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临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2014, 34(6) http://www.lcbl.

1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2014, 34(6) doi: /j.issn 托瑞米芬与他莫昔芬治疗围绝经期与绝经期乳腺癌闫涵, 张瑞雪, 李琴, 杨薏帆, 肖婧, 刘文婷, 曹邦伟 ( 首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科, 北京 ) [ 摘要 ] 目的 : 评价托瑞米芬 (toremifene,tor) 与他莫昔芬 (tamoxifen,tam) 在治疗围绝经期与绝经期乳腺癌的有效性与安全性差异方法 : 检索 PubMed EMBASE 及 Web of Science 中公开发表的 TOR 与 TAM 有效与安全性相关英文文献, 文献类型限制为随机对照临床试验 (randomized controlled trial,rct); 采用 Jadad 评分标准评价文献质量 ; 系统评价采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan5.0 软件完成 ; 研究结果的分析根据异质性检验结果, 采用固定效应模型 (fixed effects model,fem) 或随机效应模型 (random effects model, REM) 进行分析结果 :8 项纳入的 RCT 的系统评价结果显示,TOR 远期疗效与 TAM 相似, 即 TAM 组与 TOR 组的总生存时间 (overall survival,os) 疾病进展时间(time to progression,ttp) 及 5 年无病生存率 (disease-free survival,dfs) 没有显著差异 (OS:HR=1.00,95% CI:0.85~1.16;TTP:HR=0.93,95% CI: 0.81~1.06;5 年 DFS:OR=1.11,95% CI:0.88~1.40),5 年总生存率 TOR 组优于 TAM 组,OR=1.26,95% CI:1.04~1.53,P=0.02;TOR 临床不良反应的发生率与 TAM 相似, 但在某些不良事件的发生率, 如眼毒性及血管栓塞事件的发生率低于 TAM 结论:TOR 与 TAM 在治疗围绝经期与绝经期乳腺癌的疗效与安全性相似,TOR 远期预后可能优于 TAM [ 关键词 ] 托瑞米芬 ; 他莫昔芬 ; 系统评价 The efficacy and safety of toremifene versus tamoxifen in the treatment of perimenopausal and postmenopausal breast cancer: a system assessment YAN Han, ZHANG Ruixue, LI Qin, YANG Yifan, XIAO Jing, LIU Wenting, CAO Bangwei (Department of Oncology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing , China) Abstract Objective: The efficacy and safety of toremifene in adjuvant endocrine therapy for perimenopausal and postmenopausal breast cancer still not very clear, compared with tamoxifen. The purpose of this meta-analysis was to assess the efficacy and side effects of toremifene versus tamoxifen in the treatment of perimenopausal and postmenopausal breast cancer. Methods: PubMed, EMBASE as well as Web of Science database were searched for 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 曹邦伟, oncologychina@163.com 基金项目 (Foundation item): 国家自然科学基金 (H1609), 北京市 215 高层次卫生人才资助项目 ( ), 北京市十百千人才资助项目 ( ) This work was supported by the Grants from the Natural Science Foundation of China (H1609), Beijing Municipal Health System High-level Health Person Foundation Project ( ) and Beijing Municipal Ten, Hundred, Thousand Person Foundation Project ( ).

2 714 临床与病理杂志, 2014, 34(6) Key words relevant RCTs comparing the efficacy and safety of toremifene with tamoxifen. Jadad scale was used to evaluate the quality of the trials. The result of this systems assessment was pooled by RevMan5.0 software. Fixed effect model or random effect model was chosen depending on the heterogeneity. Overall survival (OS), progression-free survival (PFS), response rate (RR) are evaluated as the outcomes in our analysis. The toxicities included nausea and vomiting, vagina discharge, hot flash, vagina bleeding, ophthalmological and thromboembolic events. Results: Eight randomized trials including cases published in the three articles were eligible. OS time to progression (TTP) and 5-year disease-free-survival rates was not significantly different between tamoxifen group and toremifene group (OS: HR=1.00, 95% CI: 0.85~1.16; TTP: HR=0.93, 95% CI: 0.81~1.06; 5-year DFS: OR=1.11, 95% CI: 0.88~1.40. The results meta-analyses showed toremifene significantly increased 5-year overall survival rates compared with tamoxifen (OR=1.26, 95% CI: 1.04~1.53, P=0.02). The incidence of nausea and vomiting, hot flash and vagina bleeding between the two groups were similar. The incidence of the ophthalmological (OR: 0.63, 95% CI: 0.46~0.85, P=0.003) and thromboembolic (OR: 0.69, 95% CI: 0.54~0.90, P=0.006) events in the toremifene group were higher compared with the tamoxifen group. The incidence of vagina discharge was higher in toremifene group (OR: 1.30, 95% CI: 1.04~1.63, P=0.02). Conclusion: The efficacy and safety of toremifene is similar to tamoxifen in the treatment of perimenopausal and postmenopausal breast cancer. The long-term prognosis of toremifene may be better than tamoxifen. toremifene; tamoxifen; system assessment 乳腺癌是常见的女性恶性肿瘤之一据世界卫生组织统计, 全球每年乳腺癌患者为 120 万, 约有 50 万妇女死于乳腺癌, 其发病率以每年 2%~8% 的速度递增在我国, 城市乳腺癌的发病率为 49/10 万 [1] 乳腺癌的发病原因与乳腺癌家族史及乳腺癌易感基因高脂肪饮食放射线环境因素体内雌激素水平等因素有关 [2] 目前, 乳腺癌的治疗遵循以手术治疗为主, 以化疗内分泌治疗分子靶向治疗相结合的综合治疗为原则近一个世纪以来, 乳腺癌的内分泌治疗逐步发展成为乳腺癌综合治疗中最有效的并且有明确作用靶点的治疗方法之一 [3] 1977 年, 美国食品和药物管理局 (FDA) 批准他莫昔芬 (tamoxifen,tam) 用于治疗围绝经期激素受体 (hormone receptor, HR) 阳性的晚期乳腺癌, 标志着乳腺癌的治疗迈入了新的阶段 TAM 是一类非甾体类抗雌激素药物, 其作用机制主要是竞争性的与乳腺癌细胞内的雌激素受体 (estrogen receptor,er) 相结合, 形成 TAM-ER 复合物, 从而抑制雌激素与其受体的结合, 使雌激素的生物学活性下降, 从而抑制肿瘤细胞的增值 [4] TAM 在抗雌激素作用的同时存在类雌激素的作用,TAM 存在恶心呕吐皮肤潮红等不良反应, 并有血管栓塞视觉改变子宫内膜癌等不良事件的报道 [4-5] 与 TAM 类似, 托瑞米芬 (toremifene,tor) 作为 TAM 的衍生物, 与 TAM 有相同的作用机制与适应症, 其有效性与不良反应亦同 TAM 相似 [6] 目前, 对于 TAM 与 TOR 的有效性与安全性孰高孰低仍存在争议, 相关的研究层出不断本文通过搜集近年来 TAM 和 TOR 的有效性与安全性的临床试验研究, 使用系统评价的方法进行系统评价, 通过比较其总生存时间 (overall survival,os) 疾病进展时间(time to progression, TTP) 无病生存率(disease-free survival,dfs) 总生存率客观缓解率(objective response rate,orr) 不良反应等指标, 旨在明确 TAM 与 TOR 有效性与安全性差异, 以期为临床用药提供较为可靠的依据 1 材料与方法 1.1 资料来源通过检索 PubMed EMBASE 及 Web of Science 数据库, 关键词为 :tamoxifen toremifene breast cancer, 检索范围限制为随机对照临床试验 (randomized controlled clinical trials,rcts), 检索语言限制为英文 1.2 文献资料选择标准纳入标准符合以下标准的随机临床对照试验可入选 : 1) 国外公开发表的关于 TAM 与 TOR 治疗围绝经期或绝经期乳腺癌的有效性与安全性的研究

3 托瑞米芬与他莫昔芬治疗围绝经期与绝经期乳腺癌闫涵, 等 715 文献 ; 2) 原始文献为高质量的 RCT, TAM 组与 TOR 组均为乳腺癌诊断明确, 即组织学上确诊为乳腺癌, 且 ER 和 / 或孕激素受体 (progesterone receptor,pr) 阳性或未知的绝经期或围绝经期的乳腺癌患者 ; 3) 原始文献中 TAM 组与 TOR 组应满足美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 评分 0~2 分或卡氏评分 (Karnofsky performance status,kps) 60 分, 肝肾功能大致正常 ; 4) 文献中对于试验组与对照组疗效及安全性的研究结果应包含以下三项指标之一 :DFS 总生存率 ORR 及不良反应发生率 ; 5) 对于相同 RCT 不同阶段的报道, 检索过程中仅纳入最近一次或最完整的报道排除标准符合以下任何一条标准的随机临床对照试验应予以剔除 : 1) 原始文献报导质量差, 存在重复报导报告不完全基线数据描述不清 ; 2) 原始文献为综述药理学单一报告不良反应等非 RCT; 水平 ; 3) 原始文献中未明确指出患者的 ER 和 / 或 PR 4) 研究样本量较少的原始文献, 即总样本量 <70 例 1.3 质量评定与数据提取本文旨在比较 TAM 与 TOR 有效性及安全性的差异试验组为 TOR 组, 对照组为 TAM 组研究指标 :DFS 总生存率 ORR 不良反应发生率 ORR, 即完全缓解率 (complete remission rate,cr) 与部分缓解率 (partial remission rate,pr) 之和, 根据实体瘤的疗效评价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST) [7] 对肿瘤组织对内分泌治疗的反应进行评价不良反应依照国际常见不良反应标准 (the National Cancer Institute s Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 进行分级 [8] 临床试验质量的评价应用 Jadad 评分 [9] : 是否随机分组是否隐匿随机化分组是否应用盲法是否对撤退或退出原因进行说明,>3 分视为高质量, 可纳入研究数据提取包括病人的基线特点治疗方案研究结果不良反应等由 2 名研究者 ( 闫涵, 张瑞雪 ) 分别完成, 当出现任何数据的差异时,2 人共同协商达成一致 1.4 数据分析使用 Cochrane 协作网提供的 RevMan5.0 软件 ( 进行系统评价进行系统评价时, 对于异质性检验 ( 卡方 Q 检验 ) 无差异的各项研究, 即使用固定效应模型 (fixed effects model,fem) 进行分析 ; 若异质性检验有差异, 即 P<0.10,I 2 50%, 则使用随机效应模型 (random effects model,rem) 进行分析, 计算其比值比 (odd ratio,or) 及 95% 可信区间 (confidence interval, CI), 结果用森林图表示 2 结果 2.1 纳入研究的基本情况文献的纳入与排除经过检索相关数据库, 得到文献 307 篇, 阅读题目及摘要排除文献 268 篇, 其余 39 篇进一步阅读全文, 根据上述纳入与排除标准, 排除文献 31 篇, [10-17] 最终剩余 8 篇文献进行系统评价 ( 图 1) 最终纳入文献均为已发表的英文文献, 均来源于 PubMed 数据库, 经 Jadad 评分均 >3 分, 为高质量研究, 故 8 篇均纳入系统评价进行研究, 共名患者, 纳入文献的基本信息见表 1 初检文献 (n=307) 中文 (n=53) 英文 (n=254) 需要进一步阅读全文 (n=39) 最终纳入文献 (n=8) 中文 (n=0) 英文 (n=8) 图 1 文献检索流程图及结果 Figure 1 Selection of studies 与研究无关的文献 (n=268) 非 RCT 或动物试验 (n=108) 与研究无关的 RCT(n=160) 阅读全文排除文献 (n=31) 回顾性研究 (n=7) 综述 (n=3) 干预措施与研究内容无关 (n=10) 观察指标与研究内容无关 (n=4) 相同试验重复报道 (n=2) 总样本量少 (n=2)

4 716 临床与病理杂志, 2014, 34(6) 表 1 纳入文献基本信息 Table 1 The basic information about the inclusion literatures Study Year Treatment Cases Menstruation ER/(positive/ negative/unknown) 5-year DFS/% 5-year OS/% CR/n PR/n OR/n Jadad score Hayes DF [14] 1995 TOR 60 mg/d 222 Postmenopausal Positive or unknown TAM 40 mg/d 215 Postmenopausal Positive or unknown Holli K [10] 2000 TOR 40 mg/d 459 Postmenopausal 285/101/73 6 Gershanovich M [15] TAM 20 mg/d 440 Postmenopausal 271/104/ TOR 60 mg/d 157 Postmenopausal Positive or unknown TAM 40 mg/d 149 Postmenopausal Positive or unknown Kimura M [11] 2012 TOR 40 mg/d 126 Postmenopausal Positive or unknown TAM 20 mg/d 126 Postmenopausal Positive or unknown Lewis JD [12] 2010 TOR 60 mg/d 907 Postmenopausal Positive Milla-Santos A [16] TAM 20 mg/d 906 Postmenopausal Positive TOR 60 mg/d 106 Postmenopausal Positive TAM 40 mg/d 111 Postmenopausal Positive Pagani O [13] 2004 TOR 60 mg/d 525 Postmenopausal 399/126/ Pyrhönen S [17] TAM 20 mg/d 510 Postmenopausal 374/135/ TOR 60 mg/d 214 Postmenopausal Positive or unknown TAM 40 mg/d 201 Postmenopausal Positive or unknown 纳入研究的基本情况 8 项研究中均有对患者年龄分布身体状况 (ECOG 评分或 Karnofsky 评分 ) 肿瘤组织分型肿瘤分期是否曾接受手术或其他治疗和 HR 水平的基线描述, 试验组与对照组在以上方面无统计学差异纳入的 8 项试验中,1 项研究对象为肿瘤分期 T1~2,N0,M0 的早期乳腺癌患者, 其余 7 项研究对象均为晚期乳腺癌患者所有纳入文献均有关于安全性的报道, 但其中 1 篇文献仅报告 CTCAE 分级 3 级及更为严重的不良反应, 无完整的不良反应数据 [13] 所用药物 TAM 和 TOR 均为口服给药, 试验组给予口服 TOR 片剂 40~60 mg/d, 对照组给予口服 TAM 片剂 20~40 mg/d 2.2 系统评价结果 TAM 与 TOR 治疗绝经期或围绝经期乳腺癌的有效性分析 [12,14-16] 纳入的的 8 项临床试验中有 4 项比较了 TAM [15-17] 组与 TOR 组 OS,3 项比较了两组的 TTP 对其进行异质性检验显示, 各项研究结果间不存在异质性, OS 及 TTP 的 I 2 分别为 0% 及 25%, 因此采用固定模型进行分析,Meta 分析显示,TAM 组与 TOR 组的 OS 及 TTP 没有显著差异 (OS: HR=1.00,95% CI: 0.85~1.16; TTP: HR=0.93,95% CI: 0.81~1.06), 见图 2 [10-13] 纳入的 8 项临床试验中有 4 项中报道了 5 [12-13] 年总生存率,2 项研究报道了 5 年 DFS, 对以上研究的数据进行异质性检验显示,I 2 =0%, 因此采用 FEM 进行分析对 5 年总生存率进行 Meta 分析显示,TOR 组优于 TAM 组 (OR=1.26, 95% CI: 1.04~1.53,P= 年 DFS 进行 Meta 分析显示, 两组没有显著差异 (OR=1.11,95% CI: 0.88~1.40, P=0.37), 见图 3 [14-17] 4 项研究报道了 ORR 的研究, 对其进行异质性检验,I 2 =0%, 因此采用 FEM 进行分析 (OR=0.98, 95% CI: 0.77~1.25, P=0.87), 说明 TAM 与 TOR 在 ORR 上相似, 见图 TAM 与 TOR 治疗绝经期或围绝经期乳腺癌的安全性分析 [10-11,15-17] 在纳入的 8 项研究中, 有 5 项研究记录了患者胃肠道不良反应的发生, 应用 FEM 进行分析, 结果示 OR=0.76,95% CI: 0.57~1.00, 提示两组患者发生胃肠道不良反应的比率无差异, 见图 4; [10-11,13-17] 有 7 项研究中描述了患者的妇科不良反应, 分别单独讨论皮肤潮红多汗阴道排液阴道出血 4 项不良反应的发生, 见图 4 及图 5, 除阴道出血外, 其余 3 项不良反应应用 FEM 进行分析, 阴道出血使用 REM 进行分析, 结果示,TOR 组与 TAM 组阴道流血的发生率没有显著差异,

5 托瑞米芬与他莫昔芬治疗围绝经期与绝经期乳腺癌闫涵, 等 717 即 OR=0.75,95% CI: 0.44~1.26 对两组患者阴道排液的发生率的 Meta 分析的结果示,OR=1.30, 95% CI: 1.04~1.63, 说明 TOR 阴道排液的发生率高于 TAM 而对于皮肤潮红及多汗等方面不良 [10-11,13,15-17] 反应, 两组间无差异有 6 项研究描述了患者眼毒性的发生, 主要观察指标为白内障的发生率, 其结果示 OR=0.63,95% CI: 0.46~0.85, 即 TOR 的眼科不良事件的发生率明显低于 TAM [10,13,15-17] 有 5 项研究报道血管栓塞事件的研究, 结果示 OR=0.65,95% CI: 0.54~0.90, 表明 TOR 的血管栓塞事件的发生率明显低于 TAM 总体来说, 对于长期服用 TOR 与 TAM 的患者, 前者的安全性较后者高图 2 他莫昔芬与托瑞米芬治疗绝经期或围绝经期乳腺癌患者 OS 和 TTP 的森林图 Figure 2 Forest plot of OS and TTP for toremifene versus tamoxifen in the treatment of perimenopausal and postmenopausal breast cancer 图 3 他莫昔芬与托瑞米芬治疗绝经期或围绝经期乳腺癌患者 5 年 DFS,5 年 OS ORR 的森林图 Figure 3 Forest plot of 5-year DFS, 5-year OS, ORR for toremifene versus tamoxifen in the treatment of perimenopausal and postmenopausal breast cancer

6 718 临床与病理杂志, 2014, 34(6) 图 4 他莫昔芬与托瑞米芬治疗绝经期或围绝经期乳腺癌患者引起恶心呕吐阴道排液面色潮红阴道出血眼不良事件血栓事件的比较 Figure 4 Forest plot of vomiting and nausea, vagina discharge, hot flash, vagina bleeding, cataract, thrombus event for toremifene versus tamoxifen in the treatment of perimenopausal and postmenopausal breast cancer

7 托瑞米芬与他莫昔芬治疗围绝经期与绝经期乳腺癌闫涵, 等 719 图 5 他莫昔芬与托瑞米芬治疗绝经期或围绝经期乳腺癌患者引起阴道出血的比较 Figure 5 Forest plot of vagina bleeding for toremifene versus tamoxifen in the treatment of perimenopausal and postmenopausal breast cancer 3 讨论乳腺癌的发病与体内的激素水平关系密切, 有数据表明,70% 的绝经期和围绝经期的乳腺癌患者 HR 表达阳性, 因此, 乳腺癌的内分泌治疗在绝经期和围绝经期乳腺癌患者的治疗中有着重要的地位有研究表明,TAM 作为晚期转移性乳腺癌内分泌治疗的标准治疗药物, 其总反应率为 20%~70% 不等 [18] 乳腺癌组织中或其转移灶中 HR 的水平决定了患者能否对内分泌治疗有更好的反应 TAM 的不良反应被广泛的关注, 尤其是对在长期服用 TAM 的患者中妇科与血栓等不良事件的发生 [19] 本文通过对英文文献进行检索, 搜集近年来 TAM 和 TOR 的有效性与安全性的临床试验研究共 8 篇, 总计患者人本文中对于 TAM 与 TOR 疗效的研究显示, 两组的 OS TTP ORR 及 5 年 DFS 无明显差异, 对两组的 5 年总生存率进行 Meta 分析显示 TOR 优于 TAM 组, 提示 TOR 的远期预后优于 TAM 有 RCT 表明,TAM 与 TOR 的有效率无明显不同, 但对于长期服用 TOR 与 TAM 的患者观察结果显示,TOR 可以更好的延长患者的 5 年无病生存期及总生存期 [20], 与本文的研究结果相符在安全性的研究中, 纳入的 8 项研究 [13] 除 Pagani 等研究仅报道了 CTCAE 分级 3 级及以上的严重不良反应, 故未纳安全性的研究, 其 [10-12,14-17] 余的 7 项研究对胃肠道反应妇科不良事件血管栓塞眼科不良事件进行了报道既 [12] 往 Lewis 等的 the North American fareston versus tamoxifen adjuvant(nafta) 试验结果显示 TOR 组较 TAM 组在血栓形成妇科疾病眼科疾病不良反应发生率低, 但差异不显著 (P>0.05) 本文系统评价结果显示在血管栓塞及眼科不良事件的发生方面,TOR 的安全性明显高于 TAM 对于阴道排液的发生率, 系统评价结果显示 TOR 引起阴道排液发生率高于 TAM, OR 值为 1.30, 95% CI: 1.04~1.63 有前瞻性的研究表明 [21], 经 TOR 治疗的患者子宫内膜增厚发病率明显低于 TAM(P<0.05), 现阶段, 对于妇科安全性的研究仍存在争议, 需要有更多的临床试验来证明本研究纳入的文献均为随机临床对照试验, 且 Jadad 评分 >3 分, 即均为高质量研究, 但难免存在偏倚 : 首先, 虽然文献 Jadad 评分均较高, 但仍有文献未论述随机分组方式或仅说明为盲法而未描述具体方法, 使得原始研究分组不严谨, 不免造成偏倚 ; 其次, 原始研究中 TAM 与 TOR 组治疗剂量未完全一致, 不同治疗剂量对治疗效果的影响难以避免, 会对临床试验最终的结果造成一定的影响在今后的临床研究中, 应当设计更多的多中心大样本随机双盲临床对照试验以避免造成偏倚, 从而得到更准确的研究结果综上所述, 通过对 TOR 于 TAM 治疗围绝经期与绝经期乳腺癌患者的 RCT 的 Meta 分析显示, TOR 与 TAM 疗效与安全性相当,TOR 远期预后可能优于 TAM 参考文献 1. 陈万青, 郑荣寿, 张思维, 等. 2003~2007 年中国癌症发病分析 [ J]. 中国肿瘤, 2012, 21(3): CHEN Wanqing, ZHENG Rongshou, ZHANG Siwei, et al. An Analysis of Cancer Incidence in China, 2003~2007[ J]. China Cancer, 2012, 21(3):

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中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷第 15 期 214 年 8 月 2277 稳心颗粒治疗心律失常的 Meta 分析 * 何颖, 刘莹, 邹爱英天津中医药大学第二附属医院, 天津 15 摘要 : 利用 Meta 分析法评价稳心颗粒治疗心律失常的