解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Dec 2018,39(12) 依维莫司治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性分析 张兴洋 1, 司文 2, 杨俊兰 1, 张帆 1, 彭亮 1, 王

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1 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Dec 2018,39(12) 依维莫司治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性分析 张兴洋 1, 司文 2, 杨俊兰 1, 张帆 1, 彭亮 1, 王英哲 1 1, 令狐锐霞 1 解放军总医院肿瘤内科, 北京 ; 2 北京世纪坛医院肿瘤内科, 北京 摘要 : 目的探索依维莫司 (everolimus,eve) 联合其他内分泌药对内分泌耐药型激素受体 (hormone receptor,hr) 阳性转 移性乳腺癌患者的疗效和安全性 方法回顾性分析解放军总医院 2012 年 2 月 1 日 年 6 月 1 日 24 例内分泌耐药型 HR 阳性晚期乳腺癌患者接受依维莫司联合他莫西芬 (tamoxifen,tam) 芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibits,ais) 或氟维司群 (fulvestrant,ful) 治疗的疗效和不良反应 结果随访 10 个月, 至治疗失败中位时间 (median time to treatment failure, mttf) 为 4.0 个月 (95% CI :2.2 ~ 5.8), 中位总生存时间 (median overall survival,mos) 为 15.8 个月 (95% CI :9.0 ~ 22.7) 客观缓解率 (objective response rate,orr) 为 20.9%, 疾病控制率 (disease control rate,dcr) 为 62.5% 根据联合用药不同, EVE 联合 TAM AIs 及 FUL 的中位 TTF 分别为 2.0 个月 4.0 个月 5.5 个月 (P=0.731), 中位 OS 分别为 9.6 个月 15.8 个月 11.4 个月 (P=0.829) 单因素分析显示 : 雌激素受体 (estrogen receptor,er)/ 孕激素受体 (progesterone receptor,pr) 状态与 AIs 耐药是 TTF 的影响因素,PR 状态和组织学分级是 OS 的影响因素, 口腔炎的发生与 TTF OS 均显著相关 EVE 疗效及患者预后与既往解救治疗线数无相关性 Cox 多因素回归分析显示 :AIs 耐药及口腔炎是 TTF 的独立预后因素 (P 均为 0.001) 最常见的不良反应为口腔炎 (83.33%) 疲劳 (37.50%) 非感染性肺病 (25.00%) 感染 (33.33%) 皮疹 (16.70%) 高血糖 (12.50%) 恶心呕吐 (39.17%) 腹泻 (25.00%) 咳嗽 (50.00%) 最常见的 Ⅲ / Ⅳ 级不良事件为非感染性肺病 (16.67%) 口腔炎 (4.17%) 和感染 (4.17%) 结论依维莫司联合其他内分泌药物对内分泌耐药型 HR 阳性晚期乳腺癌疗效确切, 可延缓内分泌耐药导致的疾病进展 依维莫司耐受良好 关键词 : 激素受体阳性 ; 晚期乳腺癌 ; 依维莫司 ; 内分泌耐药 ; 不良反应中图分类号 :R 文献标志码 :A 文章编号 : (2018) DOI : /j.issn 网络出版时间 : :59 网络出版地址 : Effectiveness and safety of everolimus in treatment of endocrine-resistant hormone receptorpositive advanced breast cancer ZHANG Xingyang 1, SI Wen 2, YANG Junlan 1, ZHANG Fan 1, PENG Liang 1, WANG Yingzhe 1, LINGHU Ruixia 1 1 Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing , China; 2 Department of Oncology, Beijing Tiantan Hospital, Beijing , China Corresponding author: YANG Junlan. yangjunlan301@sina.cn Abstract: Objective To explore the effectiveness and safety of everolimus (EVE) combined with other endocrine drugs on endocrine-resistant hormone receptor-positive (HR-positive) metastatic breast cancer patients. Methods The curative effect and adverse reactions of 24 endocrine-resistant HR-positive advanced breast cancer patients who received everolimus combined with tamoxifen (TAM), aromatase inhibitors (AIs) or fulvestrant (Ful) in Chinese PLA General Hospital from February 1, 2012 to June 1, 2015 were retrospectively analyzed. Results After 10 months of follow-up, the median time to treatment failure (mttf) was 4 (95% CI, 2.2 to 5.8) months, and the median overall survival (mos) was 15.8 months (95% CI, 9.0 to 22.7). The objective response rate (ORR) was 20.9%, and the disease control rate (DCR) was 62.5%. EVE combined with TAM, AIs, and Ful had a median TTF of 2 months, 4 months, and 5.5 months, respectively (P=0.731), and the median OS was 9.6 months, 15.8 months, 11.4 months respectively (P=0.829). Univariate analysis showed that estrogen receptor (ER)/progesterone receptor (PR) status and AIs resistance were the factors affecting TTF and PR, and histological grade was the factor that affecting the OS. The occurrence of stomatitis was significantly correlated with TTF and OS. There was no correlation between EVE's curative effect, patients' prognosis and the number of previously rescued treatment lines. Cox regression analysis showed that AIs resistance (HR, 0.082; 95% CI, to 0.353) and stomatitis (HR,0.148; 95% CI, to 0.435) were independent prognostic factors of TTF. The most common adverse reactions were stomatitis (83.33%), fatigue (37.50%), non-infectious lung disease (25.00%), infection (33.33%), skin rash (16.70%) and hyperglycemia (12.50%), nausea and vomiting (39.17%), diarrhea (25.00%), cough (50.00%). The most common Ⅲ / Ⅳ adverse events were non-infectious lung disease (16.67%), stomatitis (4.17%) and infection (4.17%). Conclusion Everolimus combined with 收稿日期 : 作者简介 : 张兴洋, 男, 硕士, 主治医师 研究方向 : 常见肿瘤的诊治, 以乳腺癌为主 zxy1981xx@126.com 通信作者 : 杨俊兰, 女, 硕士, 主任医师, 副主任 yangjunlan301@sina.cn

2 1046 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Dec 2018,39(12) other endocrine drugs is definitely effective on endocrine-resistant HR-positive advanced breast cancer. Everolimus can prolong the progression of endocrine-resistant diseases, and it is well tolerated. Keywords: hormone receptor positive; advanced breast cancer; everolimus; endocrine-resistance; adverse reaction 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 是全世界女性癌症的第 2 大死因 [1-3] 在中国, 乳腺癌是第 6 大癌症死因 [4] HR 阳性乳腺癌约占 70%, 内分泌治疗为 HR 阳性乳腺癌治疗的基石 [3,5-6] 针 对激素受体 ER 和 ( 或 )PR 的内分泌治疗, 可使 HR 阳性乳腺癌患者的病死率降低 25% ~ 30% [1,7] 尽管如此, 约 30% 的乳腺癌出现原发性耐药, 一些起初内分泌药物治疗有效的病人也会出现继发性耐药 [5,8-9] 抑制与 ER 通路间异常交联的相关靶点是目前解决内分泌治疗耐药问题的主要途径之一 [7] 哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白 (mammalian target of rapamycin,mtor) 抑制剂依维莫司 (everolimus, EVE) 可阻磷脂酰肌醇 3- 激酶 (phosphatidylinositol- 3-kinase,PI3K)/ 蛋白激酶 (protein kinase B,Akt)/ mtor 通路, 以逆转内分泌治疗性耐药 [5-7,9] 多 项临床前研究表明, 依维莫司可恢复肿瘤细胞对内分泌药物治疗的敏感性, 且联合内分泌药物治疗时作用更明显 [1,7-8,10-13] 2012 年,Ⅲ 期临床试验 BOLERO-2 [1-3,5-6,8-9,11-17] 为依维莫司联合内分泌药物治疗非甾体类芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibits,ais) 治疗失败的激素受体阳性晚期乳腺癌提供了循证医学证据 国外陆续报道依维莫司在乳腺癌治疗中的相关数据, 国内目前文献报道较少 本研究纳入解放军总医院 24 例乳腺癌患者的临床资料, 回顾性分析了依维莫司联合内分泌药物治疗的疗效和安全性, 为国内应用该药物提供一些参考数据 资料和方法 1 资料回顾解放军总医院 2012 年 2 月 1 日 年 6 月 1 日 24 例进展期乳腺癌患者资料 平均年龄 50.0 岁 既往曾接受过的中位解救治疗线数为 5(1 ~ 11), 本次联合的中位内分泌治疗线数为 3(2 ~ 5) 本研究含 EVE 方案治疗中位周期数为 2(1 ~ 11),75.0% 患者用药 2 ~ 4 周期,25.0% 患者用药 6 周期 见表 1 2 依维莫司治疗方案依维莫司片口服计量为 10 mg/d,Ⅱ 级以上口腔炎减量至 5 mg/d 联合内分泌治疗药物用法 : 他莫西芬 (tamoxifen,tam) 20 mg/d, 来曲唑 2.5 mg/d, 阿那曲唑 1 mg/d, 依西美坦 25 mg/d, 氟维司群 (fulvestrant,ful)500 mg/ 28 d( 肌注 ) 3 疗效评价用药每 2 个月进行评价, 如出现明显症状可 1 个月评价 采用实体瘤疗效评价标准 (Recist Version1.1) 主要研究终点为至治疗失败时间 (time to treatment failure,ttf) 次要研究终 表 1 24 例晚期乳腺癌患者特征 Tab. 1 Characteristics of 24 cases with advanced breast cancer Characteristics n (%) Age (yrs) 48 12(50.0) > 48 12(50.0) Menstrual status Post-menopausal 17(70.8) GnRH-a/bilateral oophorectomy 5(20.8) Pre-menopausal 2(8.3) Pathology Invasive ductal carcinoma 21(87.5) Invasive lobular carcinoma 1(4.2) Unknown 2(8.3) TNM stage during diagnosis Unknown 1(4.2) Ⅰ 4(16.7) Ⅱ 11(45.8) Ⅲ 8(33.3) Histological grade Unknown 10(41.7) Ⅰ 1(4.2) Ⅱ 10(41.7) Ⅲ 3(12.5) HR status ER(+) PR(-) 7(29.2) ER(-) PR(+) 5(20.8) ER(+) PR(+) 12(50.0) Her-2 positive 4(16.7) Chemotherapy New adjuvant chemotherapy 4(16.7) Adjuvant chemotherapy 23(95.8) Contiananthracyclines 20(83.3) Contiantaxane 13(54.2) Adjuvant radiotherapy 11(47.8) Adjuvant endocrine therapy TAM 14(58.3) AIs 3(12.5) Endocrine drug resistance SERMs resistance 15(62.5) AIs resistance 16(66.7) Combined medication 4(16.7) TAM Steroid aromatase inhibitors 7(29.2) Non-steroidal aromatase inhibitors 7(29.2) FUL 6(25.0)

3 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Dec 2018,39(12) 点包括总生存 (overall survival,os) 客观缓解率 (objective response rate,orr ;CR+PR) 疾病控制率 (disease control rate,dcr ;CR+PR+SD) 与安全性 不良反应按美国国立癌症研究所常见不良反应事件通用术语标准 (NCI-CTC 4.0) 来判定 4 统计学方法采用 SPSS23.0 软件进行统计学分析 观测资料主要为计数资料, 以例数及率表示, 组间比较采用 χ 2 检验 时序资料建立 Kaplan- Meier 生存模型, 组间比较采用 log-rank 检验 影响因素分析采用多因素 COX 回归模型 ( 向后 Wald 表 2 依维莫司治疗 TTF 与 OS 的单因素分析 Tab. 2 Univariate analysis of TTF and OS treated by everolimus (month) Characteristics n (%) mttf (95% CI) P mos (95% CI) P Age (yrs) (50.0) 4.0( ) 11.4( ) > 48 12(50.0) 2.2( ) 19.0( ) TNM stage during diagnosis Ⅰ 4(17.4) 4.0( ) - Ⅱ 11(47.8) 2.0( ) 9.6( ) Ⅲ 8(34.8) 5.0( ) 15.8( ) Histological grade Ⅰ-Ⅱ 11(78.6) 2.2( ) 15.8( ) Ⅲ 3(21.4) 1.8( ) 2.1( ) HR status ER or PR (+) 12(50.0) 1.8( ) 9.6( ) ER and PR (+) 12(50.0) 5.5( ) 17.3( ) ER status ER (-) 5(20.8) 2.2( ) 11.4( ) ER (+) 19(79.2) 4.0( ) 15.8( ) PR status PR (-) 7(29.2) 1.8( ) 5.6( ) PR (+) 17(70.8) 5.0( ) 17.3( ) HER-2 status HER-2 (-) 18(81.8) 2.2( ) 15.8( ) HER-2 (+) 4(18.2) 5.0( ) 19.0(-) Number of previous treatment regimen (37.5) 5.5( ) 19.0( ) 5-6 9(37.5) 2.2( ) 14.8( ) (25.0) 4.0( ) 4.3(-) Number of combined endocrine therapy lines (20.8) 5.5( ) 19.0( ) 3 11(45.8) 4.3( ) 14.8( ) 4 8(33.3) 3.6( ) 4.3( ) SERMs resistance Yes 12(50.0) 2.9( ) 9.6( ) No 12(50.0) 4.0( ) 17.3( ) AIs resistance No 8(33.3) 1.8( ) 17.3( ) Yes 16(66.7) 4.3( ) 14.8( ) Drugs combined with everolimus TAM 4(16.7) 2.0( ) 9.6( ) AIs 14(58.3) 4.0( ) 15.8( ) Fulvestrant 6(25.0) 5.5( ) 11.4( ) Degree of stomatitis (within 8 weeks) (20.8) 1.8( ) 3.0( ) Ⅰ 12(50.0) 2.2( ) 17.3( ) Ⅱ-Ⅲ 7(29.2) 8.9( ) 19.0(-) SERMs: Selective estrogen receptor modulators; -: median overall survival not reached; (-): not calculated for small sample size

4 1048 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Dec 2018,39(12) 法 ) P < 0.05 为差异有统计学意义 结果 1 依维莫司的总体疗效 ( 主要疗效指标 ) 随访截止至 2016 年 3 月 1 日,19 例用药至疾病进展, 5 例出现难以耐受的不良反应停药 中位 TTF 为 4.0 个月 (95% CI :2.2 ~ 5.8)( 图 1) 24 例中 10 例存活, 中位 OS 为 15.8 个月 (95% CI :9.0 ~ 22.7) ( 图 2) 最佳疗效无达 CR 者,5 例达 PR,10 例达 SD,9 例 PD ORR 为 20.9%,DCR 为 62.5% 按照联合用药不同,EVE 联合 TAM,AIs 及 FUL 方案的中位 TTF 分别为 2.0 个月 4.0 个月 5.5 个月 (P=0.731) ; 中位 OS 分别为 9.6 个月 15.8 个月 11.4 个月 (P=0.829) 2 TTF 与 OS 的单因素分析分别对年龄等 13 个指标 ( 表 2) 进行分层, 针对 TTF 与 OS 二效应指标, 应用 Log-rank 检验进行各指标层间比较 - 单因素分析, 结果主要为 :1)ER/PR 状态与 AI 耐药是 TTF 的影响因素,PR 状态和 SBR 分级是 OS 的 影响因素, 口腔炎的发生与 TTF OS 均显著相关 ( 表 2) 2)ER 及 PR 均阳性患者的中位 TTF(mTTF) 较 ER 或 PR 阳性者明显延长 (5.5 个月 vs 1.8 个月, P=0.044) PR 阳性较 PR 阴性患者的中位 OS(mOS) 明显延长 (17.3 个月 vs 5.6 个月,P=0.007)( 图 3, 图 4) 3)SBR Ⅰ - Ⅱ 级组较 Ⅲ 级组 mos 延长 (15.8 个月 vs 2.1 个月,P=0.044)( 图 5) 既往 AIs 耐药患者 mttf 较 AIs 非耐药患者显著延长 (4.3 个月 vs 1.8 个月,P=0.027)( 图 6) 4) 服药 8 周之内药物相关口腔炎的发生及其严重程度与 EVE 治疗的 TTF 和 OS 均显著相关 0 度 ( 即未发生口腔炎 ) Ⅰ 度与 Ⅱ - Ⅲ 度口腔炎患者的 mttf 分别为 1.8 个月 2.2 个月 8.9 个月 (P=0.001) ;mos 分别为 3.0 个月 17.3 个月 19.0 个月 (P=0.030) 亚组生存分析显示 ( 图 7, 图 8), 服药 8 周之内出现任何级别口腔炎的患者 OS 优于未出现口腔炎的患者 (P 0-1 =0.072, P 1-2/3 =0.654,P 0-2/3 =0.011), 而发生 Ⅱ 度及以上口腔炎患者的 TTF 显著优于 0 或 Ⅰ 度口腔炎者 (P 0-1 = 0.248,P 1-2/3 =0.003,P 0-2/3 < 0.001) 5) 其他临床 图 1 24 例患者 TTF 生存曲线 Fig. 1 Survival curves for TTF in 24 patients 图 2 24 例患者 OS 生存曲线 Fig. 2 Survival curves for OS in 24 patients 图 3 ER 和 PR(+) 组与 ER 或 PR(+) 组 TTF 生存曲线 Fig. 3 TTF survival curves of ER and PR(+) group and ER or PR(+) group 图 4 PR(+) 组与 PR(-) 组的 OS 生存曲线 Fig. 4 OS survival curves of PR (+) group and PR (-) group 图 5 组织学 Ⅰ - Ⅱ 级与组织学 Ⅲ 级的 OS 生存曲线 Fig. 5 OS survival curves for SBR Ⅰ - Ⅱand SBR Ⅲ 图 6 AIs 耐药组与 AIs 非耐药组 TTF 生存曲线 Fig. 6 TTF survival curves for AIs resistance and AIs non-resistance group

5 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Dec 2018,39(12) 病理特征或治疗变量不是 EVE 联合内分泌治疗的 TTF 和 OS 的影响因素 3 依维莫司治疗 TTF 的影响因素综合分析建立 COX 风险回归模型, 参考前述表 2 单因素分析结果, 选择可能影响依维莫司治疗 TTF 的 7 个因素或关联密切的指标, 采用向后 Wald 法对其进行多因素综合分析, 以 P > 0.05 为标准逐步剔除无关因素 最终, 年龄 确诊时 TNM 分期 ER/PR 状态 HER2 状态 是否 SERMs 耐药 5 个变量被剔除出回归模型, 仅 AIs 耐药和口腔炎两个变量被保留 (P < 0.05) 回归数据显示, 依维莫司治疗失败风险比 ( 即 RR 值 ) 分别为 0.082(95% CI :0.06 ~ 0.65) 和 0.148(95% CI :0.050 ~ 0.435), 即 :1)AIs 耐药患者依维莫司治疗失败的风险仅为 AIs 非耐药者的 8.2% ;2) 发生口腔炎患者的治疗失败风险仅为未发生者的 14.8%( 表 3) 需要说明的是,AIs 耐药和发生口腔炎这二变量, 客观上不属于影响因素性质, 而应是和依维莫司治疗结果有密切关联的指标 此回归结果提示具有 AIs 耐药和发生口腔炎的人群在生存这个最重要的指标上获益最大 生率高达 83.33%, 但仅 1 例 Ⅲ 度口腔炎, 其余为 Ⅰ - Ⅱ 度 其他不良反应包括皮疹 16.67%, 乏力 37.50% 非感染性肺病 ( 包括间质性肺病 肺部纤维化和机化性肺炎 )25.00% 感染 ( 包括鼻咽炎 上呼吸感染和肺炎 )33.33% 高糖血症 12.50% 白细胞减低 8.33% 血小板减低 4.17% 恶心呕吐 39.17% 腹泻 25.00% 咳嗽 50.00% 大部分为 Ⅰ - Ⅱ 度,Ⅲ / Ⅳ 度不良事件包括非感染性肺病 口腔炎 感染, 发生率分别为 16.67% 4.17% 4.17% 5 例 (20.80%) 因不良反应终止治疗 间质性肺病是停止用药的主要原因, 另外 1 例出现感染性肺炎, 经治疗无缓解停药 研究中出现 1 例依维莫司治疗有效, 后发生严重肺纤维化而致死 见表 4 表 3 依维莫司治疗 TTF 的 COX 多因素分析结果 Tab. 3 Multivariate COX regression analysis of TTF treated by everolimus Variable Wald P HR (95% CI) AIs resistance ( ) Stomatitis ( ) 表 4 依维莫司的不良反应 Tab. 4 Adverse reactions of everolimus (n, %) 图 7 发生口腔炎组与未发生口腔炎组 TTF 生存曲线 Fig. 7 TTF survival curves for stomatitis and non-stomatitis group Adverse reaction Ⅰ-Ⅳ Ⅲ/Ⅳ Overall adverse reactions 23(95.83) 6(25.00) Stomatitis 20(83.33) 1(4.17) Skin rash 4(16.67) 0 Non-infectious lung disease 6(25.00) 4(16.67) Fatigue 9(37.50) 0 Nausea and vomiting 7(29.17) 0 Diarrhea 6(25.00) 0 Cough 12(50.0) 0 Infection 8(33.33) 1(4.17) Hyperglycemia 3(12.5) 0 Leukocyte reduction 2(8.33) 0 Platelet reduction 1(4.17) 0 讨 论 图 8 发生口腔炎组与未发生口腔炎组的 OS 生存曲线 Fig. 8 OS survival curves for stomatitis and non-stomatitis group 4 不良反应本组总体药物相关不良反应的发 生率为 95.83% 最主要不良反应是口腔炎, 发 目前中国关于依维莫司联合内分泌药物治疗乳腺癌的有效性和安全性数据较少 本研究 24 例患者的总中位 TTF 达 4.0 个月, 我们观察到根据不同联合用药,EVE 联合 TAM(4 例 ) 甾体 AIs(7 例 ) 非甾体 AIs(7 例 ) 及 FUL(6 例 ) 的中位 TTF 分别为 2.0 个月 4.0 个月 4.0 个月和 5.5 个月 在 BOLERO-2 研究中, 依维莫司联合依西美坦组亚裔人群中位 PFS 为 8.4 个月, 在 Ⅱ 期研究 TAMRAD 中, 依维莫司联合他莫昔芬组 TTP 为 8.6 个月 另外依维莫司联合来曲唑治疗激素治疗失败的绝经后 ER 阳性

6 1050 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Dec 2018,39(12) 晚期乳腺癌一个 Ⅱ 期研究中, 中位 TTP 为 4.0 个月 [1] Ⅱ 期单臂 BRE-43 研究中, 依维莫司联合氟维司群组 TTP 为 7.4 个月 [18] 而法国的一项关于 123 例既往内分泌耐药的晚期乳腺癌氟维司群联合内分泌用药的回顾性研究中位 TTF 为 5.7 个月 [19] 均高于本研究 考虑到入组的病人均为多线治疗, 并且入组临床研究的病人比实际病人严格, 肿瘤负荷小 另外 24 例的总人数较少, 可能存在偏倚, 但与国内回顾性研究相似 [7] 进一步分析发现, 是否 AIs 耐药和依维莫司联合内分泌治疗 TTF 的预后密切关联,AIs 耐药组的中位 TTF 是 AIs 非耐药组的 2 倍多 (4.3 个月 vs 1.8 个月 ) 本研究总体人群中位 OS 达 15.8 个月, 根据不同联合用药,EVE 联合 TAM 甾体 AIs 非甾体 AIs 及 FUL 的中位 OS 分别为 9.6 个月 15.8 个月 17.3 个月和 11.4 个月 在 BOLERO-2 研究中, 依维莫司联合依西美坦组人群中位 OS 为 31.0 个月 [3] TAMRAD 研究中, 联合组中位 OS 未达到, 对照组他莫昔芬组中位 OS 为 32.9 个月 [1,8] 考虑上诉两项研究既往治疗线数较少, 中位 OS 优于本研究容易理解 另外一项法国 123 例既往内分泌耐药的晚期乳腺癌的回顾性研究中位 OS 为 21 个月 [19] BRE-43 研究中, 依维莫司联合氟维司群组 OS 为 24 个月 [20] 国内其他研究结果的中位 OS 为 10 个月 [7] 可能与病人基线情况不同有关, 同时研究的样本量较小 EVE 联合 2 线内分泌治疗的 mttf 和 mos 分别为 5.5 个月和 19.0 个月, 联合 3 线 4 线及以上内分泌治疗的 mttf 分别 4.3 个月 3.6 个月, mos 分别为 14.8 个月 4.3 个月 可见对既往存在内分泌耐药的晚期乳腺癌, 依维莫司联合多线内分泌治疗依然能显著提高其疗效, 但三线以上患者预后较差 对既往解救治疗总线数 (1-4/5-6/7-11) 的亚组分析显示, 既往行解救治疗的线数对依维莫司联合内分泌治疗的疗效无显著影响,EVE 多线治疗进展期乳腺癌疗效可观 尽管本研究 TTF 和 OS 在部分病人中得到改善, 但依维莫司治疗相关的不良反应仍然值得关注和重视, 尤其在亚裔人群中 因为在 BELORO-2 研究的亚组分析中, 亚裔病人组的口腔炎 皮疹和非感染性肺炎的发生率明显升高 [21] 本研究中观察到 EVE 的不良反应谱及发生率与国内外文献报道大体相似 ( 表 5) [7,14,19,22] 其中口腔炎发生率 (83.33%), 与 BOLERO-2 研究的亚组中亚裔人群 80% 发生率相近 [6], 略高于其他研究 [22] 靶向药 物治疗相关不良事件通常与其作用机制有关, 因此其不良事件的发生与药物疗效之间的相关性也备受关注 口腔不适 轻度口腔炎及口腔溃疡几乎发生于所有口服 EVE 治疗的患者, 是发生率最高且最早出现的不良反应 近期的一项针对 EVE 相关临床研究中口腔炎的发生率与疗效的相关性 Meta 分析显示,BOLERO-2 研究中 EVE 引起的口腔炎与 PFS 相关, 发生口腔炎的患者 PFS 较未发生者延长 1.6 个月 (HR=0.78), 但在 BOLERO-3 中未观察到 (HR=1.01) [23] 本研究显示, 发生 Ⅱ - Ⅲ 度口腔炎患者较未发生口腔炎患者的 MTTF 延长了 6 个月,MOS 延长 16 个月,DCR 是未发生口腔炎患者 2 倍以上, 无论治疗获益时间还是获益率均随口腔炎的出现与严重程度而逐渐提高 提示口腔炎的发生与 EVE 疗效之间存在正相关, 与文献报道一致 [23] 本研究中 1 例未发生口腔炎患者最佳疗效评价仍达 PR 因此, 这种相关性的机制 是普遍存在还是具有亚群特异性仍有待阐明 另外, 可致死的非感染性肺病是治疗终止的重要原因 一项临床试验的 Meta 分析 ( 病人总数 例,989 例为乳腺癌 ) 表明, 接受依维莫司 10 mg 治疗组病人非感染性肺炎发生率为 10.4% [24] 本研究总体发生率为 25%,Ⅲ / Ⅳ 度发生率为 16.7%, 发生率略高, 可能与本研究非间质性肺病的范畴较为宽泛有关 该不良反应为非可逆性, 病因不明, 除激素对症处理外尚无有效治愈方法 本研究中高糖血症的发生率 12.5%, 未见 Ⅲ / Ⅳ 度不良反应, 与 BOLERO-2 研究中 16% 总体发生率相似, 但 Ⅲ 度以上发生率仍有 6% [6] 本研究感染发生率为 33.33%, 而 BOLERO-2 研究中亚裔病人的感染性肺炎发生率为 23.5% [1] 本研究中感染包含了鼻咽炎 上呼吸感染和肺炎, 固总体发生率略高 其中有 1 例出现严重咳嗽 发热并发呼吸困难表现的 Ⅲ / Ⅳ 度感染, 经对症治疗未见缓解而停药 总之, 不良反应如口腔炎 非感染性肺病可能会影响患者的依从性或导致停药, 这可能会影响治疗效果 综上, 针对治疗时间 预后及不良反应的单因素与多因素分析结果显示既往 AIs 类耐药 服药 8 周内出现口腔炎的患者获益更显著, 但并未找到适合用于预测疗效并筛选用药人群的指标 本研究的主要不足是无法获取 24 例经依维莫司治疗进展期乳腺癌患者的组织样本以对疗效及不良反应的相关性进行分析 回顾性收集经依维莫司治疗患者的组织蜡块, 对依维莫司疗效预测指标进行

7 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Dec 2018,39(12) 验证将具有重要意义 同时可根据患者的临床获益划定合适的临界值, 并指导依维莫司治疗进展期乳腺癌用药人群的选择 参考文献 1 Sendur MA,Zengin N,Aksoy S,et al. Everolimus :a new hope for patients with breast cancer[j]. Curr Med Res Opin,2014,30(1): Grunt TW,Mariani GL. Novel approaches for molecular targeted therapy of breast cancer :interfering with PI3K/AKT/mTOR signaling [J]. Curr Cancer Drug Targets,2013,13(2): Rugo HS. Dosing and Safety Implications for Oncologists When Administering Everolimus to Patients With Hormone Receptor- Positive Breast Cancer[J]. Clin Breast Cancer,2016,16(1): Fan L,Strasser-Weippl K,Li JJ,et al. Breast cancer in China[J]. Lancet Oncol,2014,15(7):e279-e Pritchard KI,Gelmon KA,Rayson D,et al. Endocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive her2-negative advanced breast cancer after progression or recurrence on nonsteroidal aromatase inhibitor therapy :a Canadian consensus statement[j]. Curr Oncol,2013,20(1): Gong C,Zhao Y,Wang B,et al. Efficacy and safety of everolimus in Chinese metastatic HR positive,her2 negative breast cancer patients :a real-world retrospective study[j]. Oncotarget,2017, 8(35): 李惠平, 邵彬, 王晶, 等. 依维莫司治疗激素受体阳性进展期乳腺癌疗效和安全性的回顾性研究 [J]. 癌症进展,2015,13(2): Saksena R,Wong ST. Clinical evidence of the efficacy of everolimus and its potential in the treatment of breast cancer[j]. Breast Cancer (Dove Med Press),2013,5 : Campone M,Bachelot T,Gnant M,et al. Effect of visceral metastases on the efficacy and safety of everolimus in postmenopausal women with advanced breast cancer :subgroup analysis from the BOLERO-2 study[j]. Eur J Cancer,2013,49(12): Martin LA,Pancholi S,Farmer I,et al. Effectiveness and molecular interactions of the clinically active mtorc1 inhibitor everolimus in combination with tamoxifen or letrozole in vitro and in vivo[j]. Breast Cancer Res,2012,14(5):R Gnant M,Greil R,Hubalek M,et al. Everolimus in postmenopausal, hormone receptor-positive advanced breast cancer :summary and results of an austrian expert panel discussion[j]. Breast Care (Basel), 2013,8(4): Lousberg L,Jerusalem G. Safety,Efficacy,and Patient Acceptability of Everolimus in the Treatment of Breast Cancer[J]. Breast Cancer (Auckl),2016,10 : Pritchard KI,Burris HA 3rd,Ito Y,et al. Safety and efficacy of everolimus with exemestane vs. exemestane alone in elderly patients with HER2-negative,hormone receptor-positive breast cancer in BOLERO-2[J]. Clin Breast Cancer,2013,13(6): e8. 14 Aapro M,Andre F,Blackwell K,et al. Adverse event management in patients with advanced cancer receiving oral everolimus :focus on breast cancer[j]. Ann Oncol,2014,25(4): Li N,Hao Y,Xie J,et al. Everolimus-Based Therapy versus Chemotherapy among Patients with HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer :Comparative Effectiveness from a Chart Review Study[J/ OL]. https :// 16 Rugo HS,Pritchard KI,Gnant M,et al. Incidence and time course of everolimus-related adverse events in postmenopausal women with hormone receptor-positive advanced breast cancer :insights from BOLERO-2[J]. Ann Oncol,2014,25(4): Bourdeanu L,Luu T. Targeted Therapies in Breast Cancer : Implications for Advanced Oncology Practice[J]. J Adv Pract Oncol,2014,5(4): Massarweh S,Romond E,Black E P,et al. A phase II study of combined fulvestrant and everolimus in patients with metastatic estrogen receptor (ER)-positive breast cancer after aromatase inhibitor (AI)failure[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2013,143(2): Chocteau-Bouju D,Chakiba C,Mignot L,et al. Efficacy and tolerance of everolimus in 123 consecutive advanced ER positive, HER2 negative breast cancer patients. A two center retrospective study[j]. Breast,2015,24(6): Royce ME,Osman D. Everolimus in the Treatment of Metastatic Breast Cancer[J]. Breast Cancer (Auckl),2015,9 : Noguchi S,Masuda N,Iwata H,et al. Efficacy of everolimus with exemestane versus exemestane alone in Asian patients with HER2- negative,hormone-receptor-positive breast cancer in BOLERO-2 [J]. Breast Cancer,2014,21(6): Jerusalem G,Rorive A,Collignon J. Use of mtor inhibitors in the treatment of breast cancer :an evaluation of factors that influence patient outcomes[j]. Breast Cancer (Dove Med Press),2014,6 : Rugo HS,Hortobagyi GN,Yao J,et al. Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus :incidence and relationship with efficacy[j]. Ann Oncol,2016,27(3): Iacovelli R,Palazzo A,Mezi S,et al. Incidence and risk of pulmonary toxicity in patients treated with mtor inhibitors for malignancy. A meta-analysis of published trials[j]. Acta Oncol,2012,51(7): 更 正 因作者疏忽, 作者何艳声明本刊 2018 年 10 期 838 页 多模态超声在乳腺 BI-RADS 4 类结节良恶性鉴别诊断中的应用价值 受以下基金支持 : 首都特色基金 (Z ); 国家自然科学基金项目 ( ); 军队保健课题 (17BJZ34) 解放军医学院学报 编辑部

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