134 雌激素与乳腺癌的发生发展及预后明显相关, 而绝经后乳腺癌患者体内雌激素由雄激素经外周组织及肿瘤细胞芳香化酶催化产生 [1] 大型临床研 [2-7] 究 BIGl-98 ATAC IES 等证实, 第 3 代芳香化酶抑制剂 (AIs) 疗效优于三苯氧胺, 且不良反应发生率显著低于三苯氧胺,

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1 133 应用基础研究乳腺癌 CYP19 基因多态性对芳香化酶抑制剂疗效影响的临床研究王浩, 陶苹, 牟鳄贤, 田超, 李卉 ( 四川省肿瘤医院乳腺科, 成都 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 CYP19 基因多态性与芳香化酶抑制剂 (AromataseInhibitors,AIs) 疗效及不良反应的相关性方法 : 刮取 78 例服用 AIs 出现复发转移乳腺癌患者的口腔黏膜, 采用 Real timert PCR 法检测 CYP19 基因 rs4646 rs10046 位点多态性, 并分析其与临床病理特征, 预后及不良反应的关系结果 :78 例转移性乳腺癌中检测到 CYP19rs4646 rs10046 突变型发生率分别为 44.9%(35/78) 52.6%(41/78) CYP19 基因多态性与患者临床病理因素无关 (P>0.05) Kaplan Meier 生存分析显示,CYP19rs4646 及 rs10046 位点突变组平均 DFS 长于野生组, 两组间差异有统计学意义 (χ 2 =24.96,P<0.001;χ 2 =14.00,P<0.001) Cox 回归分析显示, 肿瘤分级 (Ⅲ 级 vsⅠ 级,HR=2.73,95% CI:1.48~5.06,P=0.01) 和 rs10046 突变 (HR=2.54,95% CI:1.02~6.31,P=0 04) 均是延长无病生存时间的不利因素 rs4646 突变 (HR=0.13,95% CI:0.05~0.35,P=0.01) 是延长无病生存的有利因素 CYP19rs4646 突变型患者发热潮红和骨痛的发生率分别为 22.9% 及 37.1%, 明显高于野生型患者 (11.6% vs.18.6%,p=0.03) 结论:CYP19rs4646 及 rs10046 位点 SNP 与乳腺癌 AIs 的疗效及不良反应相关, 服用 AIs 前均应推荐检测 CTP19rs4646 及 rs10046 基因型 [ 关键词 ] 转移性乳腺癌 ; 芳香化酶抑制剂 ; 单核苷酸多态性 ;CYP19 [ 中图分类号 ]R737.9;R730 5 [ 文献标志码 ]A doi: /j isn ClinicalAnalysisoftheEfectofCYP19GenePolymorphism ontheclinical OutcomesofAromataseInhibitorsforBreastCancerPatients WangHao,TaoPing,MuE xian,etal (DepartmentofBreast,SichuanCancerHospital,Chengdu610041,Sichuan,China) [Abstract] Objective:ToinvestigatethecorelationbetweenCYP19genepolymorphism andtheeficacyofaro mataseinhibitors(ais),aswelasitsadversereactions.methods:theoralmucosaswerescrapedfrom78recurentor metastaticpost menopausalbreastcancerpatientsafterthetreatmentofais.real timert PCR wasusedtodetermine CYP19geners4646andrs10046polymorphism.TherelationshipbetweenCYP19genepolymorphismandtheclinicopatho logicalfeatures,includingprognosisandadversereactionsofpatientswasasesed.results:ofal78cases,theinci denceofsinglenucleotidepolymorphism(snp)incyp19rs4646andrs10046were44.9% (35/78)and52.6% (41/ 78),respectively.CYP19genepolymorphismwasnotrelatedtoclinicopathologicalfeaturesofpatients(P>0.05).Sur vivalanalysisbykaplan Meiershowedthatthedisease freesurvivalinpatientswithcyp19rs4646andrs10046mutation wassignificantlylongerthanthatinpatientswithoutcyp19mutation(p<0.001).coxregresionanalysisshowedthat tumorclasificationandrs10046mutationsareunfavorablefactorsforextendingdisease freesurvivaltime,however,rs4646 mutationcouldprolongdisease freesurvivaltime.theincidenceoffeverflushandbonepaininrs4646mutationcaseswas 22.9% and37.1%,respectively,whichwassignificantlyhigherthanthatofthewildtypepatients.conclusion:cyp19 rs4646 and rs10046 genotype are related to the clinical [ 收稿日期 ] [ 修回日期 ] outcomesofaisforrecurentormetastaticbreastcancer, [ 基金项目 ] 四川省科技厅科技支撑计划 (2012FZ0050) indicatingthatthecyp19genotypeshouldberoutinelydeter [ 作者简介 ] 王浩 (1981-), 女, 辽宁本溪人, 主治医师, minedbeforeaistreatment. 博士, 主要研究方向 : 乳腺肿瘤临床与基础研究 [Keywords] MetastaticBreastcancer;Aromatase [ 通讯作者 ] 陶苹, 主任医师,E mail:liqiang1907@ Inhibitors;SingleNucleotidePolymorphism;CYP19 vip.sina.com

2 134 雌激素与乳腺癌的发生发展及预后明显相关, 而绝经后乳腺癌患者体内雌激素由雄激素经外周组织及肿瘤细胞芳香化酶催化产生 [1] 大型临床研 [2-7] 究 BIGl-98 ATAC IES 等证实, 第 3 代芳香化酶抑制剂 (AIs) 疗效优于三苯氧胺, 且不良反应发生率显著低于三苯氧胺, 因此第 3 代 AIs 在绝经后乳腺癌患者中的应用逐渐占主导地位然而,AIs 并非对所有内分泌依赖绝经后乳腺癌都有效,AIs 的有效率大约为 50% 左右, 仍有约一半的患者获益较少或无效 [8] 芳香化酶基因(CYP19) 的多个单核苷酸多态性 (singlenucleotidepolymorphism,snp) 影响到芳香化酶 / 雌激素水平的表达, 最终与 AIs 用药的疗效相关 [9-10] [9-12] 目前研究已证实 CYP19 功能性 SNP 突变位点包括 :rs4646 rs10046 rs rs rs2830 等, 其中 CYP19rs4646 rs10046 位点 SNP 与 AIs 疗效相关, 但研究结果不一致本研究旨在中国绝经后转移性乳腺癌患者中进一步验证 CYP19 基因多态性与 AIs 疗效, 不良反应的相关性, 从而指导 AIs 治疗, 降低药物的毒副反应, 使临床用药更加合理安全, 具有针对性 1 材料与方法 1.1 研究对象选取我院 2010 年 1 月至 2015 年 8 月期间绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌患者 78 例, 均为四川女性汉族患者, 年龄 53~71 岁 (62.23±4.35), 其中骨转移 31 例, 肺转移 16 例, 锁骨上淋巴结转移 9 例, 肝转移 6 例, 胸壁复发 9 例, 骨转移 + 锁骨上淋巴结转移 3 例, 骨转移 + 肺转移 4 例初治患者术后 TNM 分期 Ⅰ 期 7 例,Ⅱ 期 38 例,Ⅲ 期 33 例 ; 肿瘤分级 Ⅰ 级 19 例,Ⅱ 级 31 例,Ⅲ 级 28 例患者原发治疗均依据 2010 版 NCCN 乳腺癌治疗指南, 所有患者均采用化疗, 术后腋窝淋巴结转移及保乳手术患者均给予放疗术后随访按照术后 2 年内每 3 个月门诊复查, 术后 2 年至 5 年每半年门诊复查, 术后 5 年以上每年门诊复查, 有临床复发症状者立即再次门诊复核所有患者化疗后初始内分泌治疗服用第三代 AIs( 阿那曲唑 1mg,po,qd; 依西美坦 25mg,po, qd 或来曲唑 2.5mg,po,qd) 至出现肿瘤转移后停表 1 CYP19SNP 引物及探针设计用所有患者按照药物不良反应评估表登记服用 AIs 期间的不良反应, 主要包括骨痛发热潮红等本研究经医院伦理委员会同意, 所有研究对象均已事先告知该研究的相关内容, 并取得患者本人同意 1.2 硅胶吸附法提取基因组 DNA 患者确诊复发转移时采用上海浦美细胞分子遗传医学检验中心提供的口腔黏膜上皮细胞专用采样器材采集患者双侧口腔内壁黏膜上皮细胞将口腔拭子浸泡于含有去离子水的 EP 管中, 震荡使口腔黏膜细胞脱落并悬浮于去离子水中加入 20μl ProteinaseK 和 400μlBuferGL, 涡旋震荡 15s 56 放置 10min, 离心 30s(4000rpm,r=5cm), 去上清加入 400μl 无水乙醇, 涡旋震荡, 离心 30s( 离心方法同上 ), 去上清加入 500μlBuferGW1, 离心 60s( 离心方法同上 ), 去上清加入 500μlBufer GW2, 离心 3min(14000rpm,r=5cm), 去上清 60 干燥 15min 加入 150μlTE 缓冲液离心 2min( 离心方法同上 ), 取含 DNA 的上清液,-20 保存 1.3 TagMan MGBReal timert PCR 检测基因多态性 [13] 按照参考文献报道的 TagMan MGBReal timert PCR 方法扩增 CYP19 基因多态性, 相关仪器试剂均购自美国 ABI 公司采用 7900 实时荧光定量 PCR 仪随机软件 PrimerExpres3.0 进行引物和探针的设计针对每个 SNP 位点设计的两条探针分别采用 FAM 和 VIC 进行荧光标记, 引物及探针见表 1 每个反应体系为总体积 25μL, 包含 20ng DNA 模板,1 Taqman UniversalMasterMix 12 5μL,Taqman MGB 探针 200nM, 上下游引物 300nM 反应条件为 95 10min, 随后进行 40 个循环的扩增 (95 15s,60 1min), 反应结束后在 ABI7900 型荧光定量 PCR 仪上读取样品孔中的终点荧光, 利用其分析软件确定各个样本的基因分型结果, 每个 SNP 位点的等位基因 1 与等位基因 2 的探针分别采用 FAM 和 VIC 荧光素进行标记样本为等位基因 1 的纯合子时,PCR 扩增过程中仅能检测到 FAM 荧光 ; 样本为等位基因 2 的纯合子时,PCR 扩增过程中仅能检测到 VIC 荧光 ; 样本为杂合子时, PCR 扩增过程中可同时检测到 FAM 和 VIC 两种荧光位点引物探针等位基因位点长度 CYP19rs GGGTCTTTATGGATACGGTTTCTT-3 5 -GAGCATACAGAAGATACACGACTT-3 CYP19rs AGCCATCCTCGTTACACTTCT-3 5 -GTGAACAGGAGCAGATGACAA-3 FAM CAAATAGCACCTAGCTTGGTGACAAC VIC CCAATAGCACCTAGCTTGGTGACAAC FAM CCACTCTGGAGCATTTCTCATCAGTAG VIC CTACTCTGGAGCATTTCTCATCAGTAG A C C T 374bp 349bp

3 统计学方法采用 SPSS23.0 统计软件进行统计学分析, 无病生存时间 (diseasefreesurvival,dfs) 定义为从手术后至出现复发的时间采用 χ 2 检验分析 CYP19 基因多态性与临床病理特征的相关性, 计量分析采用 t 检验和方差分析生存分析采用 Kaplan Meier 生存曲线, 组间比较用 Log rank 检验,Cox 模型进行多因素分析, 模型采用逐步后退法 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 CYP19 基因多态性检测结果 78 例转移性乳腺癌中检测到 CYP19rs4646CC 基因型 43 例, 占 55.1%;AC 基因型 16 例, 占 20 5%;AA 基因型 19 例, 占 24.4% CC 基因型为野生型,AC 基因型及 AA 基因型为突变型 CYP19 rs4646 突变型发生率为 44.9% (35/78) CYP19 rs10046tt 基因型 37 例, 占 47.4%;TC 基因型 17 例, 占 21.8%;CC 基因型 24 例, 占 30.8% TT 基因型为野生型,TC 基因型及 CC 基因型为突变型 CYP19rs10046 突变型发生率为 52.6%(41/78) 2.2 CYP19 基因多态性与临床病理指标的相关性转移性乳腺癌患者中 CYP19rs4646 rs10046 位点 SNP 与患者年龄肿瘤分期分级治疗方案 Her 2 表达均无关 (P>0.05), 见表 2 表 2 CYP19SNP 与临床病理特征的关系临床参数 rs4646 rs10046 野生型 (n=43) 突变型 (n=35) χ2 /t 值 P 值野生型 (n=37) 突变型 (n=41) χ2 /t 值 P 值年龄 (X±s, 岁 ) 62.37± ± ± ± DFS(X±s, 月 ) 33.46± ± ± ± TNM 分期 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 肿瘤分级 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Her 肿瘤类型其他导管癌不良反应发热潮红骨痛无 AIs 种类来曲唑阿那曲唑依西美坦治疗方案化疗 + 内分泌治疗化疗 + 放疗 + 内分泌治疗注 : t 检验, 其余为 χ 2 检验 2.3 CYP19 基因多态性与 AIs 不良反应的相关性 AIs 服用过程中最常见的不良反应表现为发热潮红及骨痛, 发生率分别为 16.7%(13/78) 及 26 9%(21/78) CYP19 基因 rs4646 突变型患者发热潮红和骨痛的发生率分别为 22.9% 及 37.1%, 明显高于野生型患者 (11.6% vs.18.6%,p=0 03) CYP19 基因 rs10046 突变型患者发热潮红和骨痛发生率高于野生型患者 (19.5% vs.13.5%,34.1% vs.18.9%,p=0.16), 差异无统计学意义根据药物种类分层分析显示, 服用来曲唑患者中,CYP19 基因 rs4646 及 rs10046 突变型患者骨痛不良反应发生率高于野生型患者 (P<0.05), 详见表 3

4 136 按 AIs 种类分层临床参数表 3 CYP19SNP 与不良反应的关系 ( 按 AIs 种类分层 ) rs4646 野生型 (n=43) 突变型 (n=35) P 值 rs10046 野生型 (n=37) 突变型 (n=41) 来曲唑不良反应发热潮红骨痛无小计阿那曲唑不良反应发热潮红骨痛无小计依西美坦不良反应发热潮红骨痛无小计 AIs( 合计 ) 不良反应发热潮红骨痛无 CYP19 基因多态性与预后相关性 Kaplan Meier 生存分析显示,CYP19rs4646 野生组平均 DFS33.46 个月 (95% CI:32.29~34.64 个月 ), 中位 DFS34.00 个月,CYP19rs4646 突变组平均 DFS37.57 个月 (95% CI:35.91~39.23 个月 ), 中位 DFS39.00 个月, 两组间差异有统计学意义 (χ 2 =24.96,P<0.001), 见图 1 CYP19rs10046 野生组平均 DFS34.11 个月 (95% CI:32.98~ 个月 ), 中位 DFS34.00 个月,CYP19rs10046 突变组平均 DFS36.39 个月 (95% CI:34.66~ 个月 ), 中位 DFS38.00 个月, 两组间差异有统计学意义 (χ 2 =14.00,P<0.001), 见图 2 Cox 回归分析显示, 经过各临床因素校正后, 肿瘤分级 (Ⅲ 级 vs.Ⅰ 级,HR=2.73,95% CI:1.48~5.06,P< 0 01) 和 rs10046(hr=2.54,95% CI:1.02~6.31, P=0 04) 均是延长无病生存时间的不利因素 rs4646(hr=0.13,95% CI:0.05~0.35,P< 0 01) 是延长无病生存的有利因素, 见表 4 表 4 无病生存时间影响因素 COX 回归分析 (n=78) 影响因素 P HR 95%CI 肿瘤分级 (Ⅱ 级 vs.i 级 ) ~2.06 肿瘤分级 (Ⅲ 级 vs.i 级 ) < ~5.06 P 值图 1 不同 rs4646 基因型转移性乳腺癌患者生存曲线 (n=78) rs4646 基因型 ( 突变型 vs. 野生型 ) Rs10046 基因型 ( 突变型 vs. 野生型 ) < ~ ~6.31 图 2 不同 rs10046 基因型转移性乳腺癌患者生存曲线 (n=78)

5 137 3 讨论乳腺癌作为一种全身恶性肿瘤, 其治疗方式包括手术化疗内分泌治疗放射治疗及生物靶向治疗等, 而内分泌治疗对于乳腺癌的治疗有着举足轻重的作用随着乳腺癌内分泌治疗新药物不断的研发和临床应用, 对于绝经后激素受体 (+) 乳腺癌患者内分泌治疗主要选择芳香化酶抑制剂 [1] 第 3 代芳香化酶抑制剂代表药物包括 : 来曲唑阿那曲唑及依西美坦多个大型临床试验 (ATAC IES031 BIG198 MA.17) 等均证明 AIs 疗效超过三苯氧胺, 能改善绝经后激素受体 (+) 乳腺癌患者的预后, 现已广泛运用于临床, 成为绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的常用药物 AIs 类药物作用机制是抑制芳香化酶, 影响雌激素的合成, 达到降低雌激素水平的作用 [8] 芳香化酶基因 (CYP19) 可以对芳香化酶 P450 酶进行编码, 从而调控雄激素催化雌激素生成, 这也提示 CYP19 基因的多态性与 AIs 的疗效有可能存在某种必然的联系由于 CYP19 基因的突变位点众多, 而每种位点都不同地影响着芳香化酶 P450 酶的编码, 从而不同程度地影响雌激素的合成, 调控雌激素水平目前国内外对于 CYP19 基因多态性的研究主要在单核苷酸多态性 (SNP) 方面, SNP 对雌激素的合成和雌激素的水平调控有着重要的作用 [11] 目前, 国内外开展了少量的 CYP19 基因多态性与 AIs 疗效的研究, 研究结论不一致, 还没有明确具体位点的基因多态性对 AIs 疗效的影响 Wang [14] 等对 52 例绝经后乳腺癌患者 CYP19 基因 48 个 SNP 位点进行了检测, 结果发现 rs 和 rs 位点可能影响 CYP19 基因的转录, 从而 [9] 影响来曲唑治疗的有效性 Colmer 等对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者 CYP19 基因 rs4646 和 rs10046snp 与来曲唑疗效的相关性进行了研究, 结果显示携带 CYP19 基因 rs4646 突变体患者和正常者疾病进展时间分别为 64 个月和 17.2 个月 (P= 0.02), 有明显的提高, 而 rs10046 突变体患者疾病 [10] 进展时间没有显著提高之后 Colmer 等进一步在绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌患者中进行了 CYP19 基因 rs10046 rs4646 以及 rs 位点 SNP 检测, 观察发现 rs10046 位点突变乳腺癌患者的疾 [15] 病进展时间显著性提高此外,Garcia Casado 等对来曲唑治疗绝经后乳腺癌患者 CYP19 基因的 rs10046 rs4646 及 rs 位点基因多态性进行研究, 发现 rs10046 位点野生型患者服用来曲唑增加了生存时间, 但是差异无统计学意义 Umama [16] heswaran 等对印度 163 名绝经后乳腺癌患者 CYP19 基因 16 个 SNP 位点进行了检测, 并分析基因多态性与服用来曲唑治疗的疗效和毒性反应的相关性, 结果发现 rs10046 和 rs4646 位点的基因多态性与来曲唑疗效有相关性基于国内外对 CYP19 基因 rs10046 和 rs4646 位点多态性与 AIs 疗效的相关性研究较少且有不同结果, 本实验选取该位点进行研究并探讨与 AIs 疗效及不良反应的相关性本回顾性研究检测了中国绝经后转移性乳腺癌患者中 CYP19 基因 rs4646 rs10046 位点 SNP 的发生率, 结果显示,CYP19rs4646 rs10046snp 发生率分别为 44.9%(35/78) 52.6%(41/78), 与欧美国家及亚洲正常人群的发生率相当 [11,12,16] 单因素分析 CYP19rs4646SNP 与 AIs 临床疗效的相关性发现, 携带 CYP19rs4646 突变型患者的平均 DFS (37.57 个月 ) 明显高于野生型患者 (33.46 个月 ), CYP19rs10046SNP 突变型患者平均 DFS(36.39 个月 ) 高于野生型的患者 (34.11 个月 ), 单因素分析显示 CYP19rs4646 和 rs10046 突变型患者 AIs 疗效优于野生型患者在生存分析时, 本研究采用 Cox 风险比例回归对这些影响进行了综合分析, 经过各临床因素校正后, 肿瘤分级 (Ⅲ 级 vs.Ⅰ 级 ) 和 rs10046 突变型均是延长患者无病生存时间的不利因素, rs4646 突变型是延长无病生存的有利因素因此, CYP19rs4646 突变型患者服用 AIs, 疗效更好 ; 而 rs10046 突变型患者服用 AIs, 疗效较差, 期望通过基因检测识别内分泌治疗的效果 AIs 的不良反应以发热潮红和骨痛较多, 严重影响到患者的生活质量, 这与患者服用 AIs 后较低 [17] 雌激素水平有关 Chim 等对绝经后乳腺癌患者服用来曲唑治疗后出现不良反应而过早停药进行了研究, 选取 437 例患者, 并对患者服用来曲唑治疗中位观察时间为 29 个月, 发现有 57% 的患者出现骨 [18] 痛, 且不能耐受而过早停药 Khan 等对来曲唑治疗乳腺癌患者的不良反应进行了统计, 发现来曲唑能明显增加患者肌肉骨骼症状包括关节痛, 肌痛等, 特别是对于长时间服药的患者, 肌肉骨骼症状会明显加剧, 症状严重可以影响患者的正常生活 [19] Kligman 等同样对来曲唑治疗乳腺癌患者的不良反应进行了统计, 发现发热潮红为其主要不良反应, 并且发热潮红为患者过早停药的主要原因 Koudu [20] 等对绝经后乳腺癌患者服用来曲唑治疗出现骨

6 138 折和 CYP19 基因多态性进行了相关性研究, 结果发现 CYP19 基因 rs 位点突变型患者发生脊柱骨折的风险明显增加本实验对 CYP19 基因多态性与 AIs 不良反应进行相关性研究, 探讨对患者个体化用药的可能性, 从而减少 AIs 的不良反应如发热潮红, 骨痛等影响患者生活质量本研究中患者在服用 AIs 的过程中最常见的不良反应分别是发热潮红和骨痛, 发生率分别为 16.7%(13/78) 及 26 9(21/78)%, 与文献报道一致 [17-19] CYP19 基因 rs4646 突变型患者发热潮红和骨痛的发生率明显高于野生型患者, 这可能与雌激素水平较低有关 CYP19 基因 rs10046 突变型患者发热潮红和骨痛发生率高于野生型患者, 差异无统计学意义, 可能与实验选取的样本量较小, 存在实验偏倚因素有关分层分析显示服用来曲唑患者中,CYP19 基因 rs4646 及 rs10046 突变型患者骨痛不良反应发生率高于野生型患者, 而服用阿那曲唑及依西美坦的患者中,CYP19 基因 SNP 与不良反应无关结合临床疗效及不良反应,CYP19 基因 rs4646 突变型患者 AIs 治疗效果优于野生型患者, 但伴随不良反应增多因此, 对于 CYP19 基因 rs4646 突变型患者可考虑降低 AIs 剂量或给予钙剂及植物雌激素, 降低药物不良反应, 提高 AIs 内分泌治疗的依从性总之,CYP19SNP 影响到芳香化酶 / 雌激素表达水平, 最终与 AIs 用药的疗效相关 [9-10] 研究 CYP19 基因多态性对于绝经后乳腺癌患者指导临床用药有着积极的意义, 不仅可以对服用 AIs 可能出现的强不良反应如发热潮红, 骨痛等提早预防用药, 减少强不良反应降低生活质量, 最终被迫停止治疗 ; 而且可以依据基因差异有针对性地用药, 如剂量上的选择, 从而使患者在能保证治疗效果的情况下尽可能减少发生强不良反应因此, 期待开展前瞻性临床研究验证 CYP19 基因多态性的作用, 改变过去单纯依靠激素受体来判断患者是否该接受 AIs 治疗, 而应该基于基因分型来指导个体化的 AIs 内分泌辅助治疗 [ 参考文献 ] [1] CamposSM,WinerEP.Hormonaltherapyinpostmenopausal womenwithbreastcancer[j].oncology,2003,64(4): [2] GosPE,IngleJN,MartinoS,etal.Arandomizedtrialofletro zoleinpostmenopausalwomenafterfiveyearsoftamoxifenthera pyforearly stagebreastcancer[j].nengljmed,2003,349 (3): [3] CoombesRC,HalE,GibsonLJ,etal.Arandomizedtrialofex emestaneaftertwotothreeyearsoftamoxifentherapyinpostm enopausalwomenwithprimarybreastcancer[j].nengljmed, 2004,350(6): [4] Baum M,BudzarAU,CuzickJ,etal.Anastrozolealoneorin combinationwithtamoxifenversustamoxifenaloneforadjuvant treatmentofpostmenopausalwomenwithearlybreastcancer: FirstresultsoftheATACrandomisedtrial[J].Lancet,2002, 359(9324): [5] BaumM,BuzdarA,CuzickJ,etal.Anastrozolealoneorincom binationwithtamoxifenversustamoxifenaloneforadjuvanttreat mentofpostmenopausalwomenwithearly stagebreastcancer: ResultsoftheATAC(Arimidex,TamoxifenAloneorinCombi nation)trialeficacyandsafetyupdateanalyses[j].cancer, 2003,98(9): [6] JakeszR,JonatW,GnantM,etal.Switchingofpostmenopausal womenwithendocrine responsiveearlybreastcancertoanastro zoleafter2years adjuvanttamoxifen:combinedresultsofabc SGtrial8andARNO95trial[J].Lancet,2005,366(9484): [7] GosPE,IngleJN,MartinoS,etal.Randomizedtrialofletrozole folowingtamoxifenasextendedadjuvanttherapyinreceptor posi tivebreastcancer:updatedfindingsfromncicctgma.17[j]. JNatlCancerInst,2005,97(17): [8] BuzdarA,JonatW,HowelA,etal.Anastrozoleapotentandse lectivearomataseinhibitorversusmegestrolacetateinpostmeno pausalwomenwithadvancedbreastcancer:resultsofoverviewa nalysisoftwophaseⅢ trials.arimidexstudygroup[j].jclin Oncol,1996,14(7): [9] ColomerR,MonzoM,TusquetsI,etal.Letrozoleeficacyisre latedtohuman aromatusecyp19 singlenucleotidepolymor phisms(snps)inmetastaticbreastcancer[j].breastcancer Res,2005,7(Supp1):1. [10]ColomerR,MonzoM,TusquetsI,etal.Asingle nucleotidepoly morphisminthearomatasegeneisasociatedwiththeeficacyof thearomataseinhibitorletrozoleinadvancedbreastcarcinoma [J].ClinCancerRes,2008,14(3): [11] ThyagarajanB,BrotM,MinkP,etal.CYP191B1andCYP19 genepolymorphismsandbreastcancerincidence:noasociation inthearicstudy[j].cancerlet,2004,207(2): [12] 范江, 陆劲松.CYP19 基因多态性与乳腺癌风险 [J]. 国际肿瘤学杂志,2006,33(2): [13] TalbotKE,GammonMD,KibriyaMG.A CYP19(aromatase) polymorphismisasociatedwithincreasedpremenopausalbreast cancerrisk[j].breastcancerrestreat,2008,111(3): [14]WangL,ElsworthKA,MoonI,etal.Functionalgeneticpoly morphismsinthearomatasegenecyp19varytheresponseof breastcancerpatientstoneoadjuvanttherapywitharomatasein hibitors[j].cancerres,2010,70(1): ( 下转第 143 页 )

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