血管活性药物概述

血管活性药物概述 浙江大学医学院药理学系 张世红 shzhang713@zju.edu.cn

血管张力的调节 神经调节心血管中枢 ( 延髓心血管中枢 ) 心血管反射 (baroreceptor reflex) 交感神经系统 ( 交感缩 / 舒血管纤维 肾上腺素髓质 ) 副交感神经系统 ( 副交感舒血管纤维 ) 背根舒血管纤维 (efferent effect of afferents) 体液调节肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统局部具血管舒缩活性的多肽 /NO/PG 等活性物质 2

血管活性药物的分类 血管加压药物 (Vasopressors):α 受体激动药 血管加压素 血管扩张药物 (Vasodilators):β2 受体激动药,DA 受体激动药, 抗胆碱类药 α 受体拮抗药 硝基扩张血管药 钙拮抗药 ACE 抑制药 钾通道开放药 其他交感神经系统抑制药物 : β 受体拮抗药 交感递质释放抑制药 ( 中枢 神经节及外周末梢 ) 利尿药 (Diuretics) 正性肌力药物 (Positive inotropes):β1 受体激动药, 洋地黄类 磷酸二酯酶抑制药 糖皮质激素 3

Vasopressors α 受体激动药 - 去甲肾上腺素 : 休克 嗜铬细胞瘤摘除后血压急剧下降 药物中毒引起的低血压 - 间羟胺 去氧肾上腺素 : 休克 麻醉引起的低血压 α/β 受体激动药 - 肾上腺素 : 心脏骤停 过敏性休克 - 多巴胺 : 休克 ( 剂量依赖性激动 DA β α 受体 ) 心力衰竭 - 麻黄碱 : 麻醉引起的低血压 4

Adrenergic receptor agonists 去氧肾上腺素 甲氧明 多巴酚丁胺 沙丁胺醇 特布他林 羟甲唑啉 5

Vasopressors 血管加压素 (vasopressin, VP; ADH) AVP: Arginine vasopressin 6

Vasopressors 血管加压素 (vasopressin, VP; ADH) - 兴奋血管平滑肌 V1 受体 (GPCR-PLC-Ca 2+ ) - 收缩外周血管, 但对冠脉和肾动脉的收缩作用较轻, 对脑血管尚有扩张作用 - 作为肾上腺素 去甲肾上腺素的备用药物, 用于心肺复苏 体外循环 休克 (esp. 感染性休克 ) 时升压 7

Vasopressors Caution: 1) 休克时使用血管收缩药物升高血压必须首先排除或纠正低血容量 2) 血管收缩药物可短期用于休克病人, 维持重要器官的灌注压和灌注量, 不宜长久使用, 小剂量糖皮质激素可增强其作用 3) 从最小剂量开始, 微泵注射利于剂量和血药浓度的控制, 避免盲目升高血压, 忽视重要器官的灌注 4) 根据休克的病因和病理生理进程结合使用血管扩张药物及中大剂量糖皮质激素, 改善微循环 5) 注意对心脏的兴奋作用引起的各类心律失常 心肌缺血 心力衰竭 8

β2 受体激动药 - 异丙肾上腺素 : β2 受体激动, 用于休克 ( 少用 ), 心脏骤停 房室传导阻滞 抗胆碱类药 : - 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 : 大剂量扩张血管, 用于感 染性休克早期时的血管痉挛 9

α 受体拮抗药 : - 酚妥拉明 酚苄明 : 非选择性 α 受体拮抗药, 用于药物或嗜铬细胞瘤引起的高血压 休克 改善微循环 - 哌唑嗪 特拉唑嗪 : 选择性 α1 受体拮抗药, 用于高血压 10

硝基扩张血管药 - 硝酸酯类 (nitrates): 硝酸甘油 硝酸异山梨酯 - 硝酸盐类药 : 硝普钠 (Nitroprusside) - 肼屈嗪 (hydralazine) - 用于心绞痛 严重的高血压 心力衰竭 ( 心源性休克 ) Prodrug cgmp NO [Ca 2+ ] i GC activated Dephosphorylation of myosin light chain Vascular smooth muscle relaxation 11

Calcium Channel blockers (CCBs) 钙通道阻断药 Calcium channels: L, T, N, P, Q, R, and ligand-gated types. Primary types in cardiovascular system are L- and T- type 12

CCBs 苯烷胺类 : 维拉帕米 (verapamil, ver) 苯硫䓬类 : 地尔硫䓬 (diltiazem, dil) 二氢吡啶类 : 硝苯地平 (nifedipine, nif) 尼莫地平 (nimoldipine) 氨氯地平 (amlodipine) 13

CCBs Actions: A Heart (ver, dil) - Negative inotropic action 负性肌力作用 : excitationcontraction discoupling; - Negative chronotropic 负性频率作用 and slowing conduction action 负性传导作用 : inhibit depolarization in phases 4 and 0 of slow reaction autonomic cells 14

CCBs Actions: B Smooth muscle (nif) - Vascular smooth muscle: relax the tone of artery, especially coronary and cerebral arteries; - Others: relax smooth muscle of bronchus, gastrointestinal tract, ureter 输尿管, uterus 子宫 15

CCBs 负性肌力负性频率冠脉扩张外周血管扩张 硝苯地平 - - +++ +++ 维拉帕米 + ++ +++ ++ 地尔硫䓬 + + +++ + 16

CCBs Actions: C Anti-atherosclerosis( 抗动脉粥样硬化 ) - Alleviate Ca 2+ overload - Inhibit proliferation of smooth muscle cells and protein production of arterial matrix - Inhibit lipid peroxidation - Decrease cholesterol level 17

CCBs Actions: D Erythrocytes and platelets - Improve membrane stability of erythrocytes - Inhibit platelet activation E Kidney - Increase the blood flow of kidney 18

CCBs Clinical uses : A Angina pectoris ( 心绞痛 ) B Arrhythmias ( 心律失常 ): ver, dil C Hypertension( 高血压 ) D Cerebrovascular diseases( 脑血管病 ): nif, nimodipine transient ischemia attack, cerebral thrombosis( 脑血栓形成 ), and cerebral embolism( 脑栓塞 ) E Other diseases: peripheral vascular spasmodic disease, arteriosclerosis, migraine( 偏头痛 ) 19

CCBs Adverse effects: A Peripheral edema B Sympathetic excitation (nif) C Bradycardia (ver, dil) D Hypotension (nif) Contraindications A Hypotension B Severe heart failure C Sinus bradycardia D Atrioventricular block 20

ACE 抑制药 (ACEIs) 卡托普利依那普利,etc AT1 受体拮抗剂 (ARBs) 氯沙坦缬沙坦坎替沙坦,etc Caramori ML, Kidney, 2012 21

ACEIs 和 ARBs Clinical uses: Hypertension CHF - increase motor tolerance - decrease mortality Adverse effects: Severe hypotension, first dose effect Dry cough and angioedema Hyperkalemia( 高血钾 ) Acute renal failure (in patients with renal artery stenosis 肾动脉狭窄 ) Pregnancy category D 22

钾通道开放药物 (K + channel openers) 尼可地尔 (nicorandil) 吡那地尔 (pinacidil) 米诺地尔 (minoxidil) 克罗卡林 (cromakalim) PCOs 23

钾通道开放药物 ( K + channel openers ) Clinical uses: Hypertension Angina and myocardial infarction CHF Adverse effects: Tachycardia, palpitations( 心悸 ), angina, and edema are observed when doses of β- blockers and diuretics are inadequate. Headache, sweating, and hirsutism, which is particularly bothersome in women 24

Venous Nitrates Venous Vasodilator Mixed CCBs α blockers ACEIs Nitroprusside Arterial Vasodilator Arterial Minoxidil Hydralazine 25

Caution: 1) 血管扩张药物用于休克必须在有效血容量得到充分补充后 CVP 明显升高而临床征象无好转可加用血管扩张药, 条件允许应尽可能在血流动力学监测下使用, 必要时联合升压药物 2) 血管扩张药物可反射性增加心率, 增加心肌耗氧量 3) 强血管扩张药可反射性激活 RAAS, 引起水钠潴留 4) 剂量缓慢增减, 防止出现血压剧烈波动或反跳 5) 注意首剂效应引起的严重低血压 26

其他交感神经系统抑制药物 β 受体拮抗药 : - 普萘洛尔 propranolol: 非选择性 β 受体拮抗药 - 美托洛尔 metoprolol 阿替洛尔 atenolol: 选择性 β 1 受体拮抗药 - 用于高血压 心绞痛 心力衰竭 心律失常等 Caution: 代谢的个体差异 有反跳现象 诱发哮喘 27

β receptor antagonists 肾素 Main actions of β receptor antagonists on blood pressure Other actions:inhibit CNS, pre-synaptic β 2 receptor, PGs synthesis 28

其他交感神经系统抑制药物 β/α 受体拮抗药 : - 拉贝洛尔 labetalol: 用于中重度高血压 高血压危象 心绞痛等, 首剂效应明显 - 卡维地洛 carvedilol: 用于轻中度高血压 心力衰竭 29

其他交感神经系统抑制药物 中枢交感神经抑制药 : - 可乐定 : 兴奋交感神经中枢 α2 及 I 1 咪唑啉受体, 用于高血压, 有反跳现象 - 莫索尼定 : 兴奋 I 1 咪唑啉受体, 用于高血压 30

其他交感神经系统抑制药物 神经节阻断药物 : - 樟磺咪芬 美卡拉明 : 用于手术中的控制性降压 高血压危象 主动脉夹层 Pre-ganglionic neuron Brain stem or spinal cord Ach 神经末梢递质释放抑制药物 : - 利血平 胍乙啶 : 用于高血压 Post-ganglionic neuron N N receptors NE/Epi Effector organ 31

Diuretics( 利尿药 ) 噻嗪类利尿药 (Thiazides) Thiazide diuretics ( 噻嗪类利尿药 ) ㈠ (+) parathyroid hormone (PTH, 甲状旁腺激素 ) 32

Positive inotropes β1 受体激动药 - 异丙肾上腺素 : 激动 β1 受体, 用于心脏骤停 传导阻滞 - 多巴酚丁胺 : 激动 β1 受体, 用于休克 心力衰竭 洋地黄类 - 地高辛 西地兰 : 抑制 Na + -K + -ATP 酶, 增加心肌胞内钙离子浓度, 增加心肌收缩力 ; 用于心力衰竭 房颤 磷酸二酯酶抑制药 - 氨力农 米力农 维司力农 : 抑制 PDE-III, 提高胞内 camp 含量, 增加钙离子浓度, 增加心肌收缩力 ; 用于心力衰竭 33

Glucocorticoides 糖皮质激素 用于严重休克, 特别是中毒性休克的治疗 小剂量 : 允许作用, 增强血管对儿茶酚胺的缩血管作用 中大剂量 : 扩张痉挛的血管, 降低血管对缩血管物质的敏感性, 改善微循环 34