陈玮, 等. 甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及预后因素 645 磺酸伊马替尼治疗晚期 GIST 患者的生存情况及预后因素 1 资料与方法 1.1 病例选择标准 (1) 经病理组织学确诊的 GIST 患者 ;(2) 诊断时已无法手术或术后有复发和转移而失去手术机会 ;(3) 肿瘤组织 CD11

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1 644 临床研究 Clinical Research 肿瘤 2011 年 7 月第 31 卷第 7 期 Tumor Vol.31, July, 2011 DOI: /j.issn Copyright 2011 by TUMOR 甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及预后因素 陈玮 1, 陈振东 1, 李超 1, 李娜 1, 杨扬 1, 杨震 1, 张扬 2 2, 李凡 1. 安徽医科大学第二附属医院肿瘤内科, 合肥 ;2. 安徽省立新安医院肿瘤科, 合肥 [ 摘要 ] 目的 : 探讨口服甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤患者的疗效及预后相关因素 方法 :102 例复发和 ( 或 ) 转移性胃肠间质瘤患者接受甲磺酸伊马替尼口服治疗 ( 起始剂量为 400 mg/d, 病情进展者加量至 600 mg/d) 结果: 99 例患者可评价疗效, 其中 8 例 (8.1%) 完全缓解,68 例 (68.7%) 部分缓解,20 例 (20.2%) 疾病稳定,3 例 (3.0%) 疾病进展 ; 客观缓解率 ( 完全缓解 + 部分缓解 ) 为 76.8% 中位无进展生存期(progression-free survival, PFS) 为 32.0 个月,1 2 和 3 年生存率分别为 96.1% 81.2% 和 70.8% 居住在城市 美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体能状况 (performance status,ps)< 2 分或客观缓解的患者有更长的 PFS (P < 0.05), 而年龄 < 65 岁 居住在城市 ECOG PS < 2 分 单纯肝转移或治疗后病灶密度降低的患者有更长的总生存期 (P < 0.05) 结论: 口服甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤患者安全而有效 年龄 基线 PS 近期疗效和治疗后病灶密度的变化是晚期胃肠间质瘤预后的重要相关因素 [ 关键词 ] 胃肠道间质瘤 ; 伊马替尼 ; 预后 [ 中图分类号 ] R735.2; R735.3 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2011) The efficacy and prognostic factors of imatinib mesylate in treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors CHEN Wei 1, CHEN Zhen-dong 1, LI Chao 1, LI Na 1, YANG Yang 1, YANG Zhen 1, ZHANG Yang 2, LI Fan 2 1. Department of Medical Oncology, Second Hospital of Anhui Medical University, Hefei , China; 2. Department of Oncology, Provincial Xin an Hospital, Hefei , China [ABSTRACT] Objective: To study the efficacy and prognostic factors of oral imatinib mesylate in the treatment of patients with GIST (advanced gastrointestinal stromal tumor). Methods: One hundred and two patients with recurrent and /or metastatic GIST received oral imatinib mesylate (the initial dose was 400 mg daily, and this dose was increased to 600 mg daily for those who had progression disease). Results: Ninety-nine patients were evaluable for the response. Of these 99 patients, 8 patients (8.1%) achieved complete response, 68 patients (68.7%) achieved partial response, 20 patients (20.2%) had stable disease, and 3 patients (3.0%) had progression disease. The objective response rate (complete response+ partial response) was 76.8%. The median progression-free survival was 32.0 months; the 1-, 2-, 3-year survival rates were 96.1%, 81.2% and 70.8%, respectively. The factors of urban living, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status score <2 and having an objective response were significantly associated with the better progression-free survival (P <0.05), while the factors of younger patients, urban living, ECOG performance status score <2, liver metastasis alone and the decrease in tumor density were significantly associated with the better overall survival (P<0.05). Conclusion: Oral imatinib mesylate is effective and safe in the treatment for patients with advanced GIST. The age, baseline PS score, short-term response and the change of tumor density by CT scan were important prognostic factors for advanced GIST. [KEY WORDS] Gastrointestinal stromal tumor; Imatinib; Prognosis [Tumor, 2011, 31(7): ] 当前国外已发表了甲磺酸伊马替尼治疗晚 Correspondence to: CHEN Zhen-dong( 陈振东 ) chenzhendong@csco.org.cn Received Accepted 期胃肠间质瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 患者的长期随访研究, 而国内尚未见相关的长期随访报道 此外, 鉴于国外人种 遗传和社会因素与国内的差异, 本研究旨在评估国内甲

2 陈玮, 等. 甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及预后因素 645 磺酸伊马替尼治疗晚期 GIST 患者的生存情况及预后因素 1 资料与方法 1.1 病例选择标准 (1) 经病理组织学确诊的 GIST 患者 ;(2) 诊断时已无法手术或术后有复发和转移而失去手术机会 ;(3) 肿瘤组织 CD117 阳性 ;(4) 放疗 化疗或其他治疗终止时间 > 4 周 ;(5) 无活动性出血, 心 肺 肝 肾功能正常 ; (6) 美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体能状况 (performance status,ps) 评分不限 1.2 病例排除标准 (1) 妊娠或哺乳期妇女 ;(2) 伴有其他严重疾病者 ;(3) 治疗依从性差者 ;(4) 过去 5 年内患过其他恶性肿瘤 1.3 治疗方法每日清晨空腹口服甲磺酸伊马替尼 ( 瑞士诺华制药有限公司生产 )400 mg/ 次, 1 次 /d; 如发生恶心和呕吐, 则改为早餐时口服 若疾病进展 (progressive disease,pd) 则增加剂量至 600 mg/ 次,1 次 /d; 增加剂量后若仍表现为 PD, 则改用舒尼替尼 ( 辉瑞公司产品 ) 口服 37.5 mg/ 次,1 次 /d 1.4 近期疗效评价 主观近期疗效主观近期疗效包括症状 体征和 ECOG PS 评分, 通过门诊随访进行观察和记录 客观近期疗效通过增强 CT 扫描结果, 按实体瘤疗效评价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST) [1] 评价客观近期疗效, 分为完全缓解 (complete response, CR) 部分缓解(partial response,pr) 疾病稳定 (stable disease,sd) 和 PD, 并根据增强 CT 扫描影像中病灶的 CT 值判断病灶密度 反应率 (response rate,rr) 为 CR + PR 患者占全组患者的百分率, 疾病控制率 (disease control rate, DCR) 为 CR + PR + SD 患者占全组患者的百分率 治疗后 3 个月评价客观近期疗效 1.5 不良反应根据美国国立癌症研究所通用毒性标准 (Common Toxicity Criteria,CTC) 第 3 [2] 版评价不良反应 1.6 随访和生存分析嘱患者每日记录病情日志 要求病情平稳者每 3 个月复查血常规 尿常规 肝肾功能和心电图, 并进行增强 CT 扫描 ; 若病情出现变化, 则要求患者立即前来医院就诊 随访直至患者死亡或 2010 年 6 月 30 日 记录患者生存情况 无进展生存期 (progression-free survival,pfs) 指患者从首次口服甲磺酸伊马替尼至 PD 或死亡的时间 无症状生存期指口服甲磺酸伊马替尼后症状缓解的患者自症状缓解至再次出现疾病相关症状的时间 总生存期 (overall survival,os) 指患者自首次口服甲磺酸伊马替尼至死亡的时间 1.7 统计学方法应用 SPSS 13.0 统计学软件进行数据处理 近期疗效相关因素分析采用 logistic 回归法 采用 Kaplan-Meier 法计算生存率并绘制生存曲线 单因素分析采用 log-rank 检验, 多因素分析采用 COX 比例风险模型 显著性检验水准 α = 结果 2.1 一般临床特征 2002 年 1 月 2009 年 12 月共纳入 128 例 GIST 患者, 其中 26 例为术后接受辅助治疗者, 另 102 例为复发和 ( 或 ) 转移性 GIST 患者 这 102 例患者中, 男性 72 例 女性 30 例 ; 年龄 26 ~ 76 岁, 中位年龄 50 岁 ;69 例的 ECOG PS 评分 < 2 分,33 例 2 分 102 例 GIST 患者的基本临床病理特征见表 随访情况全组患者的随访时间为 7.0 ~ 74.0 个月, 中位随访时间为 28.0 个月, 平均随访时间为 31.8 个月 3 例患者在随访 11 ~ 14 个月后失访, 其中 2 例失去联系,1 例转诊至外省 4 例患者因经济原因自行停药, 其中 2 例在分别停药 15 和 18 个月后依然存活,2 例于停药后 4 个月内死亡 2.3 主观症状的改善 84 例治疗前有症状的患者在口服甲磺酸伊马替尼后, 症状均得到不同程度的改善 此外, 体力和食欲也均有增加 症状改善的中位时间为 6 d 2.4 客观近期疗效及相关因素分析在 99 例可评价疗效的患者中,CR 8 例 (8.1%),PR 68 例 (68.7%),SD 20 例 (20.2%),PD 3 例 (3.0%), RR 为 76.8%,DCR 为 97.0% 将性别 年龄 原发部位 复发转移情况 复发转移时间和既往化疗史与客观近期疗效进行 logistic 回归分析, 结果显示单纯腹盆腔转移 GIST 的 RR 较高 (P < 0.05, 表 2) 2.5 生存情况全组患者的中位 PFS 为 32.0 个月, 平均 37.8 个月 ( 图 1A); 中位无症状生存期为 38.0 个月, 平均 39.6 个月 ;1 2 和 3 年生存率分别为 96.1% 81.2% 和 70.8%( 图 1B) 51 例患者出现 PD, 其中 18 例口服甲磺酸伊马替尼加量至 600 mg/d 后,1 例达 PR,8 例达

3 646 陈 玮, 等. 甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及预后因素 表 例晚期 GIST 患者的基本临床病理特征 Table 1 The clinicopathologic characteristics of 102 patients with advanced GIST (gastrointestinal stromal tumor) (N = 102) Characteristic Gender Male 72 Female 30 Age/year Range Median 50 Residence Urban 45 Rural 57 ECOG PS Latent time Range 1 d to 10 years Median Primary site n 30 d Stomach 21 Duodenum 8 Small intestine 38 Colorectum 8 Others 27 Metastatic site Liver 25 Peritoneal pelvic 39 Liver and peritoneal pelvic 35 Prior chemotherapy Yes 24 No 78 ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; PS: Performance status. SD;14 例患者最终改用舒尼替尼, 其中 13 例达 SD,1 例依然为 PD 有 26 例患者在口服甲磺酸伊马替尼后 7 ~ 46 个月死亡, 中位 OS 为 18.5 个月 2.6 预后的单因素分析对可能影响晚期 GIST 患者预后的相关因素进行 log-rank 检验, 结果显示, 居住在城市 ECOG PS < 2 分或达客观缓解的患者有更长的 PFS(P < 0.05, 表 3); 年龄 < 65 岁 居住在城市 ECOG PS < 2 分 单纯肝转移或治疗后病灶密度降低的患者有更长的 OS (P < 0.05, 表 3) 表 2 晚期 GIST 患者口服甲磺酸伊马替尼疗效的相关因素分析 Table 2 Analysis of response-related factors in patients with advanced GIST receiving oral imatinib mesylate Factor Response rate/% P (N = 99) Gender Male 72.5 Female 86.7 Age/ year < Primary tumor Stomach 76.2 Small intestine 86.5 Others 68.3 Metastatic site Liver 72.0 Peritoneopelvic 86.5 Liver and peritoneopelvic 68.6 Recurrent time Untreated 50.0 Less than 1 year years 75.0 More than 2 years 84.2 Prior chemotherapy A Survival Yes 83.3 No PFS t/month B Survival OS t/month Fig. 1 PFS (progression-free survival) (A) and OS (overall survival) (B) curves of 102 patients with advanced GIST receiving oral imatinib mesylate. 图 例口服甲磺酸伊马替尼的晚期 GIST 患者的 PFS (A) 和 OS (B) 2.7 预后的多因素分析 COX 比例风险模型分析结果显示, 治疗前 ECOG PS 评分和客观近期疗效是影响患者 PFS 的独立预后因素 (P < 0.05, 表 4); 年龄 治疗前 ECOG PS 评分和治疗后病灶密度改变是影响 OS 的独立预后因素

4 陈玮, 等. 甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及预后因素 647 表 3 影响 PFS 和 OS 的单因素分析 Table 3 Univariate analysis of prognostic factors for PFS and OS Factor Case n Three-year PFS/ % P Three-year OS/ % P (N = 102) Gender Male Female Age/ year < ECOG PS < Residence Urban Rural Primary site Stomach Small intestine Others Metastatic site Liver Peritoneopelvic Liver and peritoneopelvic Recurrent time Untreated Less than one year One-two years More than two years Latent time t/month < Prior chemotherapy Yes No Response CR + PR SD Decrease in tumor density a, b Yes No CR: Complete response; PR: Partial response. a : Evaluated by contrast-enhanced computed tomography; b : Three patients were lost to follow-up. (P < 0.05, 表 4) 2.8 不良反应 97 例患者发生可评价的不良反应, 发生率从高至低依次为水肿 (81.3%) 白细胞计数下降 (46.1%) 腹泻 (37.3%) 皮疹 (35.3%) 恶心 (24.5%) 肌肉挛痛 (22.8%) 疲乏 (18.5%) 血小板计数下降 (9.7%) 呕吐 (8.9%) 和肝功能损害 (7.9%) 等 不良反应多为 Ⅰ~Ⅱ 级, 患者耐受性良好

5 648 陈 玮, 等. 甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及预后因素 表 4 影响 PFS 和 OS 的多因素分析 Table 4 Multivariate analysis of prognostic factors for PFS and OS Prognostic factor β Wald Hazard ratio 95% Confidence interval P PFS ECOG PS CR + PR + SD OS Age ECOG PS Decrease in tumor density a a : Evaluated by contrast-enhanced computed tomography. 3 讨论 甲磺酸伊马替尼治疗 GIST 疗效显著,Ⅱ 期临床随访结果显示,68% 的 GIST 患者治疗后可获客观缓解,SD 达 15.6% [3] 本研究的 RR 为 76.8%, 高于国外文献报道的结果, 但与国内研 [4] 究的结果相近 [5] Heinrich 等发现,KIT 基因外显子 11 突变个体的肿瘤缓解率较高, 预后较好 ; 而外显子 9 突变及野生型基因者的肿瘤缓解率相对较低 不过, 由于本研究启动时的 KIT 基因外显子突变研究尚处于起步阶段, 因此本研究未将此指标纳入分析 目前已认识到该分子遗传学对于 GIST 的预后固然有其重要性, 但却是无法改变的因素 ; 而非遗传学因素却是可防治因素, 因此其临床价值同样值得引起重视 S0033 多中心随机 Ⅲ 期临床试验的中位随访时间为 54 个月, 该研究发现口服甲磺酸伊马替尼 400 mg/d 的患者, 其中位 PFS 为 18 个月, 中位 OS 为 55 个月 [6] 本研究中, 中位 PFS 为 32.0 个月, [3, 7, 明显优于国外文献的报道 8] 不过, 本研究的中位随访时间为 28.0 个月, 虽可初步说明问题, 但今后仍需开展更长时间的随访以确定中位 OS, 进一步证实国内患者的长期生存情况 本研究的生存分析结果显示, 获得客观缓解患者的 PFS 较长, 但 OS 与 SD 无关 Le Cesne [9] 等认为, 甲磺酸伊马替尼治疗后获得 SD 的患者, 其 PFS 和 OS 均与获客观缓解患者相似 依据治疗后肿瘤大小及密度变化提出的 CHOI 标准已被证实对预后更具预测价值 [10] 本研究发现, 肿瘤密度明显降低者的 OS 较长 原发部位是早期 GIST 的重要预后因素, 小肠间质瘤侵袭性强且易复发, 预后较差 [11] 本研究发现, 原发于胃 小肠及其他部位的晚期 GIST 患者的 PFS 和 OS 无明显差异, 这与 [6] Blanke 等的结论一致 有研究认为, 如果给 予口服甲磺酸伊马替尼 400 mg/d, 则小肠来源的 GIST 更易出现继发性耐药 ; 而在 800 mg/d 剂量时, 耐药风险转向胃肠外来源的 GIST 肝脏是 GIST 最常见的转移部位 本研究发现, 在治疗前已有肝转移的患者, 其肿瘤缓解率低于无肝转移者 究其原因, 可能是由于肝脏病灶在治疗后往往仅表现为密度下降, 而在一段时间内其大小稳定甚至略有增大, 所以至病灶缩小所需的时间要长于其他部位的病灶 [12] 有研究指出, 肝转移将增加原发性耐药的风险 [7] [13] Zhu 等的分组研究结果却显示, 肝转移并不预示预后较差, 且单纯肝转移患者似乎获得了更好的 OS, [13] 这与本研究的结果相似, 但在 Zhu 等的研究中未获得有统计学意义的差异 本研究中, 年龄 < 65 岁的患者, 其 OS 较长 ; 基线 ECOG PS < 2 分者, 也有较长的 PFS [6] 和 OS, 这些均与国外文献的报道相近 不过, [6] Blanke 等认为男性患者的预后不如女性患者 ; 此外, 治疗开始后的前 30 个月, 男女患者的生存差异无统计学意义, 但 30 个月后男性患者的死亡风险将是女性的 3.3 倍 [3] 本研究中, 城市和农村患者的 3 年 PFS 分别为 58.8% 和 42.4%(P = 0.04),3 年生存率分别为 85.3% 和 59.4%(P = 0.007), 这可能与服药前病情的差异有关 本研究中,67.6% 的农村患者在口服甲磺酸伊马替尼前的 ECOG PS 2 分, 提示病情可能相对较重 ; 而城市患者这一比例仅为 28.6% 如前文所述, 基线 ECOG PS 评分是影响预后的重要因素 [6], 但是否存在其他原因, 目前尚不明确 随着舒尼替尼在晚期 GIST 二线治疗中的应用, 晚期患者的 OS 得到了进一步的改善 本组 14 例在伊马替尼治疗失败后改用舒尼替尼的患者中, 有 13 例再次临床获益, 提示舒尼替尼可延缓肿瘤的进展 今后, 尚需对舒尼替尼的疗效及其对晚期 GIST 患者生存的影响开展进一步的研究

6 陈玮, 等. 甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及预后因素 649 综上所述, 国内患者口服甲磺酸伊马替尼治疗晚期 GIST 安全而有效, 其近期疗效和预后甚至可能优于国外文献的报道 年龄 PS 评分 基线肿瘤部位和城乡情况等因素均在一定程度上对预后有所影响 今后尚需增加样本量以及延长随访时间, 以进一步探讨口服甲磺酸伊马替尼治疗晚期 GIST 患者的疗效并进行相关因素分析 [ 参考文献 ] [1] DUFFAUD F, THERASSE P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[j]. Bull Cancer, 2000, 87(12): [2] TROTTI A, COLEVAS A D, SETSER A, et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment[j]. Semin Radiat Oncol, 2003, 13(3): [3] BLANKE C D, DEMETRI G D, VON MEHREN M, et al. Long-term results from a randomized phase Ⅱ trial of standard-versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(4): [4] 万德森, 伍小军, 潘志忠, 等. 甲磺酸伊马替尼治疗 51 例晚期胃肠道间质瘤患者的疗效分析 [J]. 中华医学杂志, 2006, 86(43): [5] HEINRICH M C, CORLESS C L, DEMETRI G D, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor[j]. J Clin Oncol, 2003, 21(23): [6] BLANKE C D, RANKIN C, DEMETRI G D, et al. Phase Ⅲ randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(4): [7] VAN GLABBEKE M, VERWEIJ J, CASALI P G, et al. Initial and late resistance to imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors are predicted by different prognostic factors: A European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Italian Sarcoma Group- Australasian Gastrointestinal Trials Group study[j]. J Clin Oncol, 2005, 23(24): [8] COHEN M H, FARRELL A, JUSTICE R, et al. Approval summary: imatinib mesylate in the treatment of metastatic and/or unresectable malignant gastrointestinal stromal tumors[j]. Oncologist, 2009, 14(2): [9] LE CESNE A, VAN GLABBEKE M, VERWEIJ J, et al. Absence of progression as assessed by response evaluation criteria in solid tumors predicts survival in advanced GI stromal tumors treated with imatinib mesylate: the Intergroup EORTC-ISG-AGITG phase Ⅲ trial[j]. J Clin Oncol, 2009, 27(24): [10] BENJAMIN R S, CHOI H, MACAPINLAC H A, et al. We should desist using RECIST, at least in GIST[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(13): [11] MIETTINEN M, LASOTA J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites[j]. Semin Diagn Pathol, 2006, 23(2): [12] DEMETRI G D, VON MEHREN M, ANTONESCU C R, et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors[j]. J Natl Compr Canc Netw, 2010, 8(Suppl 2): S1-41; quiz S [13] ZHU J, YANG Y, ZHOU L, et al. A long-term follow-up of the imatinib mesylate treatment for the patients with recurrent gastrointestinal stromal tumor: the liver metastasis and the outcome[j]. BMC Cancer, 2010, 10: 199. [ 本文编辑 ] 黄文华