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1 38 中国肺癌杂志 2009 年 1 月第 12 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, January 2009, Vol.12, No.1 铂类联合吉西他滨或长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌的 Meta 分析 高广辉周鑫莉黄若凡蒋京伟初钊辉詹琼梁晓华 临床研究 摘要 背景与目的以铂类为基础联合第三代药物的双药化疗方案是治疗晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案 本研究用 Meta 分析方法评价吉西他滨 (gemcitabine,gem) 或长春瑞滨 (vinorelbine,nvb) 联合铂类一线治疗晚期非小细胞肺癌 (non small cell lung cancer,nsclc) 的疗效和毒副作用差异 方法在 CENTRAL PubMed EMBASE 和中国生物医学文献数据库 中国期刊全文数据库 中文科技期刊全文数据库中检索铂类联合 GEM 或 NVB 治疗晚期 NSCLC 的随机对照临床试验 (randomized controlled clinical trials,rct) 对符合标准的文献进行质量评价和 Meta 分析 结果 9 篇文献 ( 包括 例患者 ) 符合入选标准, 缓解率和一年生存率在 GEM 组与 NVB 组无统计学差异 (RR 合并 =0.91,95%CI: ,P=0.15;RR 合并 =1.06,95%CI: ,P=0.27);GEM 组 3-4 级血小板减少发生率明显升高,NVB 组 3-4 级中性粒细胞减少 静脉炎 腹胀便秘 周围神经毒性发生率明显升高, 各指标差异均有统计学意义 结论铂类联合吉西他滨或长春瑞滨治疗晚期 NSCLC 的疗效相似, 但血液学毒性和非血液学毒性存在明显差异, 成为个体化治疗时选择化疗方案的主要考虑因素之一 关键词 肺肿瘤 ; 吉西他滨 ; 长春瑞滨 ; 顺铂 ; 卡铂 ;Meta 分析 中图分类号 R734.2 DOI: /j.issn A Meta-Analysis of Platinum Plus Gemcitabine or Vinorelbine for Advanced Non-small Cell Lung Cancer Guanghui GAO, Xinli ZHOU, Ruofan HUANG, Jingwei JIANG, Zhaohui CHU, Qiong ZHAN, Xiaohua LIANG Department of Oncology, Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Department of Oncology and Medicine, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai , China Corresponding author: Xiaohua LIANG, Liangxiaohua@csco.org.cn Abstract Background and objective Platinum plus the third-generation agent doublet chemotherapy is the standard regimens and first line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). The aim of this study is to determine the benefits and harms of platinum plus gemcitabine or vinorelbine for advanced NSCLC. Methods The databases PubMed, CENTRAL, EMBASE and Chinese Biomedical Literature database were retrieved by using the key words "non small cell lung cancer" or "Carcinoma, Non Small Cell Lung" so as to search the studies about the randomized controlled clinical trials (RCT) that had compared the gemcitabine plus platinum versus vinorelbine plus platinum for advanced NSCLC. A meta-analysis was conducted. Results Nine randomized controlled trials, with total patients, were included. The overall response rate and one-year survival rate of the gemcitabine group were not significantly different from that of vinorelbine regimen (RR=0.91, 95%CI: , P=0.15; RR=1.06, 95%CI: , P=0.27, respectively). The incidence rate of grade 3-4 netropenia, constipation, phlebitis and grade 1-4 neuropathy were higher in vinorelbine group, just like higher incidence rate of grade 3-4 thrombocytopenia in the gemcitabine group. Conclusion The curative effects of the gemcitabine or vinorelbine plus platinum regimens are similar. The choice of gemcitabine or vinorelbine depends on the toxicity of the drugs and patients' tolerance. Key words Lung neoplasms; Gemcitabine; Vinorelbine; Cisplatin Carboplatin; Meta-Analysis 肺癌是最常见的恶性肿瘤, 每年全世界肺癌新发病例和相关死亡病例均超过一百万 [1] 而非小细胞肺癌作者单位 : 上海, 复旦大学附属华山医院肿瘤科, 复旦大学上海医学院肿瘤学系和内科学系 ( 通讯作者 : 梁晓华, Liangxiaohua@csco.org.cn) (non small cell lung cancer,nsclc) 占所有肺癌 80% 以上, 其中约 25%-30% 是局部晚期, 约 40%-50% 已有远处转移, 从而失去手术切除机会 [2] 对于这些不能手术的局部晚期和远处转移的非小细胞肺癌患者, 化疗和支 [3] 持治疗是主要的治疗方法 1995 年的一篇 Meta 分析显示, 以顺铂为基础的化疗与单纯最佳支持治疗相比,

2 中国肺癌杂志 2009 年 1 月第 12 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, January 2009, Vol.12, No.1 39 非小细胞肺癌患者死亡风险降低 27%, 一年生存率提高 10%, 并且使平均生存时间延长 1.5 个月 以铂类为基础的化疗比非铂类化疗有效优势比 (odds ratio,or) 提高 62%, 并且一年生存率提高 5% [4] 以顺铂为基础的化疗与以卡铂为基础的化疗有效率 (response rate,rr) 和生存率 (overall survival,os) 相似 [5] 目前, 以铂类为基础联合第三代药物 ( 吉西他滨 长春瑞滨 紫杉类药物等 ) 的化疗方案是美国临床肿瘤学会 (ASCO) 和美国国家综合癌症网 (NCCN) 推荐的治疗晚期 NSCLC 的标准一线治疗方案 其中, 吉西他滨 (gemcitabine,gem) 联合铂类的 GP 方案是目前常用的治疗方案 2005 年 Le [6] Chevaliera 等的一篇 Meta 分析显示,GP 方案与其它第三代药物联合铂类相比, 疗效无明显差异 但其 Meta 分析中没有具体比较 GP 方案与不同的第三代药物联合铂类间的疗效差异 本研究以 GP 方案与另一个常用的第三代药物 长春瑞滨 (vinorelbine,nvb) 联合铂类, 即 NP 方案相比较, 同时纳入新的已报道的随机对照临床试验 (randomized controlled clinical trials,rct), 选用总缓解率和一年生存率作为疗效分析指标, 全面分析这两个化疗方案在晚期非小细胞肺癌中的疗效差别 1 资料与方法 1.1 纳入标准 研究类型前瞻性 临床随机对照试验 研究对象病理学或组织学证实为非小细胞肺癌, 年龄 18 周岁以上未经治疗的 Ⅲ-Ⅳ 期患者 干预措施铂类联合吉西他滨或长春瑞滨的双药联合方案 测量指标总缓解率 一年生存率和副作用发生 [7] 率 疗效根据 Therasse 等提出的 RECIST 标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 分为 : 完全缓解 (complete response,cr) 部分缓解(partial response, PR) 稳定(stable disease,sd) 和进展 (progressive disease,pd) 总缓解率(response rate,rr) 等于完全缓解率加部分缓解率 (CR+PR) 1.2 检索策略以 (non small cell lung cancer OR NSCLC) AND gemcitabine AND vinorelbine AND platinum 检索 PubMed( ) EMBASE( ) 和 CENTRAL(the Cochrane central register of controlled trials)(2008 年第三期 ) 等外文数据库 ; 以 ( 非小细胞肺癌 OR NSCLC)AND 吉西他滨 AND 长春瑞滨 AND( 顺铂 OR 卡铂 ) 检索中国生物医学文献数据 库 ( ) 中国期刊全文数据库(CNKI) ( ) 和中文科技期刊全文数据库 (VIP) ( ) 等中文数据库 ; 并通过参考文献查找相关文献 为了尽量减少偏倚, 未限定出版语言的种类 1.3 质量评价对所有符合纳入标准的 RCT 试验进行质量评价 :1 采用何种随机分配方法, 方法是否正确 ;2 是否进行分配隐藏, 方法是否正确 ;3 是否采用盲法, 对哪些人实施了盲法 ;4 有无失访和退出, 是否采用意向性分析 1.4 数据提取所有数据由两个研究者通过标准的数据表格形式独立提取 如遇到分歧, 通过请教相关专家解决 从每篇临床试验中提取如下数据 : 第一作者 发表年份 质量评分 研究分期 病例数 疗效可评价病例数 男性所占比例 Zubrod-ECOG 评分为 0-1 分者所占比例 平均年龄 化疗方案 总缓解率 一年生存率 1.5 统计学分析用相对危险度 (relative risk,rr) 来分析总缓解率和一年生存率, 用优势比 (odds ratio,or) 来分析副作用发生率, 所有统计分析用统计软件 RevMan version 4.2 完成 对每个分析均行异质性检验, 并定义双侧 P <0.1 为存在异质性 如果是同质的用固定效应模型 (fixed effect model) 分析, 反之, 如果存在异质性, 则用 DerSimonian and Laird 法随机效应模型 (random effect model) 分析, 并对可能导致异质性的因素进行亚组分析或敏感性分析 用漏斗图来分析发表性偏倚 2 结果 2.1 文献筛选从最初检索的 516 篇文献中, 通过浏览标题和文摘筛选出 13 篇文献, 通过进一步的评价有 4 篇被剔 [8] 除 :1 篇是 Gridelli 等报道的 GEM 联合 NVB(GV) 与 GP [9-11] 或 NP 的疗效比较,3 篇为非 RCT 试验 最后有 9 个 RCT [12-20] 试验纳入分析,GEM 治疗组共 例 NVB 治疗组共 例患者 2.2 GEM 和 NVB 随机对照临床试验的一般资料 ( 表 1) 纳入分析的 9 个 RCT 试验均为全文发表文献, 其中,4 个 [13,15,17,18] 试验是 Ⅱ 期 RCT 试验, 其它均为 Ⅲ 期 RCT 试验 7 [12-15,17,19,20] 个试验比较了 GEM 联合顺铂和 NVB 联合顺铂, [16] 1 个试验比较了 GEM 联合卡铂与 NVB 联合卡铂,1 个试 [18] 验比较了 GEM 联合卡铂和 NVB 联合顺铂 9 个 RCT 试验均非双盲试验, 均提到了随机对照的原则, 但均未说明具体的随机方法,9 个试验均报道了失访和中途退出的病例 [12-15,17-20] 2.3 总缓解率 8 个试验报道了缓解率, 异质性检

3 40 中国肺癌杂志 2009 年 1 月第 12 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, January 2009, Vol.12, No.1 表 1 铂类联合 GEM 或 NVB 治疗 例晚期 NSCLC 的基本临床信息 Tab 1 Common clinical features of cases for advanced NSCLC Quality Eligible for PS 0-1 Stage IV Mean Male CR+PR First author Group n 1y OS scores evaluation (%) (%) age (%) (%) Martoni [12] 2 GEM 1200 mg/m 2 d1,8 + DDP 75 mg/m 2 d d NVB 25 mg/m 2 d1,8 + DDP 75 mg/m 2 d d Vokes [13] 2 GEM 1250 mg/m 2 d1,8 + DDP 80 mg/m 2 d1 a NVB 25mg/m 2 d1,8 + DDP 80 mg/m 2 d1 b Scagliotti [14] 2 GEM 1250 mg/m 2 d1,8 + DDP 75 mg/m 2 d NVB 25 mg/m 2 /wk + DDP 100 mg/m 2 d1 c Liu [15] 2 GEM 1000 mg/m 2 d1,8 + DDP30 mg/m 2 d NVB 25mg/m 2 d1,8 + DDP 30 mg/m 2 d Helbekkmo [16] 2 GEM 1000 mg/m 2 d1,8 + CBP 4 AUC d NVB 25 mg/m 2 d1,8 + CBP 4 AUC d Comella [17] 2 GEM 1000 mg/m 2 d1,8,15 + DDP 100 mg/m 2 d1 c NVB 30 mg/m 2 /wk + DDP 120 mg/m 2 d1 c Thomas [18] 2 GEM 1250 mg/m 2 d1,8 + CBP 6 AUC d NVB 30 mg/m 2 /wk + DDP 80 mg/m 2 d Gebbia [19] 2 GEM 1400 mg/m 2 d1,8 + DDP 100 mg/m 2 d8 c NVB 25 mg/m 2 d1,8 + DDP 100 mg/m 2 d1 c Ohe [20] 2 GEM 1000 mg/m 2 d1,8 + DDP 80 mg/m 2 d NVB 25 mg/m 2 d1,8 + DDP 80 mg/m 2 d a: gemcitabine mg/m 2 on days 1, 8, 22, and 29 and 600 mg/m 2 on days 43, 50, 64, and 71; b: vinorelbine 25 mg/m 2 on days 1, 8, 15, 22, and 29 and 15 mg/m 2 on days 43, 50, 64, and 71; c: Twenty-eight days every cycle, the rest 21 days every cycle; d: Karnofsky 70; PS: Zubrod-ECOG-WHO; 1y OS: 1-year survival; DDP: cisplatin; CBP: carboplatin; CR: complete response; PR: partial response; Quality scores of Jadad scores. 图 1 铂类联合 GEM 或 NVB 治疗晚期 NSCLC 缓解率 Meta 分析 Fig 1 The overall response rate analysis of gemcitabine or vinorelbine plus platinum for advanced NSCLC 验结果 2 =5.59 P =0.59, 提示 8 个试验不存在明显的异 质性, 采用固定效应模型分析 结果显示 RR 合并 = %CI 为 P =0.15, 差异无统计学意义 ( 图 1) 从纳入 Meta 分析的 9 个试验中抽出顺铂联合 GEM [12-15,17,19,20] 或 NVB 的 7 个试验的总缓解率做敏感性分析 固定效应模型分析的结果显示,RR 合并 = %CI: P=0.24, 与不限定铂类药种类的 8 个试验的合并结果以及异质性比较, 未发生明显变化 ( 图 2) 2.4 一年生存率所有试验均报道了一年生存率, 异质性检验结果 2 =4.38 P=0.82, 提示 9 个试验不存在明显的异质性, 采用固定效应模型分析 结果显示 RR 合并 = %CI: P =0.27, 差异无统计学意义 ( 图 3) 2.5 副作用 9 个试验均报道了两组 3-4 级血小板减少和 [12-15,17-20] 中性粒细胞减少 8 个试验报道了 3-4 级恶心 [12,14,16-20] 呕吐,7 个试验报道了 3-4 级贫血和周围神经毒

4 中国肺癌杂志 2009 年 1 月第 12 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, January 2009, Vol.12, No.1 41 图 2 顺铂联合 GEM 或 NVB 治疗晚期 NSCLC 缓解率敏感性分析 Fig 2 The Sensitivity-analysis of overall response rate of gemcitabine or vinorelbine plus cisplatin for advanced NSCLC 图 3 铂类联合 GEM 或 NVB 治疗晚期 NSCLC 一年生存率 Meta 分析 Fig 3 The 1-year survival rate analysis of gemcitabine or vinorelbine plus platinum for advanced NSCLC 表 2 铂类联合 GEM 或 NVB 治疗晚期 NSCLC 副作用分析结果 Tab 2 Summary of toxicity meta-analyses of gemcitabine or vinorelbine plus platinum for advanced NSCLC Analyses Incidence rate P value GEM NVB for homogeneity OR 95%CI P value 3/4 Grade anemia (cisplatin or carboplatin) 14.70% 12.38% R /4 Grade anemia (plus cisplatin only) 13.80% 15.20% F /4 Grade neutropenia (cisplatin or carboplatin) 30.37% 49.91% R < /4 Grade neutropenia (plus cisplatin only) 30.92% 49.88% R < /4 Grade thrombocytopenia (cisplatin or carboplatin) 29.06% 4.04% < R < /4 Grade thrombocytopenia (plus cisplatin only) 25.89% 4.37% R < /4 Grade nausea and vomiting (cisplatin or carboplatin) 17.28% 18.76% R /4 Grade nausea and vomiting (plus cisplatin only) 18.24% 19.01% R /4 Grade nephrotoxicity (cisplatin or carboplatin) 4.73% 10.99% F < /4 Grade nephrotoxicity (plus cisplatin only) 4.79% 10.77% F < /4 Grade constipation (cisplatin or carboplatin) 2.74% 5.07% F /4 Grade constipation (plus cisplatin only) 2.81% 5.15% F /4 Grade phlebitis (plus cisplatin only) 1.20% 9.15% F < R: random effect model; F: fixed effect model

5 42 中国肺癌杂志 2009 年 1 月第 12 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, January 2009, Vol.12, No.1 性 [12,14,15,17-20] [12,14,15,18-20] 6 个试验报道了腹胀便秘,5 个试 [12,14,15,19,20] 验报道了静脉炎的发生率 GEM 组 3-4 级血小 板减少发生率较 NVB 组明显升高 ;NVB 组 3-4 级中性粒细胞减少 腹胀便秘 静脉炎和周围神经毒性发生率较 GEM 组明显升高, 差异均有统计学意义 3-4 级贫血和恶心 呕吐在 GEM 组和 NVB 组均较常见, 但两组间发生率无统计学差异 亚组分析顺铂联合 GEM 或 NVB 亦获得相同结果 见表 发表性偏倚用统计软件 RevMan version 4.2 绘制漏斗图 ( 图 4), 各试验均位于 95%CI 线内, 显示无明显发表性偏倚 3 讨论 图 4 铂类联合 GEM 或 NVB 治疗晚期 NSCLC 的漏斗图 Fig 4 The funnel plot for gemcitabine or vinorelbine plus platinum for advanced NSCLC 以铂类为基础联合第三代药物的双药方案是目前治疗晚期 NSCLC 的标准一线方案 本研究未发现吉西他滨或长春瑞滨联合铂类在疗效 ( 缓解率和一年生存率 ) 方面有明显差异 在不良反应方面, 两组联合化疗方案主要是骨髓抑制 消化道反应和静脉炎 GEM 组血液学毒性的特点是血小板抑制作用相对明显 白细胞及中性粒细胞减少较轻, 而 NVB 组则白细胞及中性粒细胞减少明显 血小板减少较轻 在非血液学毒性方面,NVB 组的静脉炎 周围神经毒性及腹胀便秘较 GEM 组明显增多 因而, 可以认为 NP 方案的不良反应较多, 对患者的生活质量影响较大 在有效控制血小板下降的情况下, 患者可能对 GP 方案的耐受性较强, 尤其对于老年及一般情况较差的晚期 NSCLC 患者, 是一个可行性较强的选择 但对于不能耐受血小板降低的患者, 如合并出血倾向或对升血小板药物 ( 如促血小板生成素或 IL-11) 过敏的患者,NP 方案则是较合适的选择, 也可以考虑 NCCN 推荐的其它双药联合方案 (TP 或 IP 方案 ) 由于此 Meta 分析纳入的研究有国内文献也有国外文献, 质量高低不等, 可能存在选择性偏倚 实施偏倚和测量偏倚 ; 另外, 各 RCT 试验化疗方案和给药剂量 强度的不同, 可能导致了本研究的局限性 综上, 在目前尚不能从疗效方面将这两种方案排出优劣的前提背景下, 通过比较上述两种方案的不良反应, 筛选出毒副作用相对较低 患者耐受性较强 对生活质量影响较小的方案, 对临床具有重要意义 因此, 在充分考虑预期疗效和不良反应的基础上对患者的个体耐受能力进行评估, 从而选择和制定出个体化的最佳化疗方案十分必要 参考文献 1 Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin, 2006, 56(2): Novello S, Le Chevalier T. Chemotherapy for non-small-cell lung cancer. Part 1: Early-stage disease. Oncol (Williston Park), 2003, 17(3): Alberti W. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ, 1995, 311(7010): D'Addario G, Pintilie M, Leighl NB, et al. Platinum-based versus nonplatinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of the published literature. J Clin Oncol, 2005, 23(13): Jiang JW, Liang X, Zhou X, et al. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing carboplatin-based to cisplatin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2007, 57(3): Le Chevaliera T, Scagliotti G, Natalec R, et al. Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of survival outcomes. Lung Cancer, 2005, 47(3): Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst, 2000, 92(3): Gridelli C, Gallo C, Shepherd FA, et al. Gemcitabine plus Vinorelbine compared with Cisplatin plus Vinorelbine or Cisplatin plus Gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer: A phase Ⅲ trial of the Italian GEMVIN investigators and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol, 2003, 21(16): Ozkaya S, Findik S, Uzun O, et al. Comparison of Vinorelbine-Cisplatin with Gemcitabine-Cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer. Clin Med: Circulatory, Respiratory and Pulmonary, 2008, 2: Song Y, Feng Y, Zhang HL, et al. Clinical study of cisplatin combined

6 中国肺癌杂志 2009 年 1 月第 12 卷第 1 期 Chin J Lung Cancer, January 2009, Vol.12, No.1 43 with Vinorelbine, Gemzar and Docetaxel in treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. Mod Oncol, 2005, 13(4): [ 宋扬, 冯英明, 张贺龙, 等. 顺铂分别联合诺维本 健择 泰索帝治疗晚期非小 16 Helbekkmo N, Sundstrøm S H, Aasebø U, et al. Vinorelbine/carboplatin vs gemcitabine/carboplatin in advanced NSCLC shows similar efficacy, but different impact of toxicity. Br J Cancer, 2007, 97(3): 细胞肺癌的临床研究. 现代肿瘤医学, 2005, 13(4): ] 17 Comella P, Frasci G, Panza N, et al. Randomized trial comparing cisplatin, 11 Teng XY, Zhou NN, Su YS, et al. Comparison of cisplatin combined with gemcitabine versus cisplatin combined with vinorelbine regimen for treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer. Ai Zheng, 2003, 22(4): [ 滕小玉, 周宁宁, 苏义顺, 等. 顺铂联合 gemcitabine, and vinorelbine with either cisplatin and gemcitabine or cisplatin and vinorelbine in advanced non-small-cell lung cancer: Interim analysis of a phase Ⅲ trial of the Southern Italy Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol, 2000, 18(7): 吉西他滨与顺铂联合长春瑞宾治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和不良反应比较. 癌症, 2003, 22(4): ] 18 Thomas P, Robinet G, Gouva S, et al. Randomized multicentric phase Ⅱ study of carboplatin/gemcitabine and cisplatin/vinorelbine in advanced 12 Martoni A, Marino A, Sperandi F, et al. Multicentre randomised phase Ⅲ study comparing the same dose and schedule of cisplatin plus the same non-small cell lung cancer GFPC study (Groupe français de pneumo-cancérologie). Lung Cancer, 2006, 51(1): schedule of vinorelbine or gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer. Eur J Cancer, 2005, 41(1): Gebbia V, Galetta D, Caruso M, et al. Gemcitabine and cisplatin versus vinorelbine and cisplatin versus ifosfamide+gemcitabine followed by 13 Vokes EE, Herndon JE, Crawford J, et al. Randomized phase Ⅱ study of cisplatin with gemcitabine or paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage ⅢB non-small-cell lung cancer: cancer and leukemia group B study J vinorelbine and cisplatin versus vinorelbine and cisplatin followed by ifosfamide and gemcitabine in stage ⅢB-Ⅳ non small cell lung carcinoma: a prospective randomized phase Ⅲ trial of the Gruppo Oncologico Italia Meridionale. Lung Cancer, 2003, 39(2): Clin Oncol, 2002, 20(20): Ohe Y, Ohashi Y, Kubota K, et al. Randomized phase Ⅲ study of 14 Scagliotti GV, De Marinis F, Rinaldi M, et al. Phase Ⅲ randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2002, 20(21): cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in Japan. Ann Oncol, 2007, 15 Liu L, Wang XW, Li L, et al. A randomized comparative trial of three combined regimens containing cisplatin for treatment of advanced nonsmall 18(2): cell lung cancer. Ai Zheng, 2006, 25(8): [ 刘联, 王秀问, 黎莉, 等. 含顺铂的三组联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照临床研究. 癌症, 2006, 25(8): ] ( 收稿 : 修回 : ) ( 本文编辑孙丹 ) 启示 文稿中须写成斜体的外文字符 在科技文稿中出现许多外文字符, 它们有的是正体, 有的是斜体 正体和斜体外文字符各有其特定含义和用法, 切不可混淆使用 现根据有关规定和规则, 把生物医学文摘中须要写成斜体的外文字符归纳为以下几类 : 1 生物学中拉丁学名的属名和种名 ( 包括亚属 亚种 变种 ) 应斜体, 例如大肠杆菌 Escherichia coli 幽门螺杆菌 Heliobacter pylori 2 各种基因的缩写符号应斜体 ( 基因表达产物缩写符号应写成正体 ), 例如人脆性 X 智力低下基因 1 FMR1 原癌基因 RAF1 ( 人 ) 病毒癌基因 V-RAF-1( 鼠 ) 抑癌基因 p53( 鼠 ) 等 3 限制性内切核酸酶缩写符号中前 3 个字母应斜体, 例如 Hind Ⅲ BamHⅠ SalⅠ 等 4 各种统计学符号应斜体, 例如样本数 n t 检验 F 检验 概率 P 相关系数 r 等 5 各种物理量的量符号应斜体 (ph 用正体除外 ), 例如长度 L 面积 A( 或 S) 体积 V 质量 m 时间 t 压力 p 相对分子质量 M 物质的量浓度 c 等 6 化学中表示旋光性 分子构型 构象 取代基位等符号应为斜体, 例如左旋 L- 右旋 D- 临位 o- 对位 p- 反位 trans- 顺式 cis- 等 7 数学中用字母表示的变数和一般函数应斜体 8 英文中使用的某些拉丁词应斜体, 例如 et al vs in situ in vivo in vitro 等 中国肺癌杂志 编辑部 2008 年 11 月