第十二章 心血管药物

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1 第七章心血管药物 7.1 学习要求 掌握心血管系统疾病分类和药物分类 ; 强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药和抗高血脂药的分类和临床应用 ; 掌握强心苷苷元的结构特征 ; 掌握钙离子拮抗剂的临床应用 ; 掌握各类典型药物硝苯地平 维拉帕米 卡托普利 氯贝丁酯 盐酸利多卡因 盐酸普萘洛尔的化学名称 化学结构式以及主要临床用途 ; 熟悉血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂氯沙坦 ; 熟悉他汀类抗高脂血症药物及其作用机理 ; 熟悉血管紧张素转化酶抑制剂类降血压药的降血压机制 ; 了解其他类别降血压药 抗心绞痛药 抗心律失常药 强心药以及抗高血脂药 7.2 内容简述 心血管系统药物种类多, 作用机理各异 通常按照药物作用的特点, 将心血管药物 (cardiovascular drugs) 分为强心药 (cardiotonic agents) 抗心绞痛药(antianginal drugs) 抗心率失常药 (antiarrhythmic drugs) 抗高血压药(antihypertensive drugs) 以及抗高脂蛋白血症药物 (anntihyperlipoproteinemic drugs) 五类 强心药强心药又称正性肌力药, 主要用于心力衰竭的配伍治疗 主要作用机理有 :1 抑制膜结合的 a +,K + -ATP 酶的活性 ;2 抑制磷酸二酯酶活性 ;3 加强肌纤维丝对钙离子的敏感性 ; 4β 受体激动作用, 特别是对心脏 β 1 受体的选择性作用 心力衰竭 (Congestive earts Failure,CF): 心肌 ( 尤其是心室 ) 收缩力减弱的疾病, 症状为心输出量明显不足而心脏血容量有所增加, 故又称为充血性或慢性心力衰竭 心力衰竭可导致血压和肾血流降低, 严重时会发展为下肢水肿 肺水肿以及肾衰竭 一 强心药的分类 : 二 强心苷类结构特征 : 强心苷由糖苷基和配糖基两部分缩合而成, 配糖基具有甾体的基本骨架, 但与甾类激素甾核的构型不同, 四个环依次以顺 反 顺的方式骈合 强心苷类药物临床使用历史悠久, 已经超过 200 年, 现仍是治疗心衰的重要药物类型 但是其有效剂量与安全剂量接近, 安全性是重要问题 对强心苷进行结构改造的目的主要是提高其作用强度和分离疗效与毒性

2 R R 2 R R R 抗心绞痛药物 心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的 暂时的缺血和缺氧综合征 目前治疗心绞痛的药理基础为改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛 一 抗心绞痛药物的分类 : 供体药物 : 硝酸酯及亚硝酸酯类等如硝酸甘油二氢吡啶类 : 硝苯地平选择性钙通道阻滞剂芳基烷胺类 : 维拉帕米 钙通道阻滞剂 苯并硫氮䓬类 : 地尔硫䓬 非选择性钙通道阻滞剂 : 普尼拉明 苄普地尔 派克昔林 β 受体拮抗剂 ( 详见第十章肾上腺素能药物 ) 二 供体药物 : 自 1857 年亚硝酸异戊酯 (amyl nitrite) 用于临床以来已有 100 余年的历史, 虽然钙离子拮抗剂和 β 受体拮抗剂的快速发展使对心绞痛的治疗有了更多的选择, 但是目前硝酸酯类药物仍被广泛用于治疗心绞痛 是 20 世纪 80 年代中期发现并确定的一种重要的执行信使任务的神经递质, 后来证明哺乳动物血管内皮细胞存在氧化氮合成酶, 在乙酰胆碱的作用下, 可将 L- 精氨酸分解为 和 L- 瓜氨酸 单电子自由基 具有高度活性, 主要生理功能 : 参与神经递质传递 突触可塑性 神经发育 脑电流调节和免疫调节等过程, 此外, 还与血管舒张有关, 其松弛血管平滑肌扩张血管的作用过程详见教材 在体内, 供体药物先与细胞中的巯基形成不稳定的 S- 亚硝基硫中间体, 很快分解出具有一定脂溶性的 分子, 行使功能治疗心绞痛和冠心病 三 钙通道阻滞剂 : 钙离子具有多项生理作用, 除了为心搏动 血液凝固所必需外, 还与神经细胞兴奋 递质释放 肌肉收缩 腺体分泌 细胞运动等有关, 同时钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋 收缩偶联中的关键物质 钙通道阻滞剂 (calcium channel blockers), 又称钙拮抗剂 (calcium antagonists), 选择性地阻滞钙离子从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内, 降低心肌和血管平滑肌细胞内钙离子浓度, 导致心肌收缩力减弱, 血管平滑肌松弛, 心率减慢, 血管扩张, 外周血管阻力下降, 减轻心脏负荷和减少心肌耗氧 已广泛用于心绞痛 心律失常 高血压等疾病的治疗 这里要介绍的药物作用于电压依赖性的钙通道 ( 已鉴定出 T L P Q 和 R 等亚型, L 型通道开放时间久, 存在于血肌 血管平滑肌等组织中, 同时研究最深入, 是钙通道阻滞剂的作用靶点 ) 1 二氢吡啶类(dihydropyridines,DP) 钙通道阻滞剂的构效关系 : 11,4- 二氢吡啶环对活性是必需的 ;

3 22 位和 6 位通常以甲基 氨基乙氧甲基等取代, 该位置可容纳较大取代基 ; X X R 5 C 4 3 CR C 2 R 2 R 2 3 C CR 3 CR 5 33 为和 5 位为酯基取代时有最适宜的活性 ; 4 当 R 2 C 3 或 R 3 R 5 时,4 位碳原子为手性碳原子, 对映异构体有立体选择性 有研究表明,3 位和 5 位的酯基不处在等同的位置 不对称的化合物增强对特定血管的选择性 ; 5 若 4 位为取代苯基时, 苯环邻位或间位有取代基 ( 吸电子或供电子基团 ) 时均具有好活性, 因为此时取代基能提供充分的空间位阻, 锁定 1,4-DP 的构象, 使 4 位苯环与 1,4-DP 环相互垂直, 该构象对 1,4- 二氢吡啶类钙离子拮抗剂的活性是必需的, 如上图所示 ; 当苯环对位取代或无取代时, 活性显著降低 ; 6 二氢吡啶类钙离子拮抗剂的钙拮抗活性与二氢吡啶环 4 位的扭角有关, 且环的平面性越大活性越强 ; 7 二氢吡啶环 4 位取代基与活性的关系依次为 : 苯基或取代苯基 > 环烷基 > 甲基 > 氢, 当 4 位为苯基取代时有最佳活性 2 非选择性钙通道阻滞剂二苯基哌嗪类如氟桂利嗪 桂利嗪等对血管平滑肌钙通道有选择性抑制作用, 主要用于脑细胞和脑血管疾病 普尼拉明 苄普地尔和派克昔林等除了阻滞血管平滑肌钙通道外, 对于钠 钾等离子通道也有一定的阻滞作用, 可扩张外周和冠脉血管, 常用于治疗冠心病 高血压 心律失常 心绞痛和心肌梗死等 抗心律失常药物正常心律使心脏各部分协调而有规律的收缩 舒张, 顺利完成泵血功能 因心房心室正常激活和运动顺序发生障碍, 导致心动规律和频率的异常即心律失常 (cardiac arrhythmias), 造成心脏泵血功能障碍, 影响循环 按心动频数的不同, 临床上将心律失常分为心动过速和心动过缓两种, 后者可利用阿托品或异丙肾上腺素等治疗, 在此着重学习用于心动过速的药物 一 抗心律失常药的分类 : I A 类 ( 适度阻钠 ): 奎尼丁 普鲁卡因胺 丙吡胺等 (Ⅰ) 钠通道阻滞剂 I B 类 ( 轻度阻钠 ): 利多卡因 美西律 妥卡尼 莫雷西嗪等 I C 类 ( 中度阻钠 ): 氟卡尼 普罗帕酮 劳卡尼等 (Ⅱ)β- 受体拮抗剂 : 普萘洛尔 美托洛尔和吲哚洛尔等, 阻滞 β 受体影响心脏 阻钠促钾 缩短复极过程 膜稳定作用 ( 高浓度时 ) (Ⅲ) 钾通道阻滞剂 : 胺碘酮 溴苄胺 索他洛尔等 (Ⅳ) 钙通道阻滞剂 : 维拉帕米 地尔硫䓬等二 离子通道的概念离子通道 (ion channels): 是一类跨膜蛋白质, 镶嵌在细胞膜中, 与细胞膜上的微小孔隙相连接, 是离子进出细胞的通路, 可有选择性的允许一些小分子通过, 实现离子的跨膜移

4 动 其作用类似于离子泵, 可产生和传导生物电信号, 参与调节人体多种生理功能, 转换或者转导感觉信号 根据对运送离子的选择性差异, 离子通道包括钠通道 钾通道 钙通道和氯通道等, 每一类通道又分为不同的亚型 高血压药物高血压是指动脉血压升高超过正常值, 按照 W 的建议, 成人血压超过 160/95mmg 即为高血压 根据发病原因不同可将高血压分为原发性高血压 (~90%) 和继发性高血压 (~5%-10%) 高血压是脑卒中 心力衰竭 肾衰竭的主要危险因素, 与冠心病和糖尿病关系密切 一 抗高血压药的分类 : 等 血管紧张素转化酶抑制剂 : 卡托普利 / 雷米普利影响 RAS 系统的药物血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 : 氯沙坦 缬沙坦等钙拮抗剂 : 硝苯地平 维拉帕米等作用于离子通道的药物钾通道开放剂 : 米诺地尔 吡钠地尔影响肾上腺素能神经递质的药物 : 利舍平 胍乙啶作用于毛细小动脉的药物 : 双肼屈嗪肾上腺素能药物中枢神经 α 2 受体激动剂 : 可乐定 甲基多巴 α 受体拮抗剂 : 哌唑嗪肾上腺素能受体拮抗剂 : β 受体拮抗剂 : 普萘洛尔 阿替洛尔利尿药 : 双氢克尿塞 氯噻嗪等 二 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 (rein-angiotensin-aldosterone system,ras) 调节血压 图示及影响 RAS 系统药物的作用机制 : 三 血管紧张素转化酶抑制剂的构效关系 : 1 以卡托普利结构为例, 血管紧张素转化酶抑制剂分子结构中含巯基 羧基或磷酸基等活性基团, 它们是直接与血管紧张素转化酶中锌离子结合的基团 ( 锌结合基团 ), 以巯基取

5 代活性最高 ; 巯基引起的副作用可通过酯化作用降低 ; 2 分子中的脯氨酸以 L 构型活性最高, 被其它氨基酸置换也可保持活性 ; 3 巯基和脯氨酸之间的饱和碳链可由乙烯基代替, 但活性下降 ; 4 脯氨酸的羧基可以被酯基 酮基 酰氨基以及磷酸基取代, 但活性下降 ; 羧基被酯 化后不良反应降低, 作用时间延长 ; 5 脯氨酸中的五元环引入双键仍保持活性, 在 3 位上引入亲脂性基团可增加活性 延 长作用时间 四 钾通道开放剂 : 钾离子通道复杂多样且分布广泛, 在介导各种生理生化反应中扮演重要角色, 在动脉平 滑肌中存在 4 种主要钾离子通道, 其中研究最广泛的当属 ATP 激活的钾通道 (I KATP ), 其开 放和关闭将直接影响血管平滑肌的功能 按照化学结构不同, 钾通道开放剂 (potassium channel openers, KCs) 包括 : 1 苯并吡喃类 ; 2 氰胍类 : 吡那地尔 ; 3 吡啶衍生物 : 尼可地尔 ; 4 嘧啶衍生物 : 米诺地尔 ; 5 苯并噻二嗪 : 二氮嗪 ; 6 硫代甲酰胺类 ; 7 二氢吡啶类 ; KCs 的作用广泛, 通过选择性的舒张血管, 降低血压 ; 降压活性来自于对血管平滑肌 的直接舒张, 降压活性较强 ; 保护心肌, 具有抗心绞痛作用, 治疗外周性血管阻塞性疾病 ; 对于其它由于平滑肌紧张引起的疾病如哮喘 尿频 尿急等症也有效 五 利尿剂 : 利尿药 (diuretics) 作用于肾脏, 影响肾脏的泌尿功能, 改变水和电解质的转运过程, 从而引起尿量变化 在临床上, 利尿药不仅是治疗水肿和腹水的常用药物, 以用于治疗非水肿性疾病, 如高血压及尿崩症等 按效能分类, 利尿药包括高效利尿药 中效利尿药和低效利尿药 ; 按作用机理分类, 包括碳酸酐酶抑制剂 渗透性利尿药 a + -K 同向转运抑制剂 a 同向转运抑制剂 肾小管上皮 a + 通道抑制剂及盐皮质激素受体拮抗剂等 抗高脂蛋白血症药物 一 脂蛋白的生化基础 : 血脂是以胆固醇酯 (CE) 甘油三酯(TG) 为核心, 外包胆固醇 (C) 和磷脂 (PL) 构成的球形颗粒 血脂 脂蛋白等在血浆中具有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡 如果人体脂代谢失调, 可导致血清总胆固醇 甘油三脂等血脂及其分解产物在动脉血管壁内膜局部沉积, 并伴随纤维组织生成, 形成动脉粥样硬化斑块并损伤血管 根据人体内部脂蛋白在体积 电荷及密度等方面的差异可将其分为 : 乳糜微粒 (CM); 极低密度脂蛋白 (VLDL); 中等密度脂蛋白 (IDL); 低密度脂蛋白 (LDL); 高密度脂蛋白 (DL) 等类型 表现为血清总 TC TG 以及 VLDL LDL 水平过高或 DL 水平高低的血浆脂质过量的高脂蛋白血症 (hyperlipidemia), 起因于人体脂代谢失调, 是公认的导致高血压 冠心病和脑血管意外等心血管疾病的主要危险因素 调整血液中脂蛋白的比例, 维持相对恒定的浓度, 纠正脂代谢紊乱, 是预防和消除动脉粥样硬化, 改善冠心病 高血压及相关

6 疾病的症状, 降低脑血管意外的关键, 因此抗高脂蛋白血症药物也可看作心血管疾病的预防药物 二 抗高脂蛋白血症药物的分类 : 抗高脂蛋白血症药物包括调血脂药物 (lipid regulator) 抗氧化药物 多烯脂肪酸类以及动脉内皮保护剂等, 其中调血脂药物主要从影响胆固醇和甘油三酯的合成和分解代谢而发挥作用的 主要包括 : 1 烟酸类及不饱和脂肪酸类: 影响脂蛋白的产生, 降低体内甘油三酯含量 ; 2 苯氧乙酸酯类: 影响血管内脂蛋白的代谢, 调节血液脂蛋白的比例 ; 3 羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂 (GM-CoA reductase inhibitor, 他汀类 ): 影响体内胆固醇的合成 ; 4 消胆胺类: 影响循环中脂蛋白的转移 典型药物一 硝酸甘油 化学名称:1,2,3- 丙三醇三硝酸酯 ; 2 临床用途: 供体类抗心绞痛药物 ( 能直接松弛血管平滑肌, 缓解心绞痛 ); 3 主要特点: 可从口腔粘膜及胃肠道吸收 ; 速效 短效抗心绞痛药物 二 硝苯地平 2 3 CC CC 3 3 C C 3 1 化学名称:2,6- 二甲基 -4-(2- 硝基苯 )-1,4- 二氢 -3,5- 吡啶二羧酸二甲酯 ; 2 主要临床用途: 防治心绞痛和治疗各型高血压 ; 3 合成路线: 硝苯地平的合成路线如下, 以邻硝基苯甲醛为原料, 与两分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中回流即可得到 2 C 3 C C3 + 3 C 3 3 CC CC 3 3 C C 3 3 C C C 3 C 3. C 3 三 盐酸维拉帕米 3 C 1 化学名称:α-[3-[[2-(3,4- 二甲氧苯基 ) 乙基 ] 甲氨基 ] 丙基 -3,4- 二甲氧基 -α-(1- 甲基乙基 ) 苯乙腈盐酸盐 ; 2 主要临床用途: 选择性选择性钙通道阻滞剂, 临床主要用于房性早搏 阵发性室上性

7 心动过速 各种类型心绞痛以及高血压的治疗 3 主要特点: 分子中有一手性中心, 药用外消旋体, 右旋体钙拮抗活性极大超过左旋体 ; 4 合成路线: 盐酸维拉帕米的合成路线如下, 过程包括甲基化 氯甲基化 氰化以及缩合等反应 : 3 C (C 3 ) 2 S 4 a C 3 C 3 C ac C C (C 3 ) 2 CBr BrC 2 C 2 C 2 C 3 CC 3 3 C 3 C 3 C C 3 C 2 3 C 3 C C C 3 3 C 3 C C 3 C C 3 C 3 C C C 3. C 3 C 3 四 卡托普利 C S C 3 1 化学名称:1-[(2S)-3- 巯基 -2- 甲基 -1- 氧丙基 ]-L- 脯氨酸 ; 2 主要临床用途: 临床上用于治疗各种类型的高血压 ; 同时用于改善心功能 ; 3 竞争性抑制血管紧张素转化酶, 阻止血管紧张素 Ⅰ 向血管紧张素 Ⅱ 的转化, 同时使醛固酮的分泌减少 ; 防止舒缓激肽失活 ; 4 合成路线: 卡托普利的合成路线如下, 过程包括加成 氯化 酰胺化 拆分以及水解 : C S S C 3 CS S 2 S C S C S C 五 氯贝丁酯 C 3 1 化学名称 :2-(4- 氯苯氧基 )-2- 甲基丙酸乙酯 ;

8 2 主要临床用途: 可用于高脂蛋白血症的治疗 ; 同时也可用于尿崩症 心肌梗塞 冠心病以及糖尿病渗出性视网膜病变 ; 3 合成路线: 氯贝丁酯的合成路线如下, 在碱性条件下, 对氯苯酚和丙酮 氯仿缩合, 得到的中间体再行酯化即可得到目标化合物氯贝丁酯 : + a + C 3 C 3 C 2 2 S 4 C 3 六 吉非贝齐 C 3 C 3 C 2 C 2 C 2 C 3 C C 3 1 化学名称 :5-(2,5- 二甲基苯氧基 )-2,2- 二甲基戊酸 ; 2 主要临床用途 : 临床适用于高脂蛋白血症以及糖尿病引起的血脂过高 ; 7.3 本章知识点 1 心血管系统疾病分类和药物分类; 2 强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药和抗高血脂药的分类 举例和临床应用 ; 3 钙离子拮抗剂的分类 举例及临床应用; 4 强心苷苷元的结构特征; 5 典型药物硝苯地平 维拉帕米 硝酸甘油 卡托普利 氯贝丁酯 吉非贝齐 盐酸利多卡因 盐酸普萘洛尔的化学名称 化学结构式以及主要临床用途 ; 6 硝苯地平 维拉帕米 卡托普利 氯贝丁酯的合成路线 7 血管紧张素转化酶抑制剂类降血压药的降血压机制 7.4 习题 一 选择题 : 1 强心苷类强心药由糖苷基和配糖基缩合而成, 配糖基具有的基本骨架为 A β 内酰胺环骈氢化噻嗪环 B 二苯并氮卓结构 C 环戊烷骈多氢菲 D 吗啡喃类结构 2 抗高血压药物氯沙坦属于 A 钾通道阻滞剂 B 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 C β- 受体拮抗剂 D 羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂 3 普伐他汀可用于治疗高脂蛋白血症, 其作用靶点为 A M 受体 B β 受体 C 2 受体 D 羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶

9 4 下列可用于治疗高血压的药物为 A 缬沙坦 B 地高辛 C 利舍平 D 普萘洛尔 E 雷米普利 5 化学结构式如下的药物是 C S A 卡托普利 B 氯沙坦 C 普萘洛尔 D 雷米普利 二 写出下列药物的化学结构式 化学名称以及主要临床用途 : 1 硝苯地平 2 维拉帕米 3 硝酸甘油 4 氯贝丁酯 5 卡托普利 6 吉非贝齐 三 简答题 : 1 简述钙通道阻滞剂二氢吡啶类化合物的构效关系 2 写出维拉帕米的合成路线 3 写出卡托普利的合成路线 4 举例说明选择性钙通道阻滞剂的分类, 并指明其临床用途 5 写出硝苯地平的合成路线 四 判断题 : 1 在临床上, 硝苯地平可用于治疗心律失常 心绞痛以及高血压等心血管疾病 ( ) 2 卡托普利可用于治疗各种类型高血压, 其作用靶点为血管紧张素转化酶 ( ) 3 洛伐他汀为调节血脂药物, 其作用靶点为羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶 ( ) 4 卡托普利和氯沙坦均为抗高血压药物, 它们具有相同的作用机制 ( ) 5 米诺地尔为钾通道开放剂, 可选择性的舒张血管降低血压 ( ) 7.5 习题解答 ( 部分习题解答思路及答案 ) 一 选择题 : 题序 答案 C B D ACDE A 二和三 作答时参见前章提示 四 判断题 : 题序 答案

对象 方法

对象 方法 艾永飞 赵连友 章 燕 薛玉生 赵小燕 侯小玲 景晓娟 高血压 血管加压素 一氧化氮 氨氯地平 替米沙坦 对象 方法 统计学处理 一般资料及血压 各组药物降压效果比较 表 治疗前后各组血压 心率的比较 用药时间和剂量对血压达标率的影响 表 用药时间和剂量对各组血压达标率的影响 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化

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