通过住院 门诊随诊或电话随访, 在开始治疗后每 ~2 个月随访 次, 内容包括目前治 疗情况 不良事件 PFS 及生存情况, 随访截止时间 为 28 年 5 月 3 日.3 统计学方法 数据采用 SPSS 8. 统计软件进行分析 PFS 及 OS 采用 Kaplan Meier 方法进行生存分析单因 素分析采用 Log rank 检验, 多因素分析采用 COX 多 因素回归模型所有 P 值及置信区间均采用双侧检 验,P <.5 为差异有统计学意义 2 结 果 2. 临床疗效 全组患者氟维司群治疗的线数 ~7 线, 中位线 数为 2 线氟维司群作为复发转移性乳腺癌一线 二线 三线及以上内分泌治疗的患者分别占 4.9% (8/44) 8.2%(8/44) 和 4.9%(8/44) 中位随访 2.2 个月时, 氟维司群的中位 PFS 为 8.23 个月 (95% CI:.64~25.82 个月 ) 44 例患者中, 例 (2.3 %) 患者出现 CR,6 例 (3.6%) 患者 PR,5 例 (34.%) 患者 SD,ORR 为 5.9%(7/44),CBR 为.%(22/44) 各亚组患者的疗效及生存数据见表 及图 AI 敏感型定义为复发转移患者接受 AI 治疗达 到 CR PR 或 SD 6 个月 AI 耐药型定义为患者辅 表 亚组患者生存 ( 月 ) 中位 PFS 95%CI 氟维司群线数一线治疗二线治疗三线及以上治疗单纯骨转移是一线治疗二线及以上治疗否内脏转移无一线治疗二线及以上治疗有 HER2 状态阴性阳性既往内分泌耐药原发耐药继发耐药 8.23 8.7 7.23.7 9. 2.33 9. 9. 2.33.7 9. 8.23 2.28-25.46 2.74-33.72 4.5-2.9 4.57-29.89 8.4-37.34 7.75-4.59.42-27.58 5.77-25.89 5.79-29.95.99-38..-2.94 3.3-29.35 4.4-8.2 9.54-29.46 8.36-28.
722 南京医科大学学报 第 38 卷第 2 期 28 年 2 月 A 一线及二线 B 无内脏转移 C 三线及以上 内脏转移 2 4 6 8 A: 一 / 二线 v.s. 三线及以上 ;B: 无内脏转移 v.s. 内脏转移 ;C: 单纯骨转移 v.s. 其他转移 图 2 4 6 患者 PFS 的 Kaplan Meier 曲线 单纯骨转移其他转移 2 4 6 助 AI 治疗过程中或结束后 6 个月内出现疾病进展, 或复发转移患者接受 AI 未达到临床获益研究中 4.5%(2/44) 的患者对既往内分泌治疗敏感,75.% (33/44) 的患者对既往内分泌治疗耐药, 其中原发耐 药 4 例, 继发耐药 29 例既往内分泌治疗原发耐药 患者接受氟维司群治疗的中位 PFS 为 9.5 个月 (95%CI:9.54~29.46 个月 ), 既往内分泌治疗继发耐 药患者接受氟维司群治疗的中位 PFS 为 8.23 个月 (95%CI:8.36~28. 个月 ) 2.2 影响氟维司群疗效的相关因素分析 Log rank 单因素分析显示, 氟维司群治疗后患 者的 PFS 与氟维司群的治疗线数相关, 氟维司群作 为一 / 二线治疗较三线以上治疗显著延长患者的 PFS(HR=2.48,95% CI:.5~5.34,P=.2, 表 2) 而年龄 有无内脏转移 是否单纯骨转移 HER2 ER 及 PR 表达状态与氟维司群的 PFS 均无关 表 2 患者 PFS 的 Log rank 单因素分析 临床特征 HR 值 95%CI P 值 年龄 > 岁 vs. 岁.4.~2.9.93 ER(2+)vs. ER(+).37.6~3.3.459 ER(3+)vs. ER(+).83.3~2.3.723 PR(2+)vs. PR(+).23.36~4.27.739 PR(3+)vs. PR(+).2.3~4..866 HER2 阳性 vs. HER2 阴性.46.59~3.65.47 有内脏转移 vs. 无内脏转移.27.6~2.65.59 单纯骨转移 vs. 其他转移.35.64~2.82.429 治疗线数 3 线 vs. 2 线 2.48.5~5.34.2 COX 风险回归分析同样提示 : 氟维司群治疗后 患者的 PFS 与氟维司群的治疗线数有关, 氟维司群 作为一 / 二线治疗较三线以上治疗的 PFS 显著延长 (HR=2.59,95%CI:.6~6.47,P=.37, 表 3), 年龄 有无内脏转移 是否单纯骨转移 HER2 ER PR 表 达状态以及既往内分泌治疗耐药类型与氟维司群 的 PFS 均无关 2.3 不良反应 氟维司群治疗后的常见不良反应为注射部位 疼痛 3.6%(6/44) 乏力 9.%(4/44) 头晕 6.8%(3/ 44) 胃肠道反应 6.8%(3/44) 皮疹 4.5%(2/44) 等, 均为 ~2 级全组患者使用氟维司群后未出现 Ⅲ 级 及以上不良事件, 未发生治疗相关性死亡 3 讨论 表 3 临床特征 年龄 > 岁 vs. 岁 ER(2+)vs. ER(+) ER(3+)vs. ER(+) PR(2+)vs. PR(+) PR(3+)vs. PR(+) HER2 阳性 vs. HER2 阴性 有内脏转移 vs. 无内脏转移 单纯骨转移 vs. 其他转移 治疗线数 3 线 vs. 2 线 继发耐药 vs. 原发耐药 患者 PFS 的 COX 多因素分析 HR 值.66.37.9.2..39 5.37 4.98 2.59.5 HR 阳性乳腺癌约占乳腺癌患者的 6%~7%, 内分泌治疗是 HR 阳性乳腺癌患者不可或缺的治疗 手段美国国立综合癌症网络 (National Comprehen sive Cancer Network,NCCN) 指南 欧洲肿瘤内科学 会 (European Society for Medical Oncology,ESMO) 晚 期乳腺癌 (Advanced Breast Cancer,ABC) 国际共识 [2-4] 指南及中国抗癌协会乳腺癌诊治指南共同推荐, 对于 HR 阳性 肿瘤缓慢进展 无内脏危象的晚期乳 腺癌患者, 指南建议解救策略首选内分泌治疗氟 维司群是一种新型的 SERD, 能高亲和力地结合 阻 断并下调 ER, 使 ER 上的转录激活功能区 (tran scription activation function,af) 和转录激活功能 区 2(transcription activation function,af2) 均失活, 并加速 ER 的降解相对于 TAM 仅阻断 AF2, 氟维 司群发挥了完全的抗雌激素作用 [5] 95%CI.65~4.28.49~3.78.28~2.9.25~4.9.25~4.85.38~5.8.93~3.5.94~26.2.6~6.32.28~4. P 值.29.549.855.98.893.68.6.58.36.938
第 38 卷第 2 期 28 年 2 月 黄香, 杨艺琦, 杨帆, 等. 氟维司群治疗激素受体阳性复发转移性乳腺癌的回顾性分析 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ),28,38(2):72-724 723 本研究显示氟维司群 mg 治疗后, 患者的中 位 PFS 达 8.23 个月, 远优于 Global CONFIRM( 中位 PFS 为 6. 5 个月 ) 及 China CONFIRM( 中位 PFS 为 8. 个 月 ) 中的疗效数据, 本研究中患者的 ORR 为 5.9%, CBR 为.%, 高于 Global CONFIRM(ORR 为 9.%, CBR 为 45.6%) 及 China CONFIRM(ORR 为 4.4%, CBR 为 47.7%) 中的结果比较本研究与 CONFIRM 研究入组患者的基线特征可发现, 导致这一差异的 原因可能在于本研究中更多比例 (4.9%) 的患者无 内脏转移, 发生转移的脏器数目也较低 (45.5% 的患 [8] 者为单一脏器转移 ), 而 Di Leo 等研究中内脏累及 的患者占 66%, 提示氟维司群对于肿瘤负荷较低的 患者具有更好的疗效 [9] Ellis 等研究提示氟维司群 mg 较阿那曲 唑一线治疗可显著延长绝经后晚期乳腺癌患者的 至疾病进展时间 (time to progression,ttp)(23.4 个 [] 月 v.s. 3. 个月 ) Robertson 等研究中入组患者 既往均未接受过内分泌治疗, 但允许患者接受一线 化疗与阿那曲唑治疗组相比, 氟维司群一线内分 泌治疗可显著改善绝经后 HR 阳性晚期乳腺癌患者 的 PFS(6.6 个月 v.s. 3.8 个月,HR=.797,P=.48 6) 基于上述临床研究结果, 对于既往 年内未接 受过内分泌治疗的晚期 HR 阳性 HER2 阴性乳腺癌 患者,NCCN 指南推荐氟维司群为一线治疗策略 [2] 在本研究中,4.9%(8/44) 的患者接受氟维司群一 线治疗, 中位 PFS 为 个月, 该数据与 FIRST 研 究结果相当, 优于 FALCON 研究结果 FALCON 研 究的入组患者允许既往接受一线化疗, 因此氟维司群 并不是针对复发转移乳腺癌的严格一线治疗, 这可能 是导致其中位 PFS 结果较短的原因 本研究中氟维司群作为二线治疗的中位 PFS 为 8.23 个月, 劣于一线治疗的 PFS 结果, 同时 Log rank 单因素分析及 COX 多因素分析均显示氟维司群治 疗后患者的 PFS 与氟维司群的治疗线数显著相关, 一 / 二线治疗患者的 PFS 显著优于三线及以上治疗 患者, 提示对于复发转移性乳腺癌氟维司群早期应 用的临床意义 [] Robertson 等研究的另一重要发现在于, 亚组 分析发现基线时未发生内脏转移的患者, 其 PFS 改 善更为显著, 氟维司群较阿那曲唑延长患者 PFS 达 8.5 个月 (22.3 个月对 3.8 个月,HR=.59) 本研究 同样有类似结果, 无内脏转移患者的中位 PFS 为 2.33 个月, 有内脏转移患者的中位 PFS 为 9 个月 (HR=.78,95%CI:.37~.64,P=.58) 然而 Log rank 单因素分析及 COX 多因素分析均显示有无内 脏转移与氟维司群的 PFS 无关, 但是本研究病例数 有限, 可能会影响统计学分析的效力 虽然 FALCON 研究奠定了氟维司群一线内分 泌治疗的地位, 但其试验设计却与真实世界有较大 的差异 FALCON 研究所有入组患者既往均未接受 过内分泌治疗, 这在临床实践中是非常罕见的,HR 阳性的患者术后辅助内分泌治疗是标准治疗, 因此 在乳腺癌出现复发转移时绝大部分患者均已接受 过内分泌治疗而对于绝经后女性,AI 是辅助治疗 [] 的首选方案 ; 对于绝经前女性,Saha 等研究也提示, 卵巢功能抑制联合 AI 可显著延长高危 HR 阳性患者 的无病生存期 (disease free survival,dfs) 因此,AI 目前广泛应用于辅助内分泌治疗, 其耐药后的治疗成 为临床关心和亟待解决的问题 ESR 突变被认为与 AI 的耐药相关,2%~% 既往使用过 AI 的 ER 阳性 转移性乳腺癌患者存在 ESR 突变 [6] 临床前研究显 示氟维司群可用于 ESR 突变的乳腺癌细胞株 [7], [2] Johnston 等分析显示, 对于非甾体类 AI 治疗失败的 乳腺癌, 氟维司群与依西美坦的疗效相当本研究中 有 33 例患者既往内分泌耐药, 其中 27 例为 AI 耐药, 后续接受氟维司群的中位 PFS 达 4.97 个月, 提示氟 维司群是 AI 耐药后的一种治疗选择 本研究中有 8 例患者 HER2 阳性, 其中有一例 患者一线使用赫赛汀联合氟维司群治疗,PFS 达 4.7 个月, 最佳疗效为 SD 对于 HR 阳性 HER2 阳 性这部分患者, 既往标准治疗并不明确, 多数推荐 按 HER2 阳性患者制定策略但 27 年 NCCN 指南 对此部分患者的治疗策略有重大调整, 将其从 HER2 阳性患者划分出来, 另立篇章, 在多项研究的 支持下 [3], 首次将 抗 HER2 联合 TAM 抗 HER2 联合 AI 的组合模式列入治疗决策, 本研究提示 抗 HER2 药物 + 氟维司群 的联合同样是一种合理有效 的治疗方案 本研究中患者总体耐受性良好, 氟维司群的常 见不良反应为注射部位疼痛 乏力 头晕 胃肠道反 应 皮疹等, 均为 ~2 级, 未出现 Ⅲ 级及以上不良事 件, 未发生治疗相关性死亡 综上, 本研究显示氟维司群应用于 HR 阳性复 发转移性乳腺癌疗效确切, 不良反应轻微, 且治疗 线数越早越可能更获益, 对于既往内分泌治疗耐药 的患者仍显示出较好的疗效由于本研究为一项 单中心回顾性分析, 且病例数有限, 需后续扩大样 本量进一步论证结果随着周期蛋白依赖性激酶 4/
724 南京医科大学学报 第 38 卷第 2 期 28 年 2 月 6(cyclin dependent kinase4/6,cdk4/6) 抑制剂 哺乳动物雷帕霉素靶点 (mammalian target of rapamy [4] cin,mtor) 抑制剂等靶向药物的兴起, 内分泌治疗已跨入靶向时代, 但对于药物可及性欠缺 经济发展水平较低的中国, 氟维司群仍然是 HR 阳性复发转移性乳腺癌的一线治疗策略 [ 参考文献 ] [] Chen W,Zheng R,Baade PD,et al. Cancer statistics in China,25[J]. CA Cancer J Clin,26,66(2):5-32 [2] Gradishar WJ,Anderson BO,Balassanian R,et al. Breast Cancer,Version 4.27,NCCN Clinical Practice Guide lines in Oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw,28,6 (3):3-32 [3] Cardoso F,Senkus E,Costa A,et al. 4th ESO ESMO Inter national Consensus Guidelines for Advanced Breast Can cer(abc 4)[J]. Ann Oncol,28,29(8):634-657 [4] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (27 版 )[J]. 中国癌症杂志,27, 27(9):695-76 [5] O Leary B,Hrebien S,Morden JP,et al. Early circulating tumor DNA dynamics and clonal selection with palboci clib and fulvestrant for breast cancer.[j]. Nat Commun, 28,9():896 [6] Reinert T,Gonçalves R,Bines J. Implications of ESR mu tations in hormone receptor positive breast cancer[j]. Curr Treat Options Oncol,28,9(5):24 [7] Martin LA,Ribas R,Simigdala N,et al. Discovery of natu rally occurring ESR mutations in breast cancer cell lines modelling endocrine resistance[j]. Nat Commun,27,8 ():865 [8] Di Leo A,Jerusalem G,Petruzelka L,et al. Final overall survival:fulvestrant mg vs 2 mg in the randomized CONFIRM trial[j]. J Natl Cancer Inst,24,6(): djt337 [9] Ellis MJ,Llombart Cussac A,Feltl D,et al. Fulvestrant mg versus anastrozole mg for the first line treat ment of advanced breast cancer:overall survival analysis from the phase II FIRST study[j]. J Clin Oncol,25,33 (32):378-3787 [] Robertson JFR,Bondarenko IM,Trishkina E,et al. Ful vestrant mg versus anastrozole mg for hormone re ceptor positive advanced breast cancer(falcon):an in ternational,randomised,double blind,phase 3 trial[j]. Lancet,26,388(63):2997-35 [] Saha P,Regan MM,Pagani O,et al. Treatment Efficacy, Adherence,and quality of life among women younger than 35 years in the international breast cancer study group TEXT and SOFT adjuvant endocrine therapy trials[j]. J Clin Oncol,27,35(27):33-322 [2] Johnston SR,Kilburn LS,Ellis P,et al. Fulvestrant plus anastrozole or placebo versus exemestane alone after pro gression on non steroidal aromatase inhibitors in postmeno pausal patients with hormone receptor positive locally ad vanced or metastatic breast cancer(sofea):a composite, multicentre[j]. Lancet Oncology,23,4():989-998 [3] Johnston SRD,Hegg R,Im SA,et al. Phase III,Random ized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Re ceptor 2(HER2)Blockade With Lapatinib Plus Trastu zumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women with HER2 positive,hormone re ceptor positive metastatic breast cancer:alternative [J]. J Clin Oncol,28,36(8):74-748 [4] Alfakeeh A,Brezden Masley C. Overcoming endocrine re sistance in hormone receptor positive breast cancer[j]. Current Oncology,28,25(Suppl ):S8-S27 [ 收稿日期 ] 28-4-3