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剑钝郎
7 years ago
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1 来曲唑在绝经后受体阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗中的应用李艳萍, 高宏, 冯宇, 吕淑贞 ( 北京世纪坛医院肿瘤外科乳腺中心, 北京 ) 摘要 : 目的评估来曲唑在绝经后雌激素和 / 或孕激素受体 (ER/PR) 阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗中临床应用价值耐受性及与临床病理因素的相关性方法 38 例绝经后中晚期乳腺癌, 给予来曲唑治疗 3~12 个月, 平均 4 个月, 并观察疗效, 手术前后肿瘤标本进行 ER,PR,Her-2,Ki-67 检测, 术后继续服用来曲唑, 并随访 1~3 年结果临床客观缓解 68.4%, 超声客观缓解 55.3%,3 例进展 (7.9%) 后改为化疗病理评价 (33 例手术 ) 完全缓解 1 例 (2.6%), 部分缓解 26 例 (78.8%), 稳定 6 例 (18.2%) 治疗后 33 例 (86.8%) 病人行手术治疗, 其中保乳手术 7 例 (21.2%), 改良根治术 26 例 (78.8%) 组织学分级低的肿瘤有效率高 (P<0.05) 疗效与 HER-2 表达情况无关,Ki-67 在治疗后下降, 治疗前后相比差异显著 (P<0.05) 治疗中 6 例病人出现 Ⅰ 级不良反应 (15.8%) 部分病人治疗后雌或孕激素受体表达消失结论绝经后受体阳性乳腺癌采用来曲唑新辅助内分泌治疗安全有效耐受性好, 治疗后保乳率高, 特别对年老体弱者是一良好选择关键词 : 来曲唑 ; 绝经后乳腺癌 ; 新辅助内分泌治疗 ; 受体阳性中图分类号 :R979.1 文献标志码 :B 文章编号 : (2010) 作者简介 : 李艳萍, 女, 博士, 副教授, 硕导 Tel: liyanping112@yahoo.com.cn 中国现代应用药学 2010 年 4 月第 27 卷第 4 期 Chin JMAP, 2010 April, Vol.27 No.4 365

2 Application of Letrozole in Neoadjuvant Endocrine Therapy for Postmenopausal Breast Cancer with Receptor Positive LI Yanping, GAO Hong, FENG Yu, LÜ Shuzhen(Department of Breast, Beijing Shijitan Hospital, Beijing , China) ABSTRACT: OBJECTIVE To assess clinical application value, survivability, and the correlation to clinicopathologic factors of neoadjuvant endocrine therapy for postmenopausal breast cancer patients with ER(+) and/or PR(+). METHODS A total of 38 elderly patients with breast cancer were given letrozole for 3 12 months, 4 months in average,er,pr,her-2 and Ki-67 were detected before and after surgery, all patients were followed up for one to three years. RESULTS Clinical objective response is 68.4%. Sonography objective response is 55.3%. Complete remission achieved in 1 case (2.6%), partial remission in 26 cases(78.8%), no change in 6 cases(18.2%), the disease in 3 cases(7.9%) was progressed and changed into chemotherapy later. 33 cases(86.8%) were performed operation after treatment, 7 cases(21.2%) treated with BCS and 26 cases(78.8%)with mastectomy. There are no correlation found between response and the expression of HER-2. The expression of Ki-67 is remarkable decreased after treatment with letrozole (P<0.05). Several patients lose their ER or PR expressions after treatment. CONCLUSION Neoadjuvant endocrine therapy with letrozole for postmenopausal patients with receptor-positive breast cancer could effectively decrease or delay the advancement of tumor, the method is effective and safe, especially for elderly women whom are sickish and ineligible for radical mastectomy. KEY WORDS: letrozole; postmenopausal breast cancer; neoadjuvant endorine therapy; hormone receptor positive 新辅助化疗在局部晚期乳腺癌中的作用已得到充分肯定 [1] 局部晚期乳腺癌因局部区域侵及范围广手术切除的复发率高, 曾是外科治疗的一大难题化疗在减少机体的肿瘤负荷的同时也给机体造成一定的损伤, 老年患者对化疗耐受性较差, 而内分泌治疗则相对安全术前的新辅助内分泌治疗和新辅助化疗疗效相似, 能使那些对内分泌治疗敏感的乳腺癌原发灶缩小, 从而提高乳腺癌的局部控制率和保乳率 [2], 以来曲唑为代表的第 3 代芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibitors,ais) 的新辅助内分泌治疗为这些病人提供了新的选择来曲唑用于绝经后雌激素和 / 或孕激素受体阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗中临床应用也偶见报道 [3], 但未见疗效与临床病理因素的相关性的研究文献本文总结 38 例服用来曲唑进行新辅助治疗的近期疗效, 并分析了临床病理变量与疗效的关系, 治疗前后病理情况变化与疗效的相关性, 试图找出可能的机制 1 材料与方法 1.1 临床资料 38 例为 2005 年 12 月 2009 年 7 月我科收治的绝经后原发乳腺癌患者, 中位年龄 57 岁 (54~78 岁 ) 按照第 6 版 AJCC 乳腺癌 TNM 分期标准,Ⅱ b 期 20 例, Ⅲa 期 12 例, Ⅲb 期 6 例原发肿瘤大小为 2.4~6.8 cm( 平均 4.5 cm) 并存冠心病 7 例, 高血压病 11 例, 糖尿病 3 例, 慢性支气管炎肺气肿 2 例 1.2 方法 38 例均经空芯针穿刺活检确诊为浸润性乳腺癌且免疫组化病理报告为雌激素受体 (estrogen receptor,er) 和 ( 或 ) 孕激素受体 (prostrogen receptor, PR) 阳性, 手术前后同时进行 HER-2,Ki-67 检测 38 例中, 浸润性导管癌 32 例, 浸润性小叶癌 4 例, 浸润性导管癌与浸润性小叶癌混合型 2 例 ; 组织学分级 Ⅰ 级 7 例,Ⅱ 级 20 例,Ⅲ 级 11 例 ;HER-2 无表达 27 例, 过表达 11 例 ;ER(+)PR(+)21 例, ER(+)PR( )10 例,ER( )PR(+)7 例,ER 阳性病人中 ER(+)15 例,ER(++~+++)16 例分别给予来曲唑 ( 瑞士诺华制药公司生产, 规格 :2.5 mg, 批号 :S0468)2.5 mg d 1, 直至患者手术共计服药时间 :3~12 个月 ( 中位时间 4 个月 ) 手术前后肿瘤标本行 ER,PR,Her-2,Ki-67 检测, 术后继续服用来曲唑, 并随访 1~3 年免疫组化检测采用 SP 法, 实验步骤按试剂盒说明书操作 1.3 疗效评价采用体检测量法和影像学 ( 美国 GE 公司, 超声诊断仪 LOGIQ 9) 检测, 按 WHO 抗肿瘤药物客观疗效标准评价, 有效率 = 完全缓解 + 部分缓解病理疗效按照我国常见恶性肿瘤诊治规范中乳腺癌术前放疗及化学药物治疗疗效的组织学评定标准 1.4 结果判断肿瘤细胞核染色 10% 定为 ER,PR 阳性 ; HER-2 阳性物质定位于细胞膜阳性判断标准 :( ) 为 <10% 肿瘤细胞染色或无染色 ;(+) 为肿瘤细胞染 366 Chin JMAP, 2010 April, Vol.27 No.4 中国现代应用药学 2010 年 4 月第 27 卷第 4 期

3 色 10%, 染色呈较弱的淡黄色 ;(++) 为 10% 肿瘤细胞染色, 染色呈黄或深黄色 ;(+++) 为 10% 肿瘤细胞染色, 染色呈棕黄色其中将 ( ),(+) 定为 HER-2 无表达 ;(++),(+++) 定为 HER-2 过表达 ; Ki-67 结果判定 : 以肿瘤细胞出现明显的棕黄色颗粒为阳性表达根据阳性肿瘤细胞占全部肿瘤细胞的比例将阳性结果分为 3 级,(+): 阳性细胞 10%; (++): 阳性细胞介于 10%~60% 之间 ;(+++): 阳性细胞 >60% 1.5 统计学处理采用 SPSS 11.5 统计软件包检验分析采用 2 检验和确切概率法进行统计学分析,α= 结果 2.1 内分泌治疗的疗效 38 例患者均接受弗隆新辅助内分泌治疗, 耐受性良好,3 例病人出现轻度骨关节疼痛,2 例病人出现疲劳和面部潮红,1 例出现血脂轻度增高治疗后临床客观缓解 68.4%, 超声客观缓解 55.3%, 3 例 (7.9%) 进展后改用化疗,2 例病人因健康缘故未行手术, 一直服用来曲唑治疗病理评价完全缓解 1 例 (2.6%), 术后标本仅残留原位癌组织, 部分缓解 26 例 (78.8%), 疾病稳定 6 例 (18.2%) 临床分期, Ⅲ 期降为 Ⅱ 期 7 例,Ⅱ 期降为 Ⅰ 期 3 例治疗后 33 例病人行手术治疗, 其中保乳手术 7 例 (21.2%), 改良根治术 26 例 (78.8%) 2.2 临床病理变量与疗效之间关系分化差的肿瘤对内分泌治疗敏感性差, 有效率低, 组织学分级低的肿瘤治疗效果好, 与高分级肿瘤相比差异显著 (P<0.05) 临床疗效与临床分期 Her-2 表达 ER 表达强度无明显相关见表治疗前后病理情况变化及与疗效之间的关系在 ER 阳性的病例中, 有 3 例治疗后转阴, PR 阳性病例中有 2 例治疗后转阴 ER PR 阳性表达率 Her-2 过表达比率治疗前后相比无统计学差异, 新辅助治疗后 Ki-67 的表达明显下降, 与治疗前相比, 差异显著 (P<0.05), 见表 2 3 讨论新辅助内分泌治疗给局部晚期乳腺癌带来了极大的希望, 大量临床试验证明对于绝经后激素敏感的乳腺癌, 新辅助内分泌治疗较新辅助化疗有更明显的优势 [4] Semiglazov [5] 研究比较了新辅助化疗与新辅助内分泌治疗的疗效,121 例雌激素或孕激素受体阳性绝经后乳腺癌随机分为新辅助内分表 1 临床病理变量与临床疗效之间相关性 Tab 1 Correlation between clinicopathologic variables and therapeutic effect 临床病理因素有效率 /% P 值组织学分级 Ⅰ 6/7(85.7) ) Ⅱ 15/20(75) Ⅲ 4/11(36.4) 临床分期 Ⅱ 14/20(70) Ⅲ 11/18(61.1) ER + 11/15( 73.3) /16(75) PR 21/31(67.7) /7(71.4) Her-2 + 7/11(63.6) /27(74.1) 注 :1) 为 Ⅰ+Ⅱ 与 III 比较 Note: 1) III compared with Ⅰ+Ⅱ 表 2 治疗前后病理资料对比 Tab 2 Pathological information before and after treatment 治疗前 /% 治疗术后 /% P 值例数 ER 阳性 31 (81.6) 23(69.7) PR 阳性 28(73.7) 21(63.4) Her-2(++~+++) 11(26.3) 7(21.2) Ki67(++~+++) 37(97.4) 27(81.8) 泌治疗组和新辅助化疗组, 内分泌组用阿那曲唑 1 mg d 1 或依西美坦 25 mg d 1, 连续治疗 3 个月 ; 化疗组用阿霉素 60 mg m 2 紫杉醇 200 mg m 2,3 周 1 次, 连续 4 个周期结果发现 2 组客观缓解率保乳率相似化疗组毒性反应发生率高, 而内分泌治疗组病人耐受性良好 P024 新辅助内分泌治疗试验中来曲唑组总有效率为 55%, 三苯氧胺组为 36%, 来曲唑治疗组病人保乳率更高 [6] 大量临床试验表明 : 第 3 代芳香化酶抑制剂无论从复发转移性乳腺癌, 还是术前术后辅助内分泌治疗的随机试验结果均显示其疗效优于三苯氧胺本研究对绝经后雌或孕激素受体阳性乳腺癌, 应用弗隆中位治疗 4 个月, 临床和超声评价有效率与文献报道相似 [7] 组织学分级低的肿瘤有效率高达 77.8%, 这与分级低的肿瘤 ER 呈阳性率高有关病理评价完全缓解 1 例, 该患者术后标本仅残留原位癌组织在新辅助内分泌治疗中 AIs 应用于激素受体阳性乳腺癌可提高客观缓解率和保乳手术率 AIs 应用于新辅助治疗最佳治疗期限仍未确定, 有研究表明超过 4 个月的新辅助内分泌治疗疗效显中国现代应用药学 2010 年 4 月第 27 卷第 4 期 Chin JMAP, 2010 April, Vol.27 No.4 367

4 著, 更长的治疗时间部分患者可以提高缓解率本研究中 2 例患者延续使用 AIs 至 12 个月, 肿块稳定, 3 例持续应用弗隆时出现疾病进展 Krainick [8] 的研究没发现新辅助内分泌治疗最佳的治疗时限, 但超过一半病人在术前来曲唑治疗 4 个月就从不能保乳变成可以保乳, 延长治疗至 8 个月可以使一些病人肿瘤进一步缩小, 该研究的意向治疗人群 (ITT 人群 ) 治疗后保乳率为 75.9%, 明显高于本研究的 21.2%, 考虑可能与本研究所选择的病例病期较晚有关本研究与马特王永霞的研究中来曲唑治疗后的保乳率分别为 28.6% 和 16.7% 相似 [3,7] Dixon [9] 的研究得出相似的结论, 进而认为对于生存期短的老年妇女, 单独应用来曲唑可以长期控制疾病有 [10] 专家认为新辅助内分泌治疗的病理 CR 较低, 对肿瘤局部控制率有限, 肿瘤缩小后如无手术禁忌症应适时手术, 不可一味依赖内分泌治疗试图达到长期控制局部肿瘤的效果, 否则可能出现肿瘤因耐药而复燃本研究中在 ER 阳性的病例中, 有 3 例治疗后转阴,PR 阳性病人中有 2 例治疗后转阴转阴的机制还不甚明了, 但有研究表明在术前与术后重复 ER 分析提示肿瘤存在 ER 表达不稳定亚群, 新辅助内分泌治疗后失去 ER 表达的肿瘤, 临床上侵袭性更强, 治疗策略上也应相应改变 [11] Ki-67 抗原是一种贯穿表达于增殖期细胞中的核抗原, 是反映细胞群体增殖活性的可靠指标其基因定位于人第 10 号染色体, 有 2 种变异体, 基因全长分别 11.5 kb 和 12.5 kb, 由 15 个外显子组成, 其在维持细胞增殖活性中起重要作用在有丝分裂期的 G 1 S G 2 期和 M 期均有合成, 而在 G 0 期缺失, 由于其半衰期短, 可以准确地反映细胞的增殖活性, 其结果明显优于 PCNA 指数 DNA 指数 DNA 倍体含量等表示细胞增殖的指标近年国内外研究结果已证明 [12] Ki-67 表达与肿瘤的恶性程度及预后有关, 在恶性肿瘤侵袭转移过程中起重要作用本研究中治疗后疗效与 Her-2 表达情况与马特等的研究相似, 但国内学者很少选用 Ki-67 作为新辅助内分泌治疗疗效指标进行观察本研究发现新辅助治疗后 Ki-67 的表达明显下降, 与治疗前相比, 差异显著 (P<0.05) 然而 AIs 应用于新辅助内分泌治疗时仍有众多问题亟待解决, 如 AIs 应用于新辅助治疗的最佳治疗时限 ; 评估 AIs 疗效的预测因子 ; 哪种 AIs 在新辅助治疗中疗效最好等, 这样的研究正在进行中 [13-14] Viola [15] 研究比较了三苯氧胺与阿那曲唑依西美坦新辅助内分泌治疗的疗效无区别, 而来曲唑却有明显优势已有少数病理报道阿那曲唑新辅助治疗完全无效的高龄患者采用来曲唑治疗时仍获得良好的效果 [16] 更科学可靠的答案有待于临床工作者继续研究与努力新辅助内分泌治疗能否改善患者 OS 与 DFS, 尚待更多的资料证实, 但作为一种有效的全身治疗手段, 又能为缩小手术范围创造条件, 不失为一种良好的选择笔者将在后期的研究中进一步扩大样本量, 增加随访时间深入开展如乳腺癌分子分型与内分泌治疗的相关性一些预测因子与治疗的相关性等研究 REFERENCES [1] TUBIANA-HULIN M, GARDNER M. Adjuvant chemotherapy [J]. Cancer Treat Res, 2009, 151: [2] DUTTA U, PANT K. Aromatase inhibitors: past, present and future in breast cancer therapy [J]. Med Oncol, 2008, 25(2): [3] MA T, LI S, ZHANG Q, et al. The short-term observation on neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer [J]. Chin J Clin Oncol ( 中国肿瘤临床 ), 2007, 34(12): [4] OLSON J A JR, BUDD G T, CAREY L A, et al. Improved surgical outcomes for breast cancer patients receiving neoadjuvant aromatase inhibitor therapy: results from a multicenter phase II trial [J]. J Am Coll Surg, 2009, 208(5): [5] SEMIGLAZOV V F, SEMIGLAZOV V V, DASHYAN G A, et al. Randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer [J]. Cancer, 2007, 110(2): [6] ELLIS M J, MA C. Letrozole in the neoadjuvant setting: the P024 trial [J]. Breast Cancer Res Treat, 2007, 105(Suppl 1): [7] WANG Y X, ZHANG A L, ZHANG R, et al. Neoadjuvant endocrine therapy using letrozole versus tamoxifen for postmenopausal breast cancer [J]. J South Med Univ( 南方医科大学学报 ), 2008, 28(4): [8] KRAINICK-STROBEL U E, LICHTENEGGER W, WALLWIENER D, et al. Neoadjuvant letrozole in postmenopausal estrogen and/or progesterone receptor positive breast cancer: a phase IIb/III trial to investigate optimal duration of preoperative endocrine therapy [J]. BMC Cancer, 2008, 8: 62. [9] DIXON J M, RENSHAW L, MACASKILL E J, et al. Increase in response rate by prolonged treatment with neoadjuvant letrozole [J]. Breast Cancer Res Treat, 2009, 113(1): [10] ZHANG B, ZHANG Q. Neoadjuvant systemic treatment for operable breast cancer [J]. Chin J Oncol ( 中华肿瘤杂志 ), 2007, 29(3): [11] ELLIS M J, TAO Y, LUO J, et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics [J]. J Natl Cancer Inst, 2008, 100(19): [12] MIGLIETTA L, VANELLA P, CANOBBIO L, et al. Clinical and pathological response to primary chemotherapy 368 Chin JMAP, 2010 April, Vol.27 No.4 中国现代应用药学 2010 年 4 月第 27 卷第 4 期

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864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲