D2 名家专栏 Feature Articles 责任编辑 袁 洋 ABCSG-12 研究的最终分析 和 85.0% 768/903 绝 对 获 53/134 和 33/117 HR =2.0 他 莫 昔 芬 目 前 仍 是 绝 经 前 据 Annals of Oncology Advance Ac

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1 ӧ ඞ Р ڍ ڎ ЯፒʷѯՂ$/ ӞߦԠᏦઑᇫѣ థ ర پ ѣ ኄ ర వర ԯ " ᧂߦᮠ᥋ # ॲѹ ሙᮠ᥋ $ ๗ӑЯሙߦᮠ᥋ ࠑڍ ӻၶ Ѳၶᐱ ށ տ ክ % ᒍჁߦᮠ᥋ & ஊ ᐹძ Ⴅߦᮠ᥋ Π㚧 ႓ 䖀 Number 01 卵巢功能抑制在乳腺癌治疗中的地位 他莫昔芬组相比 HR 为 0.65 其他抑制剂来增强芳香酶抑制 2014 年 12 月 报 道 题 卵 巢 n =1,015 依 西 美 坦 +OFS 年 龄 偏 大 复 发 风 险 较 低 的 95%CI 0.49~0.87 弗 朗 西 剂 AI 和 OFS 的 效 果 但 功能抑制与乳腺癌 作者 Talha n =1,014 平 均 随 访 期 为 67 绝 经 前 女 性 中 位 年 龄 46 斯 教 授 还 认 为 年 龄 小 于 35 联合治疗意味着副作用增多 个月 5 年后 单用他莫昔芬 岁 作 为 研 究 者 之 一 的 弗 岁 的 乳 腺 癌 患 者 从 卵 巢 功 弗朗西斯的研究中 OFS 使绝 据 The Lancet Oncology Khan Burki 卵巢切除术或双侧卵巢放疗 接 受 辅 助 化 疗 其 中 多 数 是 据 SOFT Ⅲ期临床研究分 组 的 DFS 为 84.7% 95%CI 朗 西 斯 教 授 认 为 对 这 些 患 能抑制治疗中的获益是十分 经期副反应增加 例如潮热 析 他 莫 昔 芬 联 合 卵 巢 功 能 82.2~86.9 他 莫 昔 芬 +OFS 者采用三种内分泌治疗策略 显著的 尤其在最初几年 弗朗西斯认 抑制 OFS 并不能显著提高 组 的 DFS 为 86.6% 95%CI 效 果 均 很 好 但 是 亚 组 分 析 激素受体阳性 HR+ 的绝经 84.2~88.7 可 见 联 合 OFS 显 示 卵 巢 功 能 抑 制 的 获 益 Charles Coombes 教 授 认 为 患者来说还相当短 她目前致 前妇女乳腺癌的病生存期 并不能显著降低复发 第二侵 人群是那些具有高复发风 mtor 与 CDK 4/6 抑 制 剂 在 力于让生存数据成熟化 需要 DFS 患者接受手术治疗后 袭性癌或死亡的风险 风险比 险 接 受 了 辅 助 化 疗 但 仍 未 进 展 期 HR+ 的 乳 腺 癌 中 表 更长时间随访来评估药物的副 HR %CI 0.66~1.04 绝 经 的 患 者 因 其 可 能 降 低 P =0.10 该 类 患 者 的 复 发 风 险 尤 其 达 活 跃 他 在 The Lancet 作用以及如何降低复发从而改 Oncolgy 上指出 未来 我 善生存 被 随 机 分 配 至 三 组 单 用 他 莫昔芬 n =1,018 他莫昔芬 +OFS 每 月 注 射 药 物 双 侧 大约一半的入组患者未 是 应 用 依 西 美 坦 组 与 单 用 英国伦敦帝国学院的 们可以尝试在辅助治疗中添加 为 5~6 年的随访时间对这类 殷咏梅 王昳凡 报道 激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗 ASCO 临床实践指南更新 据 Jo u r n a l o f C l i n i c a l Oncology 2014 年 7 月 报 道 题 激素受体阳性女性乳腺癌 治疗 种类 循证 证据质量 推荐的强度 弱 昔芬共 10 年或换用芳香化酶 期乳腺癌患者从延长使用他莫 高 推荐的强度 强 Ⅲ B. 若患者接受他莫昔芬 抑制剂 绝经患者与未绝经患 昔芬治疗中得到的获益肯定要 IB2. 如 果 患 者 为 绝 经 后 2~3 年 应更换为芳香化酶抑制 者延长使用他莫昔芬后的受益 少于分期较晚患者的获益 患者的辅助内分泌治疗 作者 则应持续接受总共为期 10 年的 剂达到 5 年 整个辅助内分泌 情况并没有明显不同 尚缺乏 辅助内分泌治疗可以改善 Harold J.Burstein 等 他莫昔芬治疗或换用 AI 治疗 5 治疗达到 7~8 年 种类 循证 使用芳香化酶抑制剂超过 5 年 ER 阳性乳腺癌患者的总生存 证据质量 高 推荐的强度 强 的有效性和安全性的数据 因 期 临床医生应该更加关注患 2014 年 ASCO 更新了激素 年以完成总共为期 10 年的辅助 受体阳性乳腺癌患者辅助内分 内分泌治疗 种类 循证 证 泌治疗的指南 本次更新聚焦 据质量 高 推荐的强度 强 经接受 5 年他莫昔芬辅助内分 于口服他莫昔芬治疗时间 针 推荐意见Ⅱ : 绝经后激素 对不同的月经状态或用药情 受体阳性乳腺癌女性患者应当 况 就以下 3 个问题进行更新 接受以下其中一项内分泌治疗 推荐意见Ⅳ : 女性患者已 此使用年限仍限定为 5 年 2010 年指南提到使用他莫 泌治疗 应选择性给予以下辅 昔芬 5 年后换用芳香化酶抑制 助内分泌化疗 剂可以减少绝经后患者的复发 Ⅳ A. 若绝经后女性患者可 风险 而本更新中认为持续使 继续他莫昔芬治疗或更换为芳 用他莫昔芬同样有效 对方案 更适用于激素受体阳性的女性 10 年 种类 循证 证据质量 香化酶抑制剂辅助内分泌治疗 的选择应该基于个体对药物的 乳腺癌患者 2 辅助内分泌 高 推荐的强度 强 或 1 哪种辅助内分泌治疗方案 Ⅱ A. 他 莫 昔 芬 持 续 治 疗 10 年 种类 循证 证据质量 耐受性 不管患者是否绝经 治疗合适的维持时间是多久 Ⅱ B. 芳香化酶抑制剂持续 3 辅助内分泌治疗的合理用 治疗 5 年 目前证据不足以支 Ⅳ B. 绝经前或围绝经期女 化酶抑制剂适用于已确诊绝经 持芳香化酶抑制剂治疗超过 5 性 持续他莫昔芬治疗共达到 的患者 而对于绝经前和围绝 年 种类 循证 证据质量 高 10 年时间 种类 循证 证 经期患者 因使用他莫昔芬使 药顺序是什么 美国波士顿达纳法伯癌症 研究所的 Harold J.Burstein 等在 推荐的强度 强 或 高 推荐的强度 强 他莫昔芬都有效 因此 芳香 据质量 高 推荐的强度 强 得绝经状态不能明确的患者 本文中汇总了来自多个学科专 Ⅱ C. 已经接受他莫昔芬治 临 床 解 读 10 年 的 他 莫 切除子宫或其他医疗状况或不 家组的专家们给出的推荐意见 疗 5 年 更换为芳香化酶抑制 昔芬治疗较 5 年能够使激素受 能耐受芳香化酶抑制剂的患者 推荐意见Ⅰ 诊断为绝经前 剂治疗 5 年 持续辅助内分泌 体阳性的乳腺癌患者获得生存 也可以使用他莫昔芬 或围绝经期激素受体阳性乳腺 治疗达到 10 年 种类 循证 方面的优势 并降低乳腺癌的 目前没有一个确定的临床 癌女性应接受辅助内分泌治疗 : 证据质量 高 推荐的强度 强 复发风险和对侧乳腺癌的发生 指标或分子标志物可以用来选 IA. 起始他莫昔芬 5 年治疗 推荐意见Ⅲ : 绝经后女性 率 不良反应包括绝经期综合 择性地预测早期或晚期复发 IB. 5 年他莫昔芬治疗后 患者 不耐受他莫昔芬或芳香 症以及较为少见的子宫内膜癌 他莫昔芬或芳香化酶抑制剂何 患者应根据月经状态接受进一 化酶抑制剂应接受以下一项辅 和血栓等 者更有效 是否该延长使用内 步的治疗 助内分泌治疗 本版指南中 根据针对绝 分泌治疗等问题 肿瘤较小且 经前和绝经后患者分别给予了 / 或淋巴结阴性的患者的复发 建议 风险要低于原发肿瘤较大的且 IB1. 如果患者为绝经前或 Ⅲ A. 若患者接受芳香化酶 围绝经期 或如患者月经状态 抑制剂少于 5 年 可以更换为 未知或法判定 则应持续接 他莫昔芬治疗达到 5 年 种 绝经后患者若基线时使用 / 或淋巴结阳性的患者 因此 受 总 共 为 期 10 年 的 他 莫 昔 芬 类 非正式共识 证据质量 低 他莫昔芬 则可继续使用他莫 在 5 年的辅助内分泌治疗后 I 社址 北京西城区红莲南路30号4层B0403 邮编 总机 者的依从性及治疗相关的副反 应 积极观察并对症处理不良 反应以增加患者的依从性 欧阳取长 谢宁 报道 导 读 ABCSG-12研究的最终分析 2014年圣安东尼奥乳腺癌会 议 SABCS 晚期乳腺 癌内分泌治疗数据更新 ER富集型绝经后乳腺癌 新辅助内分泌与新辅助化 疗孰优孰劣 ER阳性转移性乳腺癌循 环肿瘤细胞表型异质性研 究 乳腺癌内分泌治疗 可能的耐药机制 2版 3版 4版 5版 芳香化酶抑制剂联合卵巢 功能抑制改善绝经前HR+ 早期乳腺癌患者预后 6版 依维莫司的不良反应 7版 机构介绍 8版 责任编辑 袁 洋

2 D2 名家专栏 Feature Articles 责任编辑 袁 洋 ABCSG-12 研究的最终分析 和 85.0% 768/903 绝 对 获 53/134 和 33/117 HR =2.0 他 莫 昔 芬 目 前 仍 是 绝 经 前 据 Annals of Oncology Advance Access 2014 年 12 月 益 3.4% 相 对 风 险 降 低 23% Cox P =0.002 不 良 反 应 的 观 乳腺癌患者辅助内分泌治 报 道 题 唑 来 膦 酸 联 合 戈 HR =0.77 P =0.042 使 用 察显示 所有治疗组耐受性良 疗 的 选 择 之 一 在 入 组 舍瑞林加他莫昔芬或阿那曲 唑 来 膦 酸 组 局 部 复 发 远 处 好 没有出现肾衰或下颌骨坏 人群中 这些仅接受内 唑辅助内分泌治疗绝经前早 复 发 和 骨 转 移 明 显 减 少 OS 死的报道 分泌辅助治疗的绝经 期乳腺癌的临床研究 作者 M. 分 别 为 96.7% 870/900 和 ABCSG-12 研 究 中 位 随 访 前 女 性 8 年 中 位 随 Gnant 等 94.5% 853/903 绝 对 获 益 94.4 个月的最终分析结果与前 访 总生存率超过了 2.2% 相对风险未达到统计学 两次随访分析 47.8 个月和 也再次支持了内分泌治 乳腺癌的部分治疗会降 差异 有下降趋势 HR =0.66 个月 的结果基本一致 联合 P =0.064 亚组分析表明唑来 唑来膦酸对 DFS 的改善初次在 膦酸改善 40 岁以上患者的 DFS 随访 47.8 个月时发现 并持续 低雌激素水平 从而影响骨健 康 研究表明双膦酸盐不仅能 治 疗 骨 转 移 还 能 够 预 防 和 专家点评 疗的有效性 ABCSG-12 研 究 是 第 一 个证实了唑来膦酸在早期乳 治 疗 癌 症 相 关 的 骨 丢 失 有 HR =0.70 P =0.026 和 OS 至 随 访 94.4 个 月 OS 的 获 益 腺癌中具有抗肿瘤作用的大 研究提示早期乳腺癌患者辅 HR =0.56 P =0.033 年 轻 患 初次在随访 62 月时有统计学 样 本 前 瞻 性 临 床 研 究 后 续 助氯屈膦酸治疗 2 年能够改 者 40 岁 则并未从中获益 差异 到 94.4 月时虽然失去了 其他研究也证实了唑来膦酸 善病生存 DFS 和总生存 两种内分泌治疗的比较显示 统计学差异 HR 的下降仍很 的 抗 肿 瘤 作 用 及 机 制 这 些 OS 那 么 第 三 代 双 膦 酸 阿那曲唑与他莫昔芬相比 研 究 结 果 均 表 明 辅 助 唑 来 盐类药物唑来膦酸是否能够 DFS 的获益 且死亡相对风险 综 上 所 述 ABCSG-12 的 膦酸治疗在雌激素阻断的情 改善早期乳腺癌患者治疗相 更高 HR =1.63 P =0.030 在 结果证实 每半年一次的唑来 况下才能表现出最大限度的 关 的 骨 健 康 问 题 呢 基 于 此 251 例事件中 接受阿那曲唑 膦酸治疗能够提高辅助内分泌 抗肿瘤作用 设 计 奥 地 利 维 也 纳 医 科 大 治疗的患者死亡相对风险更高 治疗的疗效 而戈舍瑞林联合 明显 崔树德 教授 闫敏 报道 学 癌 症 中 心 的 M. Gnant 等 启 动 了 ABCSG-12 研 究 2014 年 12 月 Annals of Oncology Advance Access 发表了该研 究中位随访 8 年的最终结果 ABCSG-12 研 究 入 组 ER/ PR 阳 性 腋 下 淋 巴 结 转 移 数 主任医师 硕士生导 师 河南省肿瘤医院乳腺 科主任 河南省乳腺癌诊 疗中心主任 中国抗癌协 会乳腺癌专业委员会常 委 河南省抗癌协会乳腺 癌 专 业 委 员 会 主 任 委 员 出版专著 1 部 获科技成 果 奖 3 项 发 表 论 文 20 余篇 目 少 于 10 个 绝 经 前 Ⅰ / Ⅱ 期乳腺癌术后患者 随机分 4 近年来 唑来膦酸在 早期乳腺癌辅助治疗中 的 地 位 随 着 ABCSG-12 等临床研究结果的公布 越来越清晰 ABCSG-12 研 究 ZO-FAST 研 究 AZURE 研 究 NSABP B-34 研究以及一个纳入 所有双膦酸盐辅助治疗 研究的大型荟萃分析均 得出了基本一致的结论 而 本 文 ABCSG-12 中 位 随 访 94.4 月 最 终 分 析 的 结论更是有望改变临床 实践 即在绝经后或绝经 前使用卵巢功能抑制的 早期乳腺癌患者辅助治 疗中 给予每半年一次的 唑来膦酸治疗 可能进一 步改善预后 组 戈舍瑞林 3.6mg 每 28 天 1 次 2 年 + 他莫昔芬 5 年 或阿那曲唑 5 年 联合或不联 合 唑 来 膦 酸 4mg 每 半 年 1 次 3 年 研究的主要终点是 A 用和不用唑来膦酸的 DFS C 用和不用唑来膦酸的 OS B 阿那曲唑和他莫昔芬的 DFS D 阿那曲唑和他莫昔芬的 OS DFS 次要终点是复发生存 和 OS 该研究自 1999 年 6 月 至 2006 年 5 月 入 组 完 成 共 入 组 1,803 例 患 者 至 2012 年 6 月提取数据时 中位随访 94.4 月 月 共 出 现 251 个 事 件 其 中 86 例 死 亡 65 例局部区域复发 125 例远处转移 26 例对侧乳癌 36 例第二原发癌 中 位 随 访 8 年 94.4 月 的最终分析表明 唑来膦酸能 够明显改善患者的 DFS 两组 图 所有患者的病生存 DFS 和总生存 OS DFS 分 别 为 88.4% 796/900 医学参考报 乳 腺 病 学 频 道 理事长兼总编辑 巴德年 社 长 魏海明 副理事长兼副总编辑 曹雪涛等 副社长 吕春雷 理事会秘书长 周 赞 副社长 周 赞 社 址 北京西城区红莲南路30号4层B0403 邮 编 总 机 主 编 江泽飞 本期执行主编 江泽飞 副 主 编 崔树德 吴 炅 常务编委 陈佳艺 刘 红 王永胜 编 委 冯继锋 蒋宏传 刘运江 胡夕春 刘荫华 庞 达 宋尔卫 段学宁 刘 健 王 翔 范志民 贾 玲 李炘正 耿翠芝 刘冬耕 尉承泽 郝晓鹏 厉红元 凌 瑞 金 锋 唐金海 张清媛 何建苗 陆劲松 刘锦平 廖 宁 王晓稼 黄 焰 李志高 毛大华 马斌林 宋玉华 王建东 杨文涛 张少华 企业编委 李 婉 编辑部主任 张少华 编 辑 郝春芳 闫 敏 莫雪莉 佟仲生 王 涛 余之刚 张海青 滕 燕 欧阳取长 王 殊 解云涛 颜 政 欧江华 王先明 闫 敏 张建国 宋传贵 王海波 殷咏梅 张 频 王莉芳 邹建军 周 行 李自然 袁 洋 秦莉莉 张会强 曲泽睿 宋玉华 按拼音排序

3 D3 会议报道 Meeting Report 责任编辑 袁 洋 2014 年圣安东尼奥乳腺癌会议 SABCS 晚期乳腺癌内分泌治疗数据更新 一 FIRST 研究结果 氟维司群 500mg 一线治疗的生存获益 雌激素受体通路中有更强的药 纳入绝经后雌激素受体 ER 月 HR %CI 0.47~0.92 事件 临床研究进一步的总生存 OS 物 活 性 在 随 后 剂 量 相 关 的 阳性的晚期乳腺癌患者 205 例 P =0.01 见图 1 圣安东尼奥 FIRST 结果可见 与阿那 数据受到了与会者和学界的广 CONFIRM 研 究 中 证 实 了 晚 按 1 1 随机分配至氟维司群 大会更新了该研究的最新随访 曲唑相比 氟维司群 500mg 一 泛关注 在此予以详述报道 期乳腺癌二线治疗中氟维司群 在 SABCS 上公布的 FIRST 组 102 例 和阿那曲唑组 103 数据 氟维司群组患者中位随 线治疗绝经后 ER 阳性晚期乳 研究背景 第三代芳香化 500mg 优 于 氟 维 司 群 250mg 例 主要研究终点为临床获益 访 49.6 个月 阿那曲唑组患者 腺 癌 患 者 有 更 优 的 TTP 和 酶抑制剂 如阿那曲唑 在激 因此 FIRST 试验基于这些证据 率 结果显示 两组患者的临 中 位 随 访 42.5 个 月 氟 维 司 OS 结 果 尽 管 FIRST 研 究 针 素受体阳性的绝经后晚期乳腺 比较了在绝经后激素受体阳性 床获益率统计学差异 72.5% 群组患者的 OS 比阿那曲唑组 对晚期一线治疗患者 入组标 癌患者中比三苯氧胺具有更高 的晚期一线内分泌治疗中氟维 vs 67.0% OR %CI 司群 500mg 对比阿那曲唑的疗 0.72~2.38 P =0.386 氟 维 司 显 著 延 长 5.7 个 月 54.1 个 月 vs 48.4 个月 HR %CI 准较为严格 其研究的患者人 的疗效和更好的耐受性 因此 被认为是晚期一线内分泌治疗 效 群组患者的 TTP 较阿那曲唑组 0.50~0.98 P =0.041 见 图 2 晚期一线内分泌治疗的选择提 显著延长 23.4 个月 vs 13.1 个 两组患者均未发现新的安全性 的 标 准 药 物 既 往 0020 研 究 研 究 结 果 FIRST 研 究 共 群具有一定的局限性 但是为 供了新证据 迈出了 第一 和 0021 研 究 比 较 了 氟 维 司 群 步 为其后的研究奠定了基础 250mg 和阿那曲唑 1mg 二线治 研 究 者 指 出 正 在 进 行 中 的 疗晚期乳腺癌患者的疗效 同 FALCON 研究 是旨在比较氟 样两组患者的达疾病进展时间 维司群和阿那曲唑用于治疗绝 TTP 统计学差异 HR 0.95 经后 ER 阳性和 或 孕激素 P =0.48 证 实 两 者 在 抗 雌 激 受体 PR 阳性局部进展或远 素治疗失败后的晚期二线治疗 处转移 但未接受过任何内分 中是等效的 转化医学的临床 泌治疗的初治晚期乳腺癌患者 试验也提示了氟维司群 500mg 疗效的Ⅲ期临床研究 结果值 剂 量 较 250mg 剂 量 可 能 在 抗 图 1 FIRST 研究两组患者的 TTP 结果 图 2 FIRST 研究两组患者的 OS 结果 得我们期待 二 乳腺癌 后 AI 时代 的内分泌治疗策略 China Confirm 带来的选择 他莫昔芬的诞生开启了乳 氟维司群作为一种雌激素受 4.1 个月 结果均具有统计学差异 道 的 China Confirm 研 究 则 在 析表明 在经 AI 治疗后复发转 腺癌的内分泌治疗 ATAC 研究 体拮抗剂 其每月 250mg 的剂量 并且没有增加毒性反应 因此氟 中国人群中再次证实了氟维司 移的患者中 氟维司群 500mg 显示 HR+ 乳腺癌患者接受阿 已在中国获批上市 用于辅助抗 维司群 500mg 剂量已于欧洲等国 群 500mg 二线治疗的疗效优于 治疗组患者的 PFS 较 250mg 治 那曲唑治疗 5 年 其病生存风 雌激素治疗后或在抗雌激素治疗 家获得批准上市 250mg 这一结论 研究的主要 疗组延长 1 倍 5.8 个月 vs 2.9 险较他莫昔芬治疗者显著改善 过程中进展的绝经后晚期激素受 Global Confirm 研究在内分 终点 PFS 在氟维司群 500mg 组 个月 HR =0.65 这提示对于 到目前为止 AI 已成功取代他 体阳性的乳腺癌患者 另外 基 泌 治 疗 失 败 的 绝 经 后 HR+ 乳 和 250mg 组分别为 8.0 个月和 4.0 AI 治疗失败的患者二线治疗选 莫昔芬 毋庸置疑地成为绝经后 于 Global Confirm 研究的结果 氟 腺癌患者中比较了氟维司群 临床获益率 个 月 P =0.078 择氟维司群 500mg 可以增加临 乳腺癌辅助内分泌治疗的首选 维司群 500mg 与氟维司群 250mg 250mg 和 500mg 两 种 剂 量 的 疗 CBR 在氟维司群 500mg 组也 床获益 China Confirm 的这一 在 AI 治疗失败的患者在 后 AI 相比 可以提高晚期乳腺癌患者 效 差 异 结 果 显 示 氟 维 司 有所改善 47.7% 氟维司群 结果为 后 AI 时代 氟维司群 时代 应该如何进行临床选择是 的进展生存期 PFS 在其后 500mg 成为 AI 治疗失败的乳腺 群 500mg 的 疗 效 优 于 250mg 250mg 组仅为 32.7% P =0.023 我们值得思考的问题 续的随访中可以显著延长总生存 2014 年 圣 安 东 尼 奥 大 会 中 报 更激动人心的是 亚组分 癌患者的选择提供了新证据 三 绝经前晚期乳腺癌治疗患者内分泌治疗的探索 PROOF 研究的开展 绝大多数绝经前早期乳腺 氟维司群与戈舍瑞林联合阿 癌患者术后接受他莫昔芬 或 那曲唑作为晚期一线内分泌 者托瑞米芬 辅助内分泌治疗 治疗的Ⅱ期 随机化 开放 当这部分患者复发转移后 既 多 中 心 研 究 PROOF 研 究 往没有标准的内分泌治疗方 正在 14 个临床中心开展 旨 案 卵巢功能抑制治疗 OFS 联 合 AI 或 OFS 联 合 氟 维 司 群 转移性或局部晚期疾病 辅助治疗持续时间应至少为连 的患者 法接受治愈性治疗 续的 48 周 两种有效的非激素类避孕方 在基线时具有可测量 式 并且在研究治疗期间持续 的乳腺癌 患者复发转移病灶 病 灶 的 患 者 或 者 在 没 有 可 使用 并持续至研究治疗的最 组织的激素受体检测结果为阳 测 量 疾 病 的 情 况 下 根 据 后一次给药后 6 个月 在以进展生存 PFS 为主 性 或者他们的原发病灶激素 RECIST1.1 标 准 判 断 具 有 要终点评估戈舍瑞林联合氟 受体检测结果为阳性 阳性的 骨 转 移 病 灶 包 括 溶 骨 性 或 都可以选择 但是目前尚缺乏 维 司 群 500mg 与 戈 舍 瑞 林 联 定义为 IHC 的 Allred 评分 3 至 混 合 性 溶 骨 性 成 骨 性 始 AI 与 氟 维 司 群 对 比 的 研 究 结 合阿那曲唑作为绝经前和围 8 分 或至少 1 的肿瘤细胞 的患者 果 绝经期激素受体阳性晚期乳 核染色阳性 解放军 307 医院的江泽飞 腺癌一线内分泌治疗的疗效 经组织学 / 细胞学确认 种高效的非激素类避孕方式或 他莫昔芬辅助治疗期间 教授牵头进行的一项在辅助 目前在 14 家临床中心招募受 或完成治疗后复发的患者 伴 内分泌治疗期间或治疗后复 试者 研究的入组标准包括 或不伴 GnRHa 在辅助治疗 发的激素受体阳性的绝经前 和围绝经期晚期乳腺癌患者 中 比较戈舍瑞林联合高剂量 已签署知情同意书 中 托瑞米芬可以替代他莫昔 女性 年龄 18 绝 芬 经前或围绝经期 用以治疗骨转移的双 在全面倡导乳腺癌全程管 患者可以接受针对骨转 理 个体化治疗的时代 氟维 移灶的放射治疗 以控制疼痛 司群作为一种新型内分泌药物 或预防骨折 为绝经后晚期患者积累了越来 ECOG 功能状态评分 0 至 2 分 膦酸盐应在随机化治疗之前开 越多的证据 相信这一临床研 究可能为乳腺癌患者的治疗带 对于育龄期女性患者 来新的选择和希望 他莫昔芬 托瑞米芬 患者和 / 或其伴侣同意使用一 张少华 报道

4 D4 临床研究 Clinical Research 责任编辑 袁 洋 专家点评 ER 富集型绝经后乳腺癌 新辅助内分泌与新辅助化疗孰优孰劣 据 Breast Cancer Res C. Palmieri 等 开 展 的 比 较 化 H-score 100 原 发 肿 瘤 观缓解 接受来曲唑治疗的患 Treat 2014 年 11 月报道 题 疗和芳香化酶抑制剂对绝经后 20mm 两组 1:1 随机 化疗 者 中 13 例 59.1% 95%CI ER 富集型绝经后乳腺癌 新 ER 富集型原发性乳腺癌的降 方 案 包 括 FE100C 或 者 FE75C 36.4%~79.3% 获 得 了 客 观 缓 辅助内分泌与新辅助化疗 随 期疗效和耐受性的多中心 平 1/3 周 6 周期 如果 3 周期后 解 与基线平均 Ki-67 水平相 机 可 行 性 及 转 化 性 研 究 行 随机Ⅲ期临床研究 考虑 按照 RECIST 标准评价病变稳定 比 两个治疗组在接受治疗后 NEOCENT 作者 C. Palmieri 等 到 招 募 入 组 难 度 该 研 究 设 或进展 可序贯行多西紫杉醇 第 2~4 天和手术时的 Ki-67 水 越来越多的临床数据显 计 了 先 导 性 试 验 阶 段 首 要 100mg/m 1/3 周 3 周期 化疗 平均有下降 [ 倍数变化 化疗 研究终点是评估招募可行性 内分泌治疗组 来曲唑 2.5mg 组 %CI 0.12~0.51 乳 腺 癌 获 益 有 限 因 此 ER 及 生 物 样 本 采 集 确 定 招 募 1/ 日 18~23 周 直到手术前停 来 富集型乳腺癌新辅助化疗与新 入 组 及 随 机 人 数 次 要 研 究 药 0.15~0.37 ] 治 疗 第 8 周 与 辅助内分泌治疗的疗效对比受 终点包括临床 影像及病理缓 该 研 究 自 2008 年 11 月 至 基线相比 血浆总 cfdna 水平 到了关注 一项随机临床研究 解 率 生 活 质 量 和 转 化 性 研 2011 年 3 月在 13 个研究中心 英 上 升 [ 倍 数 变 化 : 化 疗 组 2.10 在 ER 和 / 或 PR 阳性乳腺癌 着 究 疗效预测指标的评价作为 国 12 个 韩国 1 个 完成 初 95%CI 1.47~3.00 来曲唑组 色肿瘤细胞数 10% 比较二 次要研究终点和转化性研究终 始入组的 80 例患者 63 例符合 %CI 0.98~2.20 ] 维 者差别 在客观缓解率及 pcr 点 尤其是 Ki-67 的监测以及 入组标准 其中 44 例经随机分 持到手术 [ 倍数变化 : 化疗组 方 面 两 组 未 见 明 显 差 别 ER 血 浆 中 cfdna 和 ci-mirnas 组 见表 客观缓解率 接受 %CI 1.56~4.41 来曲 阳性不代表对 ET 的应答 因 的 变 化 绝 经 后 乳 腺 癌 70 化 疗 的 患 者 中 12 例 54.5% 唑组 %CI 0.71~1.26 ] 此寻找其它应答指标成为临床 岁 ER 阳 性 Allred 6 或 95%CI 32.2%~75.6% 获得了客 曲 唑 组 %CI 化疗组获得影像学客观缓解的 Ki-67 抑制程度与 ER 表达水平 这项先导性试验研究结果 显著相关 新辅助内分泌进行 显示 开展乳腺癌新辅助临床 2 周后 Ki-67 水平已具有预测 试验比较化疗与内分泌治疗 性 通过术前内分泌治疗预测 非常具有挑战性 由于入组缓 指数 PEPI 系统 可以推断 慢 因此被试验指导委员会叫 该患者可能不能从化疗受益 停 前期试验结果显示了新辅 助内分泌治疗良好的耐受性 特征 两组方案等效 但化疗组约 1/3 个更可行的办法是收集血液中 的患者因不良反应需要住院治 脱落肿瘤 DNA 即 液体切片 疗 而来曲唑组没有因不良反 技术 检测游离 DNA cfdna 应需要住院治疗的病例 第二 和循环 micrornas ci-mirnas 项重要的结论是两组均能看到 有可能成为疗效监测的新生物 Ki-67 和循环生物标记物的动 学指标 态变化 化疗组 cfdna 和 let7a mirna 持续增长直到手术 NEOCENT 研 究 是 英 国 利 表 患者招募以及研究设计 物浦大学转化医学研究所的 随着乳腺癌进入分子分 型时代 不同类型乳腺癌对 药物的敏感性不同 预后不 同 如绝经后激素受体阳性 乳腺癌 新辅助化疗很难达 到 pcr 却 仍 有 良 好 的 预 后 2 篇新辅助内分泌治疗 研究文献中 对老年乳腺癌 激素受体阳性或激素受体高 表达优势人群 予以第三代 芳 香 化 酶 抑 制 剂 治 疗 不 论 是 回 顾 性 研 究 还 是 与 化 疗 头 对 头 比 较 可 以 显 示 肿 瘤 3cm 及 HER2 阴 性的老年乳腺癌 G1 分级 的患者能够从新辅助内分 泌 治 疗 中 获 益 更 大 同 时 看到新辅助治疗临床研究 开 展 之 难 度 设 计 合 理 的 研 究 方 案 筛 选 合 适 的 目 标 人 群 是 试 验 成 功 的 先 导 应 该 说 新 辅 助 治 疗 就 像 一 块 试 验 田 是 一 个 绝好的临床研究平台 患者血浆 let-7a mirna 增高 所需 在新辅助内分泌治疗中 收集乳腺标本比较困难 另一 主 任 医 师 硕 士 生 导 师 天津医科大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科主任 中国抗 癌协会乳腺癌专业委员会委 员 天津医学会肿瘤学分会 委员 参与完成论著 8 项 承担多项国家 市级课题的 研究 国内外刊物发表论文 60 余篇 2 示 辅助化疗对于 ER 富集型 然而 新辅助治疗过程中重复 佟仲生 教授 郝春芳 报道 芳香化酶抑制剂新辅助内分泌治疗的长期随访结果 据 Annals of Surgical Grassadonia 等 报 告 了 对 HR 阳 为乳腺和淋巴结都没有肿瘤浸 患者要求行乳房切除术 其他 肿 瘤 3cm 及 HER2 阴 性 是 可 Oncology 2014 年 2 月报道 题 性 老 年 乳 腺癌接受 AI 新辅助 润 ypt0/is ypn0 CR+PR 患者均行保乳手术 97 以接受保乳手术的预测因素 保 激素受体阳性老年乳腺癌患者 内分泌治疗的长期随访结果 研究结果 144 例患者中 例患者 67.4% 接受腋窝淋巴 乳手术及 G1 分级与较长的 DFS 行芳香化酶抑制剂新辅助内分 该研究纳入 2003 年 1 月至 56 例 38.9% 接 受 来 曲 唑 治 及 OS P =0.002 结清扫术 pcr 患者 2 例 3 例 P =0.009 & P =0.01 泌治疗的长期随访结果 作者 2012 年 12 月共计 144 名绝经后 疗 83 例 57.6% 依西美坦治 患者乳腺癌浸润但淋巴结仍 & P =0.005 显著相关 残余肿 Antonino Grassadonia 等 HR 阳性乳腺癌患者 接受任一 疗 5 例 3.5% 阿 那 曲 唑 治 有 癌 浸 润 ypt0/is ypn1 术 瘤最长径 2cm yt0-yt1 也 乳腺癌新辅助内分泌治疗 AIs 治疗 NET 后医生可决定手 疗 平均年龄 76.4 岁 ±8.2 岁 后所有患者均继续 AIs 治疗 其 与较长 DFS P =0.005 正相关 NET 多用于局部晚期乳腺癌 术方式 术后继续服用 AIs 对 131 例 90.3% 年 龄 65 岁 中 14 例 10.0% 因客观缓解 这项回顾性研究结果提 LABC 以及因高龄或伴随其 治疗缓解 且更多合并症 超过半数的患者肿瘤最大径 换用另一种非交叉耐药的 AIs 示 初始诊断时肿瘤 3cm 及 它并发症而不宜化疗的患者 的高危复发风险患者接受辅助 3cm 137 例 95.1% 病理类型 22 例接受辅助化疗 7 例接受曲 HER2 阴性的老年乳腺癌患者 绝经后乳腺癌的新辅助内分泌 化疗 HER2 阳性患者给予辅助 为浸润性导管癌 G1 分级的患 妥珠单抗治疗 BCS 患者中 77 接受芳香化酶抑制剂新辅助内 治疗中 AIs 较他莫昔芬能实 曲妥珠单抗靶向治疗 保乳手 者 95 例 66% Ki-67 14% 例 64.0% 接受辅助放疗 乳 分泌治疗后行保乳手术的几率 现更高的客观缓解率和保乳手 术患者以及初始诊断 ct3 cn2 患 者 88 例 61.1% HER2 阳 房切除术后 5 例 22.0% 患 更高 而能够实现保乳及肿瘤 术 BCS 率 目 前 关 于 NET cn3 或术后 pn2 患者需接受放 性 患 者 只 有 13 例 9.0% 平 者接受放疗 分级为 G1 的患者在长期随访 中 应 用 AIs 治 疗 对 于 OS 影 响 疗 同时参考年龄及并发症情 均 NET 时 间 5.7 月 ±1.5 月 的研究较少 为此 意大利克 况而定 肿瘤评价依据 RECIST 135 例患者可评价疗效 CR % 局部复发 18 例 12.5% 险 这部分人群能够从新辅助 耶地 - 佩斯卡拉邓南遮大学 标准 HR 阳性标准界定为着色 例 9.6% PR 104 例 77.0% 远 处 转 移 24 例 17.0% 死 实验和临床医学部的 Antonino 肿瘤细胞数 10% pcr 定义 SD 16 例 11.8% 除了 4 例 PR 中 位 随 访 49 个 月 4 例 亡 121 例 84.0% 接受 BCS 中显示出较低的复发和死亡风 内分泌治疗中获益最大 郝春芳 报道

5 D5 基础研究 Basic Research 责任编辑 张会强 ER 阳性转移性乳腺癌循环肿瘤细胞表型异质性研究 乳腺癌内分泌治疗可能的耐药机制 据 PLOS ONE 2013 年 集方法主要是在 mrna 水平利 8/18/19 DAPI 阳性而 CD45 阴 到 ER 阴性 CTCs 又检测到 ER 9 月报道 题 转移性乳腺癌 用 PCR 技术检测 CTCs 的数量 性的细胞作为 CTCs 被分离并 患者循环肿瘤细胞 ER 表达的 德国汉堡大学艾本多夫医学中 且评估其 ER 表达 随后 对 例患者表现为缓解 CTCs 检测 阳 性 CTCs 的 占 50% 图 A 结果与患者的临床疗效相关 P B 分 别 显 示 了 CTC-ER 阳 性 生 存 分 析 显 示 患 异质性 作者 Anna Babayan 等 心肿瘤生物学研究部门的 Anna 4 例患者外周血进行分离获取 及 CTC-ER 阴性表达的细胞特 者 CTCs 的出现与较短 DFS 相 对 ER 表达阳性的转移性 Babayan 等 首次采用高度敏感 了 8 个独立的 CTCs 每例患者 征 结果发现同一患者的原发 关 P = 本研究未发现 乳腺癌患者而言 内分泌治疗 的方法对 35 例 ER 阳性转移性 分离 2 个 CTCs 对这些肿瘤 肿 瘤 ER 染 色 的 强 度 和 / 或 百 CTC-ER 的状态与疾病进展时 是 最 佳 选 择 然 而 约 20% 的 乳腺癌 CTCs 数目及 ER 表达状 细胞进行基因组扩增及 ESR1 分比与 CTCs 的数目及 CTCs 的 间 生存 CTCs 检测数目 初 患者并不能从治疗中获益 表 态进行检测 该方法还可以对 基因突变的分析 结果显示 ER 状态关 随后又对 ESR1 始治疗 血样采集时的治疗及 现为内分泌治疗的原发和继发 单一 CTC 进行进一步的遗传分 35 例患者中有 16 例检测到了 的基因的外显子相关片段进行 至转移时间的相关性 性耐药 耐药机制包括 ER 依 析 针对 ER 角蛋白 8/18/19 CTCs 46% 7.5ml 血 中 检 测 分析 没有发现 ESR1 基因突 CTCs 作 为 一 种 液 体 肿 赖性因素和 ER 非依赖性因素 CD45 的 敏 感和特异性的染色 到 的 CTCs 中 位 数 为 3 个 检 变 将 CTCs 检 测 结 果 与 患 者 瘤标志物 被用来评估乳腺癌 ER 依赖性因素是由于 ER 基因 方 法 已 经 确 立 采 集 35 例 原 测到 CTCs 的 16 例患者中有 11 临床疗效进行相关性分析 结 的治疗 该研究建立了多重免 和 / 或表观遗传学的改变导致 发肿瘤表达 ER 阳性的转移性 例 检 测 到 了 ER 阴 性 的 CTCs 果显示 16 例检测到 CTCs 的 疫的方法对患者自身 CTCs 进 ER 蛋白表达的缺失或 ER 通路 乳腺癌患者的外周血用来检测 69% 其中血样中仅检测到 患者在血样采集时间点时其中 行异质性检测 这种方法基于 的 失 活 例 如 ESR1 启 动 子 CTCs 的 数 目 及 表 型 角 蛋 白 15 例患者表现为疾病进展 1 对角蛋白 ER 及 CD45 的三 ER 阴性 CTCs 占 19% 既检测 的甲基化等 ER 非依赖性因 重染色的分析结果 这为单一 素包括细胞周期及细胞生存信 CTC 细胞的进一步遗传分析提 号通路的改变 逃逸通路的激 供可能 该研究结果提示我们 活等 原发肿瘤 ER 阳性的转移性乳 内分泌治疗失败的原因 腺癌患者的 CTC-ER 常既有阳 之一可能在于肿瘤细胞从原发 性 表 达 又 有 阴 性 表 达 ER 阴 肿物到转移部位 ER 表达的异 性表达的肿瘤细胞可能会逃避 质性 这种异质性可以从循环 以 ER 受体为靶点的内分泌治 肿 瘤 细 胞 CTCs 中 表 现 出 疗 因此成为原发肿瘤 ER 阳 来 既往报道显示 治疗后约 性患者的潜在的转移资源 从 2.5%~17.0% 的患者 ER 状态阳 而可能反应一种逃避内分泌治 性转为阴性 并且改变呈双向 疗的机制 这就给予我们启发 性 在转移性乳腺癌中与原发 评估 CTC-ER 的表达及基因状 肿瘤相比 发生 ER 状态改变 态或许可以为优化乳腺癌的个 体化治疗提供指导 的病例占 17% 既 往 研 究 报 道 的 CTCs 富 图 A 表示 ER 阳性的 CTC 示意图 ER+/K+/CD45- B 表示 ER 阴性的 CTC 示意图 ER-/K+/CD45- 杜歌 报道 循环肿瘤细胞表型特征有望指导乳腺癌的个体化治疗 测分析 这些方法各有优缺点 最为合适的选择 这样在获取 的是 原发肿瘤 ER 阳性的患 CTCs 可以作为很好的的预测指 2013 年 11 月 报 道 题 循 环 蛋白表达的检测 目前经 CTCs 同时还可以观察到不同的 者 CTC 检测转变为阴性较常见 标 首 先 CTCs 有 着 重 复 检 测 肿瘤细胞表型特征指导下的 过验证的测定法中有 CellSearch 33%~77% 而相反的情况则 和实时监控的可能性 其次 乳 腺 癌 个 体 化 治 疗 作 者 W. 系统的 HER2 免疫荧光染色法 较少的发生 0~40% CTC 中 其有可能从体内不同转移灶脱 Onstenk 等 据 Cancer Treatment Reviews 表型 此方法检测蛋白水平的表达与 乳 腺 癌 CTC 表 型 特 征 的 临 床 ER 状态改变对于临床疗效影 落 通过不同的检测发现肿瘤 循环肿瘤细胞 CTCs 在 通过 FISH 方法在细胞系及肿 意义 响的研究尚明确的定论 在 的异质性 第三 CTCs 可以提 晚期乳腺癌的治疗过程中是很 瘤患者活检组织中的检测显示 研究表明原发性肿瘤和转 进行关于 CTC 中 ER 表达临床 供获得完整分子图像的基础 好 的 预 测 因 子 也 可 以 重 复 了很好的相关性 然而在同一 移瘤之间 HER2 存在表达的差 意义的研究之前重要的是解决 可以在疾病出现影像学进展之 和 实 时 监 测 肿 瘤 的 特 性 被 样本中不同 CTC 之间 HER2 的 异 同 样 在 原 发 肿 瘤 和 CTCs 检测方法的问题 并不是所有 前数月就能预测治疗的反应 称为 液体活检 目前只有 表达存在异质性 此外也有针 之间也存在差异 是否可以考 的乳腺癌患者均可以从抗 Her2 CTC 表 型 测 定 作 为 肿 瘤 CellSearch 检 测 系 统 用 以 检 测 对于活化或者磷酸化的蛋白进 虑 将 CTC 的 HER2 阳 性 作 为 和内分泌治疗中获益 所以探 个体化治疗的指导工具仍处于 CTCs 计数获得了美国 FDA 的 行 检 测 mrna 表 达 的 检 测 抗 HER2 治疗的适应症呢 到 寻其他的预测指标也是需要 研究的初步阶段 检测方法及 审批 还没有关于细胞表型检 许多研究通过采用逆转录聚 目前为止 只有少数研究进行 的 比如 EGFR 和 PI3K 相关 相关的阳性界定值尚需要标准 测的技术获得认可 荷兰伊拉 合 酶 链 反 应 RT-PCR 观 察 了 针 对 HER2 阳 性 CTC 的 抗 的研究表明 EGFR 表达 同时 化 HER2 在 CTCs 细胞中的表 斯谟医学中心肿瘤研究所的 W. mrna 表达研究 CTC 表型特点 HER2 治疗 尚没有确切的结 伴 有 磷 酸 化 的 EGFR PI3K 达既可以与原发灶相同 也可 Onstenk 等 在 这 篇 文 献 中 结 合 染 色 体 异 常 表 达 在 DNA 水 论 不论原发肿瘤的激素受体 AKT 则表明通路的活化 在化 能相反 而 ER 在疾病进展过 相关研究及不同检测技术综述 平 CTC 通 过 FISH 检 测 可 以 状 态 如 何 CTC 细 胞 的 ER 表 疗 方 面 ERCC1 与 铂 类 药 物 的 程中则主要表现为在 CTCs 中 了乳腺癌 CTCs 特征与临床预 发现染色体的异常表达 比如 达可以被认为是内分泌治疗的 敏感性可能相关 这些预测因 表达的缺失 在转移性乳腺癌 后的相关性 基因扩增或者异位 并非所有 指 标 但 是 仅 少 数 的 探 索 研 子是否会提供更多的信息 从 患者的治疗中是否可以做到 方法都可以很好的协同或者连 究 分 析 了 CTC 的 ER 表 达 情 而提示治疗的敏感性仍需要更 论肿瘤原发灶的受体表达情况 续检测 所以需要对检测方法 况 文献报道应用免疫荧光和 多研究加以证实 如 何 只 是 依 据 CTCs 的 受 体 进行优化选择 鉴于当前的研 PCR 为基础检测到的 ER 阳性 肿瘤是具有高度异质性及 分析 CTCs 表型 包括蛋白表达 究状况 免疫磁珠系统富集后 率为 18%~57% 低于原发肿瘤 动态发展的疾病 会不断改变 mrna 表达 及染色体异常的检 进行免疫荧光成像分析检测是 中的 70% 与 HER2 表达不同 其自身的遗传及分子学组成 CTC 表型的检测方法 许多新的方法已经应用于 表达状态接受治疗 目前仍需 要进一步研究 张会强 报道

6 D6 研究快讯 Research News 责任编辑 袁 洋 芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制 改善绝经前 HR+ 早期乳腺癌患者预后 专家点评 据 The New England Journal 在 2011 年 更 改 了 计 划 通 研究终点 5 of Medicine 2014 年 6 月 报 过 对 TEXT 和 SOFT 试 验 进 年 DFS 依 西 道 题 卵 巢 功 能 抑 制 联 合 行联合分析来解决依西美坦 美 坦 +OFS 组 依西美坦辅助内分泌治疗治 的疗效问题 较 他 莫 昔 芬 +OFS 疗绝经前乳腺癌 作者 Olivia Pagani 等 殷咏梅 教授 结 果 自 2003 年 11 月 至 2011 年 4 月 符 合 条 件 的 乳 组 显 著 升 高 91.1% vs 87.3% 次 要 研 究 终 讨 论 经 过 对 TEXT 和 目前指南和专家共识支 腺 癌 患 者 经 随 机 分 组 最 点 乳 腺 癌 间 期 92.8% vs SOFT 两个试验数据的联合分 持他莫昔芬是绝经前激素受 终依西美坦 +OFS 组 2,346 人 88.8% 和 远 处 复 发 间 期 析 在绝经前 HR+ 乳腺癌中 体 阳 性 HR+ 早 期 乳 腺 癌 纳入意向性分析 ITT 分析 93.8% vs 92.0% 依 西 美 辅助内分泌治疗的标准药 他莫昔芬 +OFS 组 2,344 人纳 坦 +OFS 组 均 优 于 他 莫 昔 芬 物 对 于 部 分 患 者 可 以 在 入 ITT 分 析 所 有 患 者 平 均 +OFS 组 但 两 组 OS 结 果 他莫昔芬基础上加用卵巢功 年 龄 为 43 岁 42.6% 的 患 者 相 能 抑 制 OFS, 然 而 最 有 未 接 受 化 疗 其 余 57.4 的 效的辅助治疗方法仍是未 患者在随机分组前或分组后 知 曾 接 受 化 疗 淋 巴 结 阳 性 占 依 西 美 坦 +OFS 与 他 莫 昔 芬 +OFS 相比 可显著提高 DFS 延长乳腺癌间期及远处复 似 95.9% vs 96.9% 发 间 期 复 发 第 二 侵 袭 性 两组试验中严重不良反应和 癌症及死亡的风险相对降低 科 乳 腺 癌 的 基 础 和 临 床 为 此 2003 年 国 际 乳 所 有 患 者 比 例 为 42.2 在 生 活 质 量 指 标 类 似 但 是 28% 依西美坦造成更多的骨质疏 依西美坦的使用将 5 松 骨 折 骨 关 节 疼 痛 及 性 年 乳 腺 癌 病 人 的 比 例 提 研 究 博 士 生 导 师 南 京 医 腺 癌 研 究 组 IBCSG 的 TEXT 研究中 20.7 的淋巴结 功 能 障 碍 对 于 年 轻 女 性 来 高 了 4 个 百 分 点 反 映 出 科大学第一临床医学院副院 Olivia Pagani 等 人 发 起 了 阳性患者未接受化疗 SOFT 说 相 比 于 他 莫 昔 芬 造 成 的 局 部 区 域 对 侧 及 远 处 长 南 京 医 科 大 学 第 一 附 属 SOFT 和 TEXT 两 项 大 型 随 研究中 8.3 的淋巴结阳性患 潮 热 阴 道 分 泌 物 等 这 些 复 发 事 件 的 降 低 选 择 接 医 院 肿 瘤 内 科 副 主 任 中 国 机 Ⅲ 期 临 床 试 验 旨 在 解 决 者 未 接 受 化 疗 经 过 68 个 不 良 反 应 可 能 更 有 害 另 受化疗的病人比不接受化 抗 癌 协 会 执 行 委 员 会 委 员 绝 经 前 HR+ 早 期 乳 腺 癌 辅 月 的 中 位 随 访 后 514 人 外 值 得 注 意 的 是 两 组 中 疗者具有更高的复发风险 中国抗癌协会乳腺癌专业委 助 内 分 泌 治 疗 中 的 两 个 关 键 11.0% 出现疾病复发 第 有 50.2% 女性报告抑郁 其 然而在接受化疗的患者中 员 会 委 员 中 国 抗 癌 协 会 乳 问题 一是在已应用 OFS 的 中重度抑郁者占 4.1% 使用依西美坦增加了五年 腺癌专业委员会青年学术委 绝 经 前 妇 女 中 芳 香 化 酶 抑 乳腺癌或远处复发患 员 副 主 委 参 与 专 著 发 表 3 制 剂 AI 依 西 美 坦 可 否 比 者的比例 部 获 多 项 科 技 成 果 奖 发 他 莫 昔 芬 带 来 更 大 获 益 二 不到半数的患者未接 表论文 40 余篇 是绝经前使用他莫昔芬的基 受 化 疗 且 TEXT 试 验 中 础上加用 OFS 能否进一步获 约 1/5 未 接 受 化 疗 者 为 淋 巴 益 试 验 设 计 如 下 TEXT 结 阳 性 尽 管 如 此 在 依 试 验 将 术 后 12 周 内 的 患 者 西 美 坦 +OFS 组 未 化 疗 患 者 1 1 随机分为药物 OFS 曲 中五年乳腺癌患者比例高 普 瑞 林 3.75mg 肌 肉 注 射 达 97.6% 这 说 明 至 少 有 部 主 任 医 师 从 事 肿 瘤 内 多年来 他莫昔芬 TAM 是绝经前激素受体阳性 HR+ 早期乳腺癌辅助内分 泌 治 疗 的 标 准 药 物 卵 巢 功 能抑制 OFS 推荐用于有高 危 复 发 风 险 且 化 疗 后 未 闭 经 的 患 者 或 不 愿 意 接 受 辅 助化疗的中危复发风险患者 可单用或与他莫昔芬联合应 用 TEXT 和 SOFT 试 验 是 针对绝经前激素受体阳性的 早 期 乳 腺 癌 女 性 最 初 的 计 划是对每个试验单独分析和 联 合 分 析 在 这 两 项 试 验 中 给予依西美坦联合 OFS 和他 莫昔芬联合 OFS 的相同治疗 小 组 研 究 结 果 证 实 依 西 美坦联合 OFS 是他莫昔芬的 一 种 有 效 替 代 在 卵 巢 功 能 抑 制 时 给 药 依 西 美 坦 相 比 于 他 莫 昔 芬 进 一 步 降 低 复 发 风 险 疗 效 更 好 TEXT 和 SOFT 研 究 结 果 表 明 依 西 美 坦 联 合 OFS 可 以 代 替 TAM 成为此类患者另一治疗 选 择 但 我 们 仍 需 较 长 时 间 随访以便更好地评估年轻患 者 的 生 存 期 长 期 治 疗 的 副 作用和对生育能力的影响 二 侵 袭 性 癌 症 或 死 亡 主 要 每 28 天 1 次 + 依 西 美 坦 分 被 诊 断 为 HR+ 的 绝 经 前 25mg, 口 服 1/ 日 与 药 物 乳 腺 癌 患 者 仅 通 过 高 效 辅 OFS+ 他莫昔芬 20mg, 口服 助内分泌治疗就有很好的预 1/ 日 两 组 评 估 5 年 治 疗 后 效 果 应 用 至 少 6 月 曲 普 瑞 此 外 在 接 受 化 疗 的 患 林 后 可 允 许 双 侧 卵 巢 切 除 者 中 OFS 的 起 始 治 疗 时 机 或 卵 巢 放 射 根 据 患 者 是 否 也 值 得 关 注 TEXT 试 验 中 接受化疗及淋巴结状况进行 平 均 术 后 1.2 个 月 开 始 OFS 分 层 SOFT 试 验 将 术 后 12 治 疗 与 化 疗 同 时 而 周 内 若 不 打 算 化 疗 或 完 成 新 辅 助 化 疗 8 个 月 内 的 患 者 随 机 分 配 到 依 西 美 坦 +OFS 组 他 莫 昔 图 1 中位随访 68 月 依西美坦 OFS 对比他莫昔芬 OFS 组病 生存时间 图 A 乳腺癌间期 图 B 远处复发间期 图 C 总生存 图 D 的 Kaplan-Meier 评估 芬 +OFS 组 或 他 莫 昔 芬 单 药 SOFT 试 验 中 为 平 均 术 后 8 个 月 化 疗 后 早 期 与 化 疗同步进行 OFS 治疗仍需进 一步研究 尽 管 目 前 看 来 OS 没 有 组 同 样 治 疗 5 年 采 用 曲 明显区别 但在这些病人中 普 瑞 林 卵 巢 切 除 术 或 卵 巢 68 个月随访得出的结论还不 放 射 进 行 卵 巢 功 能 抑 制 试 够 成 熟 仍 须 较 长 时 间 随 访 验 根 据 是 否 接 受 化 疗 淋 巴 以便更好评估年轻患者的生 结 状 况 初 始 采 用 何 种 OFS 存 期 长 期 治 疗 的 副 作 用 和 治 疗 方 法 如 需 OFS 进 行 对 生 育 能 力 的 影 响 总 之 分 层 两 试 验 的 主 要 研 究 终 TEXT 和 SOFT 研 究 结 果 证 点 均 为 病 生 存 期 DFS 实 依 西 美 坦 +OFS 可 以 成 次要研究终点为乳腺癌间 为 绝 经 前 HR+ 早 期 乳 腺 癌 期 远 处 复 发 间 期 及 总 生 存 期 OS 由 于 入 组 病 人 事 件 发 生 率 低 于 预 期 作 者 图 2 依西美坦 OFS 对比他莫昔芬 OFS 组间 DFS 比较的 Cox 比 例风险模型 患者减少复发的治疗选择之 一 殷咏梅 杨育才 报道

7 D7 经验交流 Clinical Experience 责任编辑 宋 华 依维莫司的不良反应 据 Clinical Breast Cancer 说 明 书 中 提 示 约 有 50% 的 患 综上所述 有效依维 事 件 AEs 的 发 生 提 高 患 2014 年 5 月 报 道 题 激 素 者可发生感染 BOLERO-2 研 莫司的不良反应 可减少相关 者生活质量 最大限度的提高 受体阳性晚期乳腺癌患者接 究中提示 54% 患者发生感染 受 mtor 抑制剂治疗期间不良 约 6.5% 为严重感染 4. 皮疹 反 应 的 管 理 作 者 Denise A. BOLERO-2 和 TAMRAD 研 究 Yardley 显 示 约 36%~44% 患 者 发 生 皮 研究显示 PI3K/AKT/mTOR 疹 少数患者因不良反应加重 通路的激活与内分泌治疗耐 停止治疗 依维莫司所致皮疹 药有关 mtor 抑制剂可阻断 多为斑丘疹 一般发生在治疗 PI3K/AKT/mTOR 通路 依维莫 开始的 1 个月以内 易在皮脂 司是可用于乳腺癌的 mtor 抑 分 泌 较 多 的 部 位 如 躯 干 制剂 研究表明 依维莫司联 脸颊 头皮 颈部 可应用抗 合依西美坦可延长激素受体阳 生素及皮质醇类固醇治疗 建 性 HER-2 阴 性 绝 经 后 女 性 议患者保持良好的皮肤护理习 的 PFS 进展生存期 此方 惯 出现症状及早告知医生 案已经美国食品和药品局 5. 高脂血症与高血糖 依维莫 批准 美国田纳西州纳什维尔 司可导致高血糖及高血脂的发 Sarah Cannon 研 究 所 的 Denise 生 尤其对于有高危风险的病 A.Yardley 教授详细介绍了依维 人 用药前应监测空腹血糖及 莫司的不良反应 血脂 将其控制在最佳水平 整体治疗疗效 宋华 报道 表 依维莫司不良反应的剂量调整及 分级 2级 3级 4级 口腔炎 轻微 正常饮食 不良反应 有症状 可食入和吞咽 调整后的饮食 有症状 不能充分地 用口腔摄食 严重 症状危及生命 剂量调整 不改变 暂时停药直至恢复至 1 级 恢复原剂量使用 依维莫司 如再发 2 级口腔炎 暂 停药 直至恢复至 1 级 再以较低的剂量开 始使用依维莫司 暂时停药 直至恢复 到 1 级 以较低的 剂量重新开始使用依 维莫司 停用依维莫司 1级 用非酒精或生理盐水 每日漱口数次 局部镇痛口腔治疗 如苯佐卡因 丁基氨基 盐 酸丁卡因 薄荷或酚 也可加局部皮质类固醇 曲口腔膏 避免药物中含有酒精 过氧化氢 碘衍生物和百里香衍生物 用合适的医疗方法治疗 非感染性肺炎 症状 仅有放射学 改变 有症状 不影响日常生 活活动 有症状 影响日常生 活活动 需吸氧 危及生命 需通气支持 剂量调整 不需调整 暂时停药直至症状改善至 1 级以下 重新开始低剂 量依维莫司治疗 如果在 4 周内不能恢复停 止治疗 暂时停药直至症状改 善至 1 级或以下 开 始使用低剂量依维莫 司 如再次发生 3 级 毒性反应 停止治疗 停用依维莫司 继续原剂量 排除感染 使用皮质类固醇治疗 感染 感染 局部感染 依维莫司的严重不良反应 定期监测 并可通过改变生活 可能会导致治疗中止 影响疗 方式或药物进行干预 6. 血液 效 降低患者的生活质量 因 系统毒性 依维莫司所系血液 此治疗期间不良反应的显 学毒性包括贫血 粒细胞减少 得 尤 为 重 要 依 维 莫 司 的 不 及血小板减少 其中以粒细胞 良反应如下 1. 口腔黏膜炎 减少多见 并以淋巴细胞减少 mtor 抑制剂所致口腔黏膜炎 为主 治疗中应定期监测血常 多为离散浅表性溃疡 边缘规 规 BOLERO-2 和 TAMRAD 则 发生在局部的口咽粘膜 均提示依维莫司联合依西美坦 而不是角质化明显的腭部 齿 治 疗 不 良 反 应 以 1~2 级 多 见 龈或舌背面 曾接受化疗的病 少数患者发生 3~4 级不良反应 人更易发生口腔黏膜炎 临床 临床医生可根据不良反应的严 剂量调整 重程度进行剂量调整及 静脉注射抗真菌 抗生 提供恰当的标准治疗 素 或抗病毒治疗 采 同 1~3 级毒性 用其他干预措施 同 1 级毒性处理 皮疹 斑丘疹或红斑 但 临床症状 斑丘疹或红斑 伴有瘙痒 大面积的斑丘疹或红斑 全身的斑丘疹 溃疡 或局部脱屑 损伤 < 体表 可伴有水泡 脱屑面积 皮炎 面积 50% 体表面积 50% 剂量调整 如可耐受维持原剂量 或 者暂时停药直至毒性恢复 至 1 级或以下 恢复原剂 量依维莫司 如再发 2 级毒性 中断治 疗 直至毒性好转 开始 低剂量依维莫司 医生建议患者养成良好口腔卫 生习惯 包括经常刷牙用软牙 刷和温和牙膏 牙线 用菌 见表 依维 莫司多在肝脏代谢 水 盐水 碳酸氢钠漱口 避 有肝损伤的患者 依维莫司期 免使用含有酒精的药物 过氧 应不同程度减量 并定期监测 化 氢 碘 和 百 里 香 避 免 肝脏功能 依维莫司仅有 5% 辛辣 热 硬 酸性食物和饮料 的成分由肾脏排出体外 药物 2. 非感染性肺炎 NIP 一项 的代谢几乎不受肾脏功能的影 Ⅲ期临床研究提示接受依维莫 响 因此肾功能损伤时需调 司治疗的患者约有 8%~17% 发 整依维莫司剂量 生 NIP 多在发生在治疗开始 此外依维莫司治疗期间 全身感染 危及生命 如可耐受需调整剂量 暂时停药 直至感染 停用依维莫司 或者暂停治疗 直至感染 恢复至 1 级或以下 开 恢复至 1 级 恢复原剂量 始使用较低剂量依维莫 依维莫司 司 如症状再发为 2 级 中断 如再次发生 3 级毒性反 治疗 直至感染恢复至 1 应 考虑停药 级或以下 重新开始低剂 量依维莫司 必要时使用抗生素治疗 加强了解 并认知非典型感染 乙肝表面抗原阳性住院患者 行恩替卡韦或替诺福韦 后 的 2~6 个 月 以 下 肺 为 主 应注意其与药物或食物间的相 主要为间质性肺炎变现 肺部 互 作 用 依 维 莫 司 是 细 胞 色 CT 可 见 毛 玻 璃 样 改 变 由 于 素 p450 CYP 及 P- 糖 蛋 白 多数患者临床症状 常被忽 PgP 酶的作用底物 如果依 略 建议患者治疗前行影像学 维莫司治疗期间同时服用强效 及肺功能检查 并定期复查 的 CYP3A4 诱导剂 如苯妥英 慢性阻塞性肺炎及弥漫性肺间 苯巴比妥 考虑调整剂量从 质纤维化的患者不建议依维莫 10mg 至 20mg 每次增加 5mg 司治疗 3. 感染 依维莫司与 如 果 同 时 服 用 CYP3A4 或 PgP 其 他 mtor 抑 制 剂 一 样 通 抑制剂 如利托那韦 酮康唑 过抑制 G1-S 细胞周期来抑制 考虑减少依维莫司 50% 的剂量 T 细胞增生与活化 进而导致 每次服用 2.5mg 随后根据患者 免疫抑制 T 细胞免疫应答受 耐受性调整剂量 葡萄柚 柑橘 抑制 会增加感染的风险 如 杨桃均为 CYP3A4 抑制剂 建 调整剂量 HBV 病毒再活化 HCV 感染 议患者依维莫司治疗期间 尽 肺 结 核 肺 炎 及 真 菌 感 染 量避免食用此类水果或果汁 临时停药 直至毒性恢 停用依维莫司 复至 1 级或以下 开始 使用较低剂量依维莫司 如再发 3 级毒性 考虑 停药 可自行恢复 需特 用含过氧化苯胺的药物局部处理或应用抗生素 殊处理 高血糖 > 正常值上限 ~160mg/dl 160~250 mg/dl 调整剂量 高脂血症 胆固醇 正常值上限 ~ 胆固醇 300~400 mg/dl 300mg/dl 甘油三酯 2.5~5.0 倍正常 甘油三酯 1~2.5 倍正常 值上限 值上限 250~500 mg/dl 500 mg/dl 暂时停药 开始低剂量 停用依维莫司 依维莫司 采用恰当的药物治疗及监控 采用恰当药物治疗 胆固醇 400~500mg/dl 胆固醇 500 mg/dl 甘油三酯 5.0~10 倍正 甘油三酯 10 倍正 常值上限 常值上限 暂时停药 开始低剂量 停用依维莫司 依维莫司 采用恰当的药物治疗及监控 采用恰当药物治疗

8 D8 机构介绍 Institution Introduction 责任编辑 张少华 黑龙江省乳腺癌预防诊治中心 黑龙江省乳腺癌预防治疗 乳腺中心在乳腺癌早期诊 中心 是哈尔滨医科大学附属 断方面拥有丰富经验 开展了 根据乳腺导管造影图像确定导 协作 年收治患者超过 1.2 万 实的基础 中心成立 6 年以来 肿瘤医院以乳腺外科为主导的 多种类型的诊断技术 包括钼 管内病变的位置并引导手术 人次 乳腺中心的成立代表了 获得科技部课题 6 项 国家自 多学科协作诊治中心 于 2009 靶立体定位活检 超声引导下 等 黑龙江省乳腺癌诊疗技术的成 然科学基金课题 16 项 中美 年获得黑龙江省卫生厅批准建 乳腺 淋巴结和内脏活检 乳 乳腺外科开展了包括乳腺 熟 标志着其临床治疗水平和 中俄等国际合作课题 5 项 卫 立 她的任务包括 黑龙江省 腺导管内视镜 Mammotome 微 癌改良根治术 保乳手术 前 学术影响力进入国内一流行 生部 教育部 省科技厅重大 乳腺癌预防宣教和普查指导 创活检 各种影像技术引导的 哨淋巴结活检术 乳房重建手 列 2014 年门诊就诊超过 8 万 重 点 课 题 等 省 部 级 课 题 近 20 乳腺癌临床诊治和随访登记 定位针和放射性粒子植入定位 术 针对良性肿瘤的微创旋切 人 次 乳 腺 手 术 5203 例 其 项 累 计 科 研 经 费 超 过 4000 乳腺癌基础和临床研究 专科 等 此外 乳腺中心与本地高 手术等各种类型的乳腺手术 中 乳 腺 癌 手 术 2770 例 位 列 医生进修培训等 中心主任庞 新技术企业合作进行激光成像 乳腺中心在各阶段乳腺癌 如 达教授是哈尔滨医科大学副校 仪研发 并将其应用在前哨淋 辅助 新辅助和解救治疗方面 乳腺中心成立后陆续建立 二项 二等奖七项 核心科研 长 中国抗癌协会常务理事 巴结实时图像引导手术中 根 进行多方面的深入研究 参与 了乳腺生物样本库 乳腺癌病 团队正在努力组建的复杂性科 中国抗癌协会乳腺癌专业委员 据核磁或钼靶图像进行不可触 国内外多中心临床试验 50 余 案数据库和肿瘤生物学省级重 学研究 多学科协作研究平 会副主任委员 黑龙江省抗癌 及 超声不可探及的乳房病灶 项 与国内十几个省市的乳腺 点实验室 为基础医学 流行 台 将带领肿瘤研究进入新的 定位并进行超声引导下活检 专 科 保 持 密 切 的 科 研 和 MDT 东北地区第一 国内前三 协会理事长 黑龙江省抗癌协 病学和转化医学研究奠定了坚 万元 发表 SCI 论文 140 余篇 荣获黑龙江省科技进步一等奖 篇章 会乳腺癌专业委员会主任委 乳腺中心积极参与并指导 员 了卫生行政主管部门举办的各 乳腺中心包括五个病区 类乳腺癌筛查项目 并承担疑 两 个 外 科 病 区 两 个 内 科 病 难病例的复核和最终诊断 为 区 一个放疗病区 共开放床 省内各地区的兄弟单位培训普 位 410 张 乳腺中心现有医生 查医生 200 余人次 举办了五 87 人 其中主任医师 教授 19 届哈尔滨乳腺癌论坛和多期国 人 副主任医师 副教授 35 人 家级和省级的继续教育学习班 博士生导师 5 人 硕士生导师 乳腺中心将进一步扩展 19 人 拥有中国抗癌协会乳腺 国内外学术交流与合作 不断 癌专业委员会副主任委员 1 人 引入和发展高新技术 强化基 常委 1 人 委员 1 人 80% 的 础和临床研究 推进黑龙江省 医生拥有博士学位 65% 的医 乳腺癌筛查工作 在省内外推 生有国外学习经历 形成了一 广乳腺疾病诊断和治疗的新技 支具有强烈进取精神 技艺精 术 新理念 为患者提供更优 湛 成果丰硕的医疗科研团队 质的医疗服务 造福广大百姓 青岛大学附属医院 ( 中德合作 ) 乳腺病诊疗中心 青岛大学附属医院 ( 中德 乳腺中心现有医生 27 人 操作室 乳管镜室 门诊手术 S2000 ABVS 自动乳腺全容积 质服务 中心开展了各种乳腺 成像超声诊断系统以及真空辅 手术 包括乳房微小病灶导丝 合作 ) 乳腺病诊疗中心 成立 护理 21 人 包括乳腺外科医 于 2012 年 是 由 山 东 省 卫 生 生 17 人 整形美容医生 2 人 专家工作室等 中心最新引进 厅和德国卫生部正式批准的大 肿瘤内科医生 2 人 影像科医 全 国 首 台 Selenia Dimensions 和乳管镜系统等先进的仪器设 手术 前哨淋巴结活检术 乳 型专病中心 依托百年青大附 生 6 人 其 中 主 任 医 师 4 人 数字乳腺三维断层摄影系统和 备 在乳腺中心门诊区 患者 房切除术后的即刻或延迟乳房 院综合 雄厚的医疗资源 中 副 主 任 医 师 4 人 博 士 9 人 Multicare Platinum 俯 卧 式 数 字 可以一次性完成几乎所有的乳 再造术及多种乳腺整形美容手 心下设乳腺影像科 乳腺外科 全部医生均拥有硕士及以上学 乳腺三维立体定位系统 可以 腺相关检查和简单的治疗 乳 术 并在复发 转移性乳腺癌 乳腺整形美容科 乳腺肿瘤内 位 先后 6 人次在德国 日本 帮助完成乳腺早期病灶的精确 腺中心充分开展多学科协作 的个体化综合治疗方面形成全 科 并整合病理科 核医学科 高水平乳腺中心接受过专业培 活检 实现疾病的早诊早治 为 患 者 提 供 手 术 治 疗 化 学 程的治疗理念 中心年门 康复科等多学科的优势 秉承 训 乳腺中心门诊区包括临床 另外中心还引进了目前世界 治 疗 放 射 治 疗 内 分 泌 治 诊量七万余人次 年乳腺癌手 高效的医疗流程 多学科协 诊 室 B 超 室 X 线 室 穿 刺 上 最 先 进 的 Siemens ACUSON 疗 分子靶向治疗等一条龙优 术 1500 余例 室 多学科讨论会诊室 外籍 助乳腺微创旋切系统 麦默通 定位活检术 早期乳腺癌保乳 作综合治疗 个体化关爱 的 青岛大学附属医院 中德 核心理念 集医疗 教学和科 合作 乳腺病诊疗中心是医院 研为一体 致力于乳腺疾病的 最早的博士点之一 也是青岛 预防 普查 诊断 治疗 康 市医学会乳腺病学专科分会主 复及科普宣教 任委员单位 中心先后举办了 在德国卫生部资助下 乳 乳腺癌诊疗全程研讨班等 腺中心与著名的德国海德堡大 多项国家级继续教育项目及青 学女子医院乳腺疾病诊疗中心 岛国际乳腺疾病高峰论坛等多 建立了良好的合作关系 通过 种大型学术活动 中心积极开 国际化的合作与学术交流 中 展高危人群和某些特定人群的 心引入了国际上最先进的乳腺 筛查工作及科普宣教 并与红 疾病诊疗理念和技术 优化了 十字会等相关机构合作参与更 诊疗流程和多学科协作 培养 多社会女性关爱项目 通过上 了人才队伍 促进了中心的快 述形式多样的工作 促进了区 速发展 域乳腺癌防治水平的快速提高