Ion channel 离子通道

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1 离子通道概论及钙通道阻滞药

2 第二节作用于离子通道的药物

3 一 作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药, 临床常用的有局部麻醉药, 抗癫痫药和 I 类抗心律失常药 临床上使用的 I 类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药

4 二 作用于钾通道的药物 作用于钾通道的药物常被称为钾通道调控剂, 包括钾通道阻滞药和钾通道开放药, 它们通过阻滞或促进细胞内钾离子外流而产生各种药理作用

5 ( 一 ) 钾通道阻滞药 (PCBs) 是一类可抑制钾离子通道膜通道的化合物, 种类很多, 有无机离子 有机化合物 多种毒素以及目前临床治疗用药物

6 ( 一 ) 钾通道阻滞药 (potassium channel blockers, PCBs) 1. 选择性 PCBs: 主要有蜂毒明肽 (apamin) 可抑制平滑肌细胞 神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道 ; 北非蝎毒素 (charybdotoxin, CTX) 树眼镜蛇毒素(dendrotoxin, DTX), 可选择性阻滞瞬间外向钾电流 2. 非选择性 PCBs: 主要是四乙基铵 (tetraethylammonium, TEA) 和 4- 氨基吡啶 (4- aminopyridine, 4-AP) 3. 磺酰脲类降糖药, 如格列本脲 (glibenclamide) 选择性阻滞 ATP 敏感的钾通道 4. 新 Ⅲ 类抗心律失常药 : 如索他洛尔阻滞心肌钾通道, 延长动作电位时程

7 ( 二 ) 钾通道开放药 (PCOs) 钾通道开放药 (potassium channel openers,pcos) 是选择性作用于钾通道, 增加细胞膜对钾离子的通透性, 促进钾离子外流的一类药物 目前合成的钾通道开放药 (PCOs) 都是作用于 KATP 通道的, 如克罗卡林 (cromakalim) PCOs 目前临床已用于高血压 心绞痛和心肌梗死等的治疗

8 分类 按化学结构分为 7 组 : 苯并吡喃类 : 克罗卡林 吡马卡林 ; 吡啶类 : 尼可地尔 ; 嘧啶类 : 米诺地尔 ; 氰胍类 : 吡那地尔 ; 苯并噻二嗪类 : 二氮嗪 : 硫代甲酰胺类 :RP ,4 二氢吡啶类 :nigudipine

9 药理作用 1 细胞膜电位更负, 电压依赖性钙通道不易开放 ; 2K+ 持续外流, 可对抗神经递质及激素所致去极化 ; 3 超极化可阻止胞内 Ca2+ 储存部位对 Ca2+ 的重摄取, 储存和释放, 4 促 Na+ Ca2+ 交换, 排出 Ca2+, 从而细胞内 Ca2+ 下降

10 临床应用 ⑴ 高血压开放血管平滑肌钾通道, 使细胞膜超级化, 因而可高选择性的舒张阻力血管而具有抗高血压作用 ⑵ 心绞痛和心肌梗死 :PCOs 具有优先扩冠且能防止心肌顿抑 限制梗死面积 模拟缺血预处理等作用

11 ⑶ 心肌保护作用 :PCOs 能直接激活缺血心肌 KATP 通道, 使膜超级化, 恢复紊乱的电解质 ( 主要是 K+) 及电生理平衡, 降低能耗, 减轻 Ca2+ 超载和自由基损伤而具有心肌保护作用 ⑷ 充血性心衰 :Nicorandil 可降低安静及运动时的左 右心室负荷, 增加充血性心力衰竭患者的心输出量, 在治疗范围内对外周动脉压的影响较小, 心率轻度增加, 可同时改善缺血区室壁运动

12 第三节钙通道阻滞药 钙通道阻滞药又称为钙拮抗药, 是一类选择性阻滞钙通道, 抑制细胞外钙离子内流, 降低细胞内钙离子浓度的药物

13 钙拮抗药 (calcium channel blocker) 是指能选择性地阻滞 Ca 2+ 经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内 减少胞内 Ca 2+ 浓度, 从而影响细胞功能的药物 与镁离子作用的比较 (1) 选择作用于胞膜的 Ca 2+ 通道, 阻滞外 Ca 2+ 的内流而发挥药物作用 ; 而镁离子可直接对抗钙离子作用, 即化学性竞争对抗作用 (2) 无钙离子相反的作用

14 钙离子和钙通道 一 钙离子的生理意义 (1) 神经细胞的兴奋性 (2) 神经递质的释放 (3) 肌肉收缩 ( 包括心肌 平滑肌 骨骼肌 ) (4) 腺体分泌 (5) 细胞的运动

15 二 钙通道的类型 根椐激活方式的不同分为二类钙通道 : (1) 受体调控的钙通道 (receptor operated calcium channel,roc) (2) 电压依赖的钙通道 (voltage dependent calcium channel,vdc) 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型 :L 型 (long-lasting) T 型 (transient) 等, 在心血管系统以 L 及 T 为主 临床常用的钙拮抗药主要是作用于 VDC 的 L 型

16 三 钙通道的分子结构 以 L- 型钙通道为例, 它由 α 1 α 2 β γ δ 五个亚单位组成, 其中 α 1 亚单位为功能亚单位, 它能单独发挥钙通道的作用 α 1 亚单位上有四个重复的结构域 (domain), 每域含 6 个跨膜片段, 分别称 S1 S2 S3 S4 S5 S6, 都是疏水性的,S4 含 5~6 个带正电荷的精氨酸, 对膜电位的变化极为敏感, 是钙通道的电压敏感区 S 5~S6 之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供 Ca 2+ 通透, 其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点

17 钙通道 α 1 亚单位分子结构图

18 四 钙拮抗药的分类 根椐药物对钙通道的选择性分为 : 1. 二氢吡啶类 (dihydropyridines, DHPs): 硝苯地平 (nifedipine) 尼卡地平 (nicardipine) 尼群地平 (nitrendipine) 氨氯地平 (amlodipine) 尼莫地平 (nimodipine) 等 2. 苯并噻氮卓类 (benzothiazepines BTZs): 地尔硫 zhuo(diltiazem) 克仑硫 zhuo (clentiazem) 二氯呋利 (diclofurine) 等 3. 苯烷胺类 (phenylalkylamines, PAAs): 维拉帕米 (verapamil) 加洛帕米 (gallopamil) 噻帕米 (tiapamil) 等

19 按应用的时间 按应用的时间先后分类, 分为三代 : 第一代钙通道阻滞药 : 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫 ; 对心肌电生理有显著作用, 除降压作用外, 还抑制心肌收缩力 延长房室传导时间 第二代钙通道阻滞药 : 非洛地平 (felodipine) 尼莫地平 尼群地平 尼卡地平等 具有高度的血管选择性 性质稳定 疗效确切等特点 第三代钙通道阻滞药 : 普尼地平 (pranidipine) 氨氯地平及苄普地尔等 高度的血管选择性外, 兼具半衰期长 作用持久的特点

20 对钙通道的作用方式 ( 一 ) 作用于钙通道的状态钙通道有三种状态 : 静息态 开放态 失活态 钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用 维拉帕米作用于开放态, 地尔硫卓作用于失活态, 硝苯地平则主要作用于静息态

21 ( 二 ) 频率依赖性通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关, 即开放的频率越快, 药物作用越强 但药物对频率的依赖性有不同, 维拉帕米和地尔硫卓明显, 而硝苯地平则无

22 ( 三 ) 受体间的相互影响二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力 ; 而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力 反之亦然

23 一 药理作用 ( 一 ) 对心肌的作用 钙拮抗药的药理作用与临床应用 1. 负性肌力作用可明显降低心肌收缩性, 即兴奋 - 收缩脱偶联作用 ; 又可扩张血 管, 使心脏后负荷降低, 从而明显降低心肌作功的耗氧量

24 2. 负性频率和负性传导作用 可明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞的 0 相上升速率 动作电位振幅和 4 相缓慢除极, 因而可降低窦房结的自律性, 减慢心率, 同时减慢房室结的传导速度, 延长有效不应期, 从而消除折返激动, 故用于治疗阵发性室上性心动过速 但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消, 尤其是硝苯 地平

25 3. 对缺血心肌的保护作用 心肌缺血时, 其能量代谢发生障碍, 使心肌细胞各项功能减退, 又由于钠泵 钙泵抑制及钙的被动转运加强, 而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷, 最终引起细胞凋亡 1 钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡, 产生保护心肌作用 2 钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用 此作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有关

26 ( 二 ) 对平滑肌的作用 1. 对血管平滑肌的作用血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙经钙通道的内流, 引起收缩 对冠状动脉较为敏感, 能舒张大的输送血管和小的阻力血管, 解除冠脉痉挛 增加冠脉流量和侧支循环, 使缺血区血流量增加 也能扩张脑血管, 增加脑血流量, 改善脑组织的缺血缺氧现象

27 2 对其它平滑肌的作用 钙拮抗药可明显松弛支气管, 还能减少组织胺释放和 LTD4 的合成, 减少支 气管粘液的分泌, 故可防治哮喘 较大剂量也能松弛胃肠 子宫 输尿 管等平滑肌

28 ( 三 ) 对动脉粥样硬化作用 长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用, 其作用机制是 : 减少钙内流, 减轻了 Ca2+ 超载所造成的动脉壁损害 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成, 增加血管壁顺应性 抑制脂质过氧化, 保护内皮细胞

29 ( 四 ) 对红细胞和血小板结构与功能的影响 1. 抑制血小板聚集钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集

30 2. 增加红细胞的变形能力, 降低血液粘滞度 正常时红细胞有良好的变形能力, 能缩短其直径而顺利通过毛细血管, 保持正常血液粘滞度 当红细胞内钙含量增多时, 其变形能力降低, 血液粘滞度增高易引起组织血流障碍 钙拮抗药降低红细胞的钙含量, 改善血液流变学, 降低循环阻力, 并能改善组织血液供应, 长期应用可阻止冠脉损伤的发展

31 ( 五 ) 其它作用 1 对肾脏的影响 : 钙通道阻滞药的舒张血管和降低血压的作用, 与已知的舒张血管不同, 不伴有水 钠储留作用 现研究证实, 钙通道阻滞药有排钠利尿作用, 而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关

32 2. 抑制多种内分泌腺的作用 较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能, 如抑制催产素 加压素 促肾上腺皮质激素 促性腺激素 促甲状腺激素及胰岛素 醛固酮的分泌 还能抑制去甲肾上腺素的释放

33 三种钙通道阻滞药心血管效应的比较 负性肌力 负性频率 冠脉扩张 外周血管扩 张 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 ( 注 :+~+++ 为作用的强弱,- 为无作用 )

34 体内过程 钙通道阻滞药口服均能吸收, 但因首关效应强, 生物利用度都较低 其中以氨氯地平为最高, 生物利用度 65%~90% 钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高 几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质, 然后经肾脏排出

35 三种钙通道阻滞药的药代动力学参数 吸收 生物利用度 产生作用时间 t1/2 分布消除 维拉帕米 >90% 口服 20-35% <1.5min (i.v) 30min( 口服 ) 6h 90% 与血浆蛋白结合 70% 肾脏排出 ;15% 胃肠道消除 硝苯地平 >90% ( 口服, 舌下 ) 45-70% <1min(i.v) 5-20min 4h 90% 与血浆蛋白结合 肝脏代谢 80% 原药及代谢产物由尿排出 地尔硫卓 70~90% ( 口服 ) 40-65% ( 口服, 舌下 ) <3min(i.v) >30min( 口服 ) 3-4h 70-80% 与血浆蛋白结合 肝脏灭活后由粪便排出

36 临床应用 ( 一 ) 心血管系统疾病 1. 高血压 高血压时血管平滑肌细胞钙内流增加, 钙拮抗药治疗有效 硝苯地平等 DHPs 控制严重高血压效果较好, 用药中并 不伴发显著的反射性心动过速, 不引起体位性低血压 长期应用后, 全身外周阻力下降 30%-40%, 肺循环阻力也下降 后一作用特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者

37 维拉帕米和地尔硫治疗轻 中度高血压有效 兼有冠心病选用硝苯地平 ; 伴有脑血管病运用尼莫地平 ; 伴有快速性心律失常选用维拉帕米 可单用, 可合用 : 与普萘洛尔合用可消除反射性心率加快 ; 与利尿药合用可消除扩管引起的水钠潴留

38 2. 心绞痛对各型心绞痛均有不同程度的疗效 1) 变异型心绞痛 : 常在休息时如夜间或早晨发作, 冠状动脉痉挛引起 钙拮抗药是治疗首选药物, 硝苯地平疗效最佳 2) 稳定型 ( 劳累型 ) 心绞痛 : 常见于冠状动脉粥样硬化, 休息时无症状 劳累时心作功增加, 血液供不应求, 导致心绞痛发作 3) 不稳定型心绞痛 : 较为严重, 昼夜都可发作, 由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高引起

39 3. 心律失常 钙拮抗药中的维拉帕米 地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及由后除极 触发活动所致的心律失常有良好治疗作用 硝苯地平较差, 甚至反射性加速心率, 因此它不用于治疗心律失常

40 4. 肥厚性心肌病维拉帕米和氨氯地平除抗钙外, 还可减少内源性生长因子的释放, 改善舒张功能预防或改善器官损伤, 逆转左室肥厚, 明显减轻左室重量 5. 慢性心功能不全用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效

41 ( 二 ) 脑血管疾病 尼莫地平 氟桂嗪等能显著舒张脑血管, 增加脑血流量 可治疗短暂性脑缺血 脑栓塞及脑血管痉挛, 以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛, 减少神经后遗症及病死率 ( 三 ) 其它雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除 此外, 对支气管哮喘 急性胃肠痉挛性腹痛 痛经 动脉粥样硬化 偏头痛等也有效

42 不良反应 钙通道阻滞药相对比较安全, 但由于这类药物的作用广泛, 选择性相对较低 不良反应与其钙通道阻滞 血管扩张以及心肌抑制等作用有关 其一般不良反应有 : 颜面潮红 头痛 眩晕 恶心 便秘等 维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等

43 常用钙拮抗药 一 选择性作用于血管的钙拮抗药代表药有硝苯地平 氨氯地平 尼莫地平等

44 硝苯地平 (nifedipine) 1. 药理作用 1 扩张血管舒张冠脉和外周血管平滑肌, 对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用 降低外周阻力, 并增加心排出量 2 心脏常用剂量对心脏抑制较弱 但常引起心率增快, 心收缩力加强 3 抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等

45 2. 临床应用主要用于高血压 外周血管痉挛性疾病 无症状性心肌缺血和变异性心绞痛 3. 不良反应头痛 面红 心悸 踝部水肿及低血压等

46 氨氯地平 (amlodipine) 主要特点 1. 起效慢, 可减轻由扩管所致的反射性心率加快 头痛 面红等症状 2. 口服吸收好, 生物利用度高,t1/2 约为 36 小时, 作用维持时间长, 每天只需用药一次 血药浓度的峰谷波动小, 患者能较好耐受

47 3. 促进缓激肽中介的 N O 形成, 明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的 N O 含量, 从而调节心肌氧耗量 并能防止或逆转心肌肥厚 4. 临床用于高血压 各型心绞痛和慢性心功能不全

48 尼莫地平 (nimodipine) 主要特点 1 脂溶性高, 能很快透过血脑屏障 2 有强效的脑血管扩张作用, 解除脑血管痉挛, 增加脑血流量, 改善脑循环 3 临床用于脑血管疾病治疗, 如蛛网膜下腔出血, 缺血性脑卒中, 脑血管痉挛, 脑血管灌注不足, 痴呆, 偏头痛等

49 主要特点 二 减慢心率的钙拮抗药维拉帕米 (verapamil) 及地尔硫卓 (diltiazem) 1. 两药的作用基本相似, 对心肌具有负性肌力及负性传导作用 ; 能扩张大的冠脉和侧支循环, 增加冠脉血流量 2. 维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动, 如抑制胃肠平滑肌而引起便秘 3. 临床主要用于室上性心律失常 心绞痛 高血压 肥

50 三 其它钙拮抗药 桂利嗪 (cinnarizine) 和氟桂利嗪 (flunarizine) 两药主要选择性舒张脑血管, 解除其痉挛, 能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害 临床用于治疗脑血管功能障碍, 如血管性痴呆及脑供血障碍, 能改善记忆 增加智力 也用于治疗偏头痛及各种眩晕

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