周力恒, 等. 他莫昔芬序贯依西美坦治疗绝经后内分泌敏感性乳腺癌患者的安全性 355 的疗效 1 资料与方法 1.1 试验设计本研究为单中心非干预性回顾性临床研究 1.2 研究对象选择标准研究人群为绝经后 ER 阳性的乳腺癌妇女, 经 TAM 辅助治疗 2 ~ 3 年后, 改用依西美坦辅助内分泌

Size: px

Start display at page:

Download "周力恒, 等. 他莫昔芬序贯依西美坦治疗绝经后内分泌敏感性乳腺癌患者的安全性 355 的疗效 1 资料与方法 1.1 试验设计本研究为单中心非干预性回顾性临床研究 1.2 研究对象选择标准研究人群为绝经后 ER 阳性的乳腺癌妇女, 经 TAM 辅助治疗 2 ~ 3 年后, 改用依西美坦辅助内分泌"

妹任
5 years ago
Views:

1 354 肿瘤 2011 年 4 月第 31 卷第 4 期 Tumor Vol. 31, April, 2011 DOI: /j.issn Clinical Research 临床研究他莫昔芬序贯依西美坦治疗绝经后内分泌敏感性乳腺癌患者的安全性周力恒, 柳光宇, 狄根红, 陆劲松, 沈镇宙, 邵志敏复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科, 复旦大学上海医学院肿瘤学系, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 评估依西美坦治疗经他莫昔芬辅助治疗 2 ~ 3 年后的绝经后雌激素受体阳性乳腺癌妇女的安全性方法 : 回顾性分析 50 例雌激素受体阳性的绝经后乳腺癌妇女, 这些患者均在接受 2 ~ 3 年他莫昔芬治疗后换用依西美坦治疗对这些患者进行随访, 并评价疗效及其安全性结果 : 中位随访时间为 31 个月, 全部 50 例患者均未出现病理学或影像学证实的复发转移或第二原发肿瘤, 也无患者因任何原因而死亡不良反应主要为关节痛 (8%), 其他不良事件发生率较低依西美坦对血常规及生化指标无明显影响, 患者基本可耐受治疗结论 : 绝经后雌激素受体阳性的乳腺癌患者应用他莫昔芬转换依西美坦方案较为安全, 最常见的不良反应为关节痛 [ 关键词 ] 乳腺肿瘤 ; 内分泌治疗 ; 芳香化酶抑制剂 ; 依西美坦 [ 中图分类号 ] R737.9 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2011) Safety of sequential exemestane therapy after 2-3 years tamoxifen treatment in postmenopausal women with hormone sensitive breast cancer ZHOU Li-heng, LIU Guang-yu, DI Gen-hong, LU Jin-song, SHEN Zhen-zhou, SHAO Zhi-min Department of Breast Surgery, Cancer Hospital, Department of Oncology, Shanghai Medical School, Fudan University, Shanghai , China [ABSTRACT] Objective: To evaluate the safety of sequential exemestane therapy after 2-3 years tamoxifen treatment in postmenopausal women with hormone sensitive breast cancer. Methods: Fifty eligible postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer who were disease-free for 2-3 years of tamoxifen followed by exemestane were reviewed retrospectively. The efficacy and safety of exemestane were examined. Results: After a median follow-up of 31 months, no recurrences, metastases, second primary cancers or deaths due to any causes occurred among the 50 patients. Exemestane was generally well tolerated. The key adverse event observed was arthralgia with an incidence rate of 8%. There was little effect on lipid metabolism, and the exemestane was well tolerated. Conclusion: This study suggests that exemestane can be safely administered sequentially after tamoxifen in postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer, with a common side effect of arthralgia. [KEY WORDS] Breast neoplasms; Endocrine therapy; Aromatase inhibitor; Exemestane [Tumor,2011,31(4): ] 内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌治疗的重要组成部分, 目前已被广泛应用于早期乳腺癌术后的辅助治疗他莫昔芬 (tamoxifen, TAM) 是常用的内分泌治疗药物近年来众多的临床试验显示, 在绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌妇女中, 芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibitor, AI) 的疗效明显优于 TAM [1] 在应用 AI 时, 可有多种用药方案, 包括初始 AI 治疗 5 年,TAM 治疗 2 ~ 3 年后换成 AI 治疗共 5 年, 以及 TAM 治疗 5 年后延长使用 AI 治疗常用的 AI 可分为甾体类与非甾体类依西美坦是一种不可逆性甾体类 Correspondence to: SHAO Zhi-min( 邵志敏 ) zhimingshao@yahoo.com 芳香化酶灭活剂, 被批准用于绝经后雌激素受体 (estrogen receptor, ER) 阳性的早期浸润性乳腺癌患者经 TAM 治疗 2 ~ 3 年后的辅助治疗 ; 也可用于经 TAM 治疗后, 病情仍有进展的自然或人工绝经后晚期乳腺癌尽管在乳腺癌的各种全身治疗方法中, 依西美坦的不良反应相对较轻, 较易为患者所接受, 但在国外的大规模临床研究中, 仍有相关不良反应的报道 [2] 目前关于依西美坦应用于中国乳腺癌患者的疗效及其不良反应, 尚未见相关报道本研究旨在评估应用依西美坦治疗经 TAM 辅助治疗 2 ~ 3 年的绝经后 ER 阳性乳腺癌妇女的安全性, 次要目的是观察依西美坦治疗乳腺癌

2 周力恒, 等. 他莫昔芬序贯依西美坦治疗绝经后内分泌敏感性乳腺癌患者的安全性 355 的疗效 1 资料与方法 1.1 试验设计本研究为单中心非干预性回顾性临床研究 1.2 研究对象选择标准研究人群为绝经后 ER 阳性的乳腺癌妇女, 经 TAM 辅助治疗 2 ~ 3 年后, 改用依西美坦辅助内分泌治疗入组标准 :(1) 组织学或细胞学证实的乳腺癌 ;(2)ER 阳性 ;(3) 已接受 TAM 辅助治疗 2 ~ 3 年, 并换成依西美坦继续治疗 ;(4) 入组时必须是绝经后妇女绝经的判断标准如下 :(1) 双侧卵巢切除术后 ;(2) 年龄 60 岁 ;(3) 年龄 60 岁, 停经 12 个月, 没有接受过化疗 TAM 托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗, 且卵泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH) 及雌二醇水平处于绝经后水平 ;(4) 年龄 60 岁, 正在服用 TAM 或托瑞米芬,FSH 及雌二醇水平处于绝经后水平 ;(5) 正在接受促黄体激素释放激素 (luteinizing hormone-releasing hormone, LH- RH) 类似物或激动剂治疗, 无法判定是否绝经 ;(6) 正在接受辅助化疗的绝经前妇女, 停经不能作为判断绝经的依据排除标准包括 :(1) 乳腺癌原发灶 ER 阴性 ; (2) 经 TAM 辅助治疗 2 ~ 3 年后, 在接受依西美坦治疗前, 发现有局部复发或远处转移的证据 ( 胸腹联合 CT X 线摄片骨核素扫描肝脏超声头颅 CT 扫描等 );(3) 经 TAM 辅助治疗 2 ~ 3 年后, 接受其他 AI 的治疗 ( 非依西美坦 ) 1.3 资料收集与评估通过病史记录及辅助检查结果, 对疗效及其安全性进行评估疗效评估指标为患者的无病生存期 (disease-free survival, DFS), 定义为患者入组至首次发现如下事件的时间, 这些事件包括乳腺癌的局部 / 区域复发或远处转移对侧乳房新发生的乳腺癌第二原发癌症以及任何原因所致的死亡应用体格检查以及血常规血生化尿常规和心电图等检查, 记录不良事件, 以评估药物安全性不良反应分级标准参照美国国立癌症研究院不良事件通用毒性标准 3.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 3.0,NCI CTC 3.0) 1.4 统计学方法应用 SPSS 13.0 软件进行数据处理组间单因素分析采用 χ 2 检验, 单因素生存分析采用 Kaplan-Meier 法, 多因素生存分析采用 COX 回归法检验水准为 α = 0.05, 所有统计学检验均采用双侧检验 2 结果 2.1 一般临床资料 2004 年 1 月年 6 月在复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科接受乳腺癌手术且病理证实为 ER 阳性的妇女共例, 其中 50 例绝经后妇女接受了 TAM 转换依西美坦的辅助内分泌治疗, 换药时间为 2006 年 11 月年 5 月, 末次随访时间为 2010 年 6 月 9 日所有患者均使用并至少接受过 1 个月的依西美坦口服治疗,25 mg/d 50 例入组患者的基本特征见表疗效评估 50 例患者的中位随访时间为 31 个月所有患者均未出现病理学或影像学证实的复发转移或第二原发肿瘤, 也无患者因任何原因而死亡部分患者出现可疑病灶, 但均未得到确诊 ( 表 2) 2.3 不良反应评估基线情况在换用依西美坦治疗前,4 例 (8%) 患者伴有高血压,2 例 (4%) 患者伴有肾结石, 3 例 (6%) 患者伴有糖尿病,2 例 (4%) 患者伴有肝囊肿,1 例 (2%) 患者伴有肝血管瘤,1 例 (2%) 患者影像学提示肝内低密度区需随访,1 例 (2%) 患者在换药前 1 周内有尿路感染史 TAM 治疗期间的情况 5 例 (10%) 患者在服用 TAM 期间出现子宫内膜增厚,3 例 (6%) 患者出现膝关节及肩关节酸痛,8 例 (16%) 患者经影像学检查提示肝内脂肪沉积,1 例 (2%) 患者头皮瘙痒,1 例 (2%) 患者视力模糊,1 例 (2%) 患者有畸胎瘤史,1 例 (2%) 患者血清糖类抗原 199(carbohydrate antigen 199, CA199) 水平升高依西美坦治疗后的情况基线时患有高血压及糖尿病的患者在随访中无血压或血糖控制不佳的记录, 有尿路感染史者随访期间无症状加重记录 5 例服用 TAM 期间有子宫内膜增厚的患者, 在改换依西美坦治疗后症状有所改善, 但其中 2 例患者在随访期间仍有子宫内膜增厚的记录, 其中 1 例患者改用其他 AI 治疗 ;3 例有关节疼痛表现的患者, 在随访期间未再见类似主诉记录 8 例肝内脂肪沉积患者在随访期间无症状加重记录, 但新发 3 例肝脂肪沉积患者 ( 无临床症状, 肝功能正常 ) 这 3 例患者均未接受特殊保肝治疗, 其中 2 例患者仍可继续接受依西美坦治疗,1 例患者因关节疼痛而停药有 4 例 (8%) 患者发生与药物相关的关节痛, 其中 2 例患者因无法耐受药物不良反应而停药 4 例患者的关节疼痛症状均出现在用药 3 个月后, 其中 2 例患者继续用药后症状无加重

3 356 周力恒, 等. 他莫昔芬序贯依西美坦治疗绝经后内分泌敏感性乳腺癌患者的安全性表 1 50 例绝经后 ER 阳性乳腺癌妇女的基本特征 Table 1 Characteristics of 50 post-menopausal female patients with estrogen receptor (ER) -positive breast cancer Characteristic Age/year Value ± s 51.24±4.16 Median (range) 51(41-60) Height d/cm ± s ±4.87 Median (range) 163 ( ) Weight m/kg ± s 59.33±9.07 Median (range) 58 (44-80) Body mass index/(kg m -2 ) ± s 22.5±2.72 Median (range) 22 (17-29) Duration of tamoxifen therapy a t/month ± s 26.10±8.91 Median (range) 25 ( ) Follow-up t/month ± s 32.95±12.26 Median (range) 31 (12-56) Duration of exemestane therapy t/month ± s 8.28±7.11 Median (range) 6 (1-30) Operation/n(%) Modified radical mastectomy 37 (74) Breast conserving surgery 8 (16) Mastectomy and sentinel lymph node biopsy 2 (4) Radical mastectomy 1 (2) Unknown 2 (4) Pathological type/n(%) Invasive carcinoma 42 (84) Ductal carcinoma in situ with microinvasion 2 (4) Mucinous adenocarcinoma 3 (6) Unknown 3 (6) Characteristic Value Histological grade/n(%) G 2 23 (46) G 3 9 (18) Unknown 18 (36) Node stage/n(%) Negative 26 (52) Positive 20 (40) Unknown 4 (8) Clinical stage/n(%) Ⅰ 15 (30) Ⅱ 23 (46) Ⅲ 6 (12) Unknown 6 (12) Progesterone receptor /n(%) Negative 3 (6) Positive 39 (78) Unknown 8 (16) HER2/n(%) Negative 41 (82) Positive 1 (2) Unknown 8 (16) Radiotherapy/n(%) Yes 19 (38) No 30 (60) Unknown 1 (2) Chemotherapy/n(%) Anthracycline 30 (60) Docetaxel 12 (24) CMF b 2 (4) No 4 (8) Unknown 2 (4) a : Then switch to exemestane; b : Cyclophosphamide + methotrexate + fluorouracil Event 表 2 临床随访结果 Table 2 Results of clinical follow-up Time of occurrence t/month n (%) Lung nodule 6 1 (2) Follow-up Pulmonary round-glass shadow 12 1 (2) Follow-up Low-density lesions in liver 9 1 (2) Follow-up Lymph node 9 1 (2) Follow-up Thyroid nodule 16/18 2 (4) Follow-up Clinical procedure Chest wall nodule 6 1 (2) Fine needle aspiration with negative result ( N = 50) (1 级 ), 另 2 例患者用药 6 个月时症状加重为 2 级 (1 例同时伴有疲劳和水肿, 因此停用依西美坦, 给予维生素 B 和头孢拉定治疗后症状缓解, 另 1 例给予密钙息对症治疗, 并换用其他抗内分泌治疗药物 ) 有 1 例 (2%) 患者在用药过程中发生肾多发结石 ;1 例 (2%) 患者发生萎缩性胃炎伴肠化轻度异型增生 ;1 例 (2%) 患者出现阴道不规则流血, 手术治疗后病理证实为慢性宫颈炎息肉样增生考虑上述 3 种情况可能均与依西美坦治疗无

4 周力恒, 等. 他莫昔芬序贯依西美坦治疗绝经后内分泌敏感性乳腺癌患者的安全性 357 关, 因此继续治疗, 随访过程中患者病情稳定本组患者未发生严重不良事件以及非预期的不良事件具体的不良事件以及处理方法和转归情况见表 3 Case No. Adverse event Table 3 Time of occurrence/ month 表 3 不良事件处理和转归 Adverse events, treatment and outcomes Exemestanerelated Grade (NCI CTC V3.0 * ) Action taken with study medication Outcome 1 Adiposis hepatica 9 Possible 1 None Recovering Arthralgia 3 Definite 1 None Recovering 2 Adiposis hepatica 6 Possible 1 None Recovering 3 Renal calculus 6 No 1 None Recovering 4 Arthralgia 3 Definite 2 Permanently discontinued Recovered Fatigue 3 Definite 1 Permanently discontinued Recovered Edema 3 Definite 1 Permanently discontinued Recovered Adiposis hepatica 6 Unlikely 1 - Recovering 5 Vaginal bleeding 12 No 2 T emporarily interrupted and surgery provided Recovered 6 Arthralgia 6 Possible 2 Permanently discontinued Recovered 7 Atrophic gastritis 3 No 1 None Not Recovered 8 Endometrial thickness 3 Possible 1 Temporarily interrupted Recovered 9 Arthralgia 6 Definite 1 None Recovering * NCI CTC V3.0 indicates National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 讨论第 3 代 AI 是乳腺癌内分泌治疗的重要组成部分, 尤其在治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌妇女时, 证实其疗效已优于传统的单药 TAM [3] 基于 BIG1-98 [4] 和 ATAC [5] 这 2 项临床试验的结果, 来曲唑和阿那曲唑已被广泛用于乳腺癌的临床治疗 ; 在 IES 研究 [2] 结果公布之后, 依西美坦也被逐渐应用于乳腺癌的辅助内分泌治疗尽管大多数患者表现出对依西美坦良好的耐受性, 但仍会发生一些不良反应, 包括骨质丢失和骨关节疼痛等骨关节痛是 AI 治疗最常见的不良反应之一由于本研究属于非干预性研究, 因此未对每一位受试者进行骨密度的测定 TAM 可以帮助绝经后妇女保持骨质, 但非甾体类 AI 则可导致骨质丢失, 并增加骨折风险此外,AI 能够抑制外周组织中雌激素的产生以及降低外周循环中雌激素的水平, 从而导致骨质丢失并增加骨折风险在服用 AI 的妇女中, 骨折多发生在骨质疏松患者中 Lonning 等 [6] 认为, 依西美坦会轻度增加股骨的骨质丢失, 但对腰椎的影响不明显 IES 研究 [7] 对早期乳腺癌患者进行的骨健康分析结果显示, 在改换依西美坦治疗 6 个月后, 腰椎骨密度降低 g/cm, 髋骨密度降低 g/cm, 用药 2 年后则分别降低 1.0% 和 0.8% 接受依西美坦治疗的妇女在用药的各个时期, 其骨吸收与骨形成的标志物都有所增加, 由此提示这些患者在改善生存率的同时, 其骨健康也受到了一定的影响, 因此必须对风险获益比进行个体化评估本课题组推荐对所有接受 AI 治疗的患者都应检测骨密度, 并选择性对骨质疏松 (T- 评分 >- 2.5 s) 患者应用抗骨吸收治疗有证据显示, 对于接受 AI 治疗的患者, 应同时给予双磷酸盐以预防骨折以及乳腺癌复发 [8] 除骨相关事件以外, 本组患者有发生脂肪肝的趋势, 但均未出现肝功能异常或其他血脂水平的异常尽管多项临床研究已证实 AI 较 TAM 具有更好的耐受性, 但由于 TAM 能够降低胆固醇水平且具有部分的弱雌激素作用, 因此对心血管事件有一定的保护作用 ; 而 AI 则没有这种作 [9] 用 Markopoulos 等发现, 依西美坦能够降低患者的三酰甘油和总胆固醇水平, 但对高密度脂蛋白和低密度脂蛋白则没有显著影响有研究认为, 依西美坦能够轻度降低高密度脂蛋白和载脂蛋白 A1 水平, 而对其他脂质半胱氨酸或血凝成分无明显影响 [6] 由于动脉粥样硬化的风险取决于总胆固醇与高密度脂蛋白的比值, 因此长期的内分泌治疗可能引发潜在的心血管疾病, 从而增加心脏病的患病风险 [10] 有关依西美坦对中国人血脂水平及心血管事件的影响, 仍需开展更长时间的观察与研究由于本研究为小样本量的回顾性研究, 因此存在一定的局限性首先, 本研究未观察到一些

5 358 周力恒, 等. 他莫昔芬序贯依西美坦治疗绝经后内分泌敏感性乳腺癌患者的安全性少见的不良反应, 例如潮热出汗恶心和水肿等, 这些症状的发生率相对较低 [11] 其次, 本研究为单臂临床试验而未设对照与以往文献相比较, 其他 AI 类药物, 例如来曲唑等, 同样会引起骨折关节痛低级别高胆固醇血症以及心血管事件等 [4] 因此当患者不能耐受现有的 AI 疗法时, 可考虑换用另一种 AI 类药物以使更多的患者能够继续接受治疗以使 AI 作用最大化 [12] 综上所述, 对于绝经后受体阳性的乳腺癌妇女而言,TAM 治疗 2 ~ 3 年后换用依西美坦治疗至 5 年是一种可供选择的有效的内分泌治疗方案依西美坦在中国人中的主要不良反应包括骨关节疼痛以及对血脂水平的影响, 但大多数患者还是表现出良好的耐受性致谢 : 本研究由辉瑞制药有限公司提供资金资助 ( 编号 : ws423794,irb 审核号 : ) [ 参考文献 ] [1] VAN DE VELDE C J, VERMA S, VAN NES J G, et al. S w i t c h i n g f r o m t a m o x i f e n t o a r o m a t a s e inhibitors for adjuvant endocrine therapy in postmenopausal patients with early breast cancer[j]. Cancer Treat Rev, 2010, 36(1): [2] COOMBES R C, KILBURN L S, SNOWDON C F, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial[j]. Lancet, 2007, 369(9561): [3] GOLDHIRSCH A, WOOD W C, GELBER R D, et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007[J]. Ann Oncol, 2007, 18(7): [4] COATES A S, KESHAVIAH A, THURLIMANN B, et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrineresponsive early breast cancer: update of study BIG 1-98[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(5): [5] FORBES J F, CUZICK J, BUZDAR A, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial[j]. Lancet Oncol, 2008, 9(1): [6] LONNING P E, GEISLER J, KRAG L E, et al. Effects of exemestane administered for 2 years versus placebo on bone mineral density, bone biomarkers, and plasma lipids in patients with surgically resected early breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2005, 23(22): [7] COLEMAN R E, BANKS L M, GIRGIS S I, et al. Skeletal effects of exemestane on bonemineral density, bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES): a randomised controlled study[j]. Lancet Oncol, 2007, 8(2): [8] Bundred N J. Aromatase inhibitors and bone health[j]. Curr Opin Obstet Gynecol, 2009, 21(1): [9] MARKOPOULOS C, POLYCHRONIS A, ZOBOLAS V, et al. The effect of exemestane on the lipidemic profile of postmenopausal early breast cancer patients: preliminary results of the TEAM Greek sub-study[j]. Breast Cancer Res Treat, 2005, 93(1): [10] Ewer M S, Gluck S. A woman s heart: the impact of adjuvant endocrine therapy on cardiovascular health[j]. Cancer, 2009, 115(9): [11] PARIDAENS R, DIRIX L, LOHRISCH C, et al. Mature results of a randomized phase Ⅱ multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer[j]. Ann Oncol, 2003, 14(9): [12] BRIOT K, TUBIANA-HULIN M, BASTIT L, et al. Effect of a switch of aromatase inhibitors on musculoskeletal symptoms in postmenopausal w o m e n w i t h h o r m o n e - r e c e p t o r - p o s i t i v e breast cancer: the ATOLL (articular tolerance of letrozole) study[j]. Breast Cancer Res Treat, 2010, 120(1): [ 收稿日期 ] [ 本文编辑 ] 黄文华

老年女性乳腺癌临床病理特点及诊疗分析

老年女性乳腺癌临床病理特点及诊疗分析 Asian Case Reports in Obstetrics and Gynecology 亚洲妇产科病例研究, 2013, 1, 9-13 http://dx.doi.org/10.12677/acrog.2013.12003 Published Online June 2013 (http://www.hanspub.org/journal/acrog.html) The Exploration