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酸雍
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1 嗜酸性粒细胞型慢性阻塞性肺疾病生物标志物的研究进展李慧莹戴元荣林洁摘要慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是全球范围内疾病致残率和死亡率增加的主要原因之一近年来较多研究发现嗜酸性粒细胞型 COPD 对糖皮质激素的治疗反应较好, 因此本文对嗜酸性粒细胞型 COPD 的生物标志物进行探讨, 以便识别嗜酸性粒细胞型 COPD 关键词慢性阻塞性肺疾病嗜酸性粒细胞生物标志物慢性阻塞性肺疾病 (chronicobstructivepulmonary 原 diseases,copd) 是一种常见的可以预防和治疗的疾病, 其特征是持续存在的呼吸道症状和气流受限, 通常是由于暴露于毒性颗粒或气体引起的气道和 / 或肺泡异常所导致 COPD 是全球范围内疾病致残率和死亡率增加的主要原因之一, 在全球疾病死亡原因中占第 4 位据估计, 到 2020 年,COPD 将成为全球第三大死因 [1] COPD 通常与辅助性 T 细胞 1(Th1) 介导的中性粒细胞免疫反应相关, 但在 10%~40% 的 COPD 患者中可以观察到嗜酸性粒细胞性气道炎症 [2] Gao 等 [3] 根据痰标本中嗜中性粒细胞 (>61 豫 ) 和嗜酸性粒细胞 (>2.5 豫 ) 的数量分别对 83 例急性加重期 COPD(AECOPD) 患者进行分层分析, 将 AECOPD 患者分为嗜酸性粒细胞表型 (EOS) 组嗜中性粒细胞表型 (NEU) 组少细胞表型 (PAU) 组和混合型粒细胞表型 (MC) 组 4 个亚组, 其中 EOS 组中痰嗜酸性粒细胞 >2.5 豫,NEU 组中痰嗜中性粒细胞 >61 豫, PAU 组中痰嗜酸性粒细胞臆 2.5 豫和嗜中性粒细胞臆 61 豫,MC 组中痰嗜酸性粒细胞 >2.5 豫和中性粒细胞 > 0.61 豫他们发现 10 例以嗜酸性粒细胞为主,36 例以嗜中性粒细胞为主,5 例以混合粒细胞为主,32 例以少粒细胞为主由此可见,COPD 是一种复杂的异质性疾病, 识别 EOS COPD, 并予以相应的治疗可以使临床获益, 本文对 EOS COPD 生物标志物作一综述 1 痰嗜酸性粒细胞诱导痰检测作为气道炎症的非侵入性检查方法用 doi: /j.issn 作者单位 : 温州医科大学附属第二医院呼吸内科通信作者 : 林洁, linjiezch@163.com 来定义患者气道炎症表型, 在临床上应用广泛, 哮喘和 COPD 患者痰嗜酸性粒细胞数逸 3% 时都表现出对糖皮质激素治疗反应好 [4-5] 大多数研究将 COPD 患者中痰嗜酸性粒细胞增多的临界值定义为痰嗜酸性粒细胞逸 3%, 并将痰嗜酸性粒细胞作为预测 COPD 吸入或口服糖皮质激素治疗效果的生物标志物 [6] Siva 等 [7] 发现减少痰嗜酸性粒细胞数目可有效降低 COPD 急性加重风险一项评估痰液或血液中高嗜酸性粒细胞是否与严重 COPD 表型相关的多中心观察性研究 [8] 将痰嗜酸性粒细胞 1.25% 用作分析的临界值, 其中痰嗜酸性粒细胞逸 1.25 豫为高痰嗜酸性粒细胞组 (171 例 ), 痰嗜酸性粒细胞 < 1.25 豫为低痰嗜酸性粒细胞组 (656 例 ) 两组患者性别年龄种族 BMI 吸烟史等比较差异均无统计学意义高痰嗜酸性粒细胞组患者应用吸入糖皮质激素的比例和吸入或雾化支气管扩张剂的比例肺气肿指数空气滞留量 ( 残余体积 ) 均明显高于低痰嗜酸性粒细胞组, 肺功能明显低于低痰嗜酸性粒细胞组, 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.05) 按 2 豫痰嗜酸性粒细胞分界值分层的亚组之间也观察到类似的结果高痰嗜酸性粒细胞组患者需要糖皮质激素的比例高于低痰嗜酸性粒细胞组 (19 豫 vs 10 豫 ), 并且需要急诊科就诊的严重急性发作多于低痰嗜酸性粒细胞组 (13 豫 vs 8 豫 ), 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.05) 综上所述, 痰嗜酸性粒细胞增多与 COPD 急性加重有相关性, 减少痰嗜酸性粒细胞数目可以有效降低 COPD 急性加重风险痰嗜酸性粒细胞作为 EOS COPD 的生物标志物有参考价值, 痰诱导作为气道炎症的非侵入性检查方法, 可以用来定义患者气道炎症表型, 但也具有一定局限性, 它需要专业人员操作及患者的配合, 失败率约 30% [9-10], 不利于及时观察患者的病情变化窑 2505 窑

2 2 血嗜酸性粒细胞 [11] Bafadhel 等研究发现血嗜酸性粒细胞计数和痰嗜酸性粒细胞计数之间存在相关性, 外周血嗜酸性粒细胞计数 ( 逸 2 豫 ) 可作为替代 COPD 痰嗜酸性粒细胞的敏感生物标志物, 用于确定 COPD 气道嗜酸性粒细胞增多 ( 逸 3 豫 )( AUC=0.85, 灵敏度为 90%, 特异度为 60%) 而且另有研究表明间隔 28d 两次测量的血嗜酸性粒细胞 [6] 计数稳定性好因此将血嗜酸性粒细胞逸 2% 作为 COPD 气道嗜酸性粒细胞增多的生物学特征之一研究 [12] [13-14] 证实血嗜酸性粒细胞在急性加重期和稳定期的 COPD 患者中有作为对糖皮质激素治疗反应良好标志物的潜在能力研究发现当血嗜酸性粒细胞逸 1.7% 时, 随着嗜酸性细胞水平的增加,COPD 中重度急性加重风险逐渐增 [13] 加高水平的血嗜酸性粒细胞计数可以预测 COPD 急性加重风险然而在 SPIROMICS 研究中发现血嗜酸性粒细胞 <1% 的 COPD 患者气道阻塞更严重,6 分钟步 [15] 行距离更短, 恶化加重次数更多同样有研究发现血嗜酸性粒细胞臆 2% 的 COPD 患者发生肺炎的概率更高 [16] 嗜酸性粒细胞有杀伤微生物的作用, 可以将抗原递呈给 T 细胞并促进 Th2 细胞分化成熟 [17], 是先天免疫防御的主要成分当嗜酸性粒细胞减少时,COPD 患者免疫防御功能减弱, 容易导致细菌病毒等微生物的定殖, 从而导致发生肺炎的概率增高目前对于血嗜酸性粒细胞绝对值的临界值尚无定论 Vedel-Krogh 等 [18] 研究表明, 当患者血嗜酸性粒细胞 >0.34 伊 10 9 cell/l 时,COPD 重度加重风险将会增加 1.76 倍亦有研究将血嗜酸性粒细胞逸 0.2 伊 10 9 cell/l 定义为 COPD 嗜酸性粒细胞增多, 其在 0.2 伊 10 9 cell/l 的临界值处的灵敏度为 91.1 豫 [19] 血嗜酸性粒细胞在临床上较易获得, 但是对于其绝对值的临界值, 需要更大样本进行研究, 至少笔者认识到血嗜酸性粒细胞在一定程度上可用以识别 EOS COPD 嗜酸性粒细胞增多与 COPD 急性加重风险增加有关, 并且 EOS COPD 急性加重期对于糖皮质激素有较好的反应 [10], 长期吸入糖皮质激素治疗也能有效缓解急性加重风险 [11, 13],Barnes 等 [20] 发现血嗜酸性粒细胞计数逸 2 豫的 COPD 患者在吸入糖皮质激素治疗后一秒用力呼气容积 (FEV 1 ) 的下降速率较慢对于嗜酸性粒细胞逸 2% 的 COPD 患者, 长期联合使用吸入糖皮质激素 + 长效茁受体激动剂 (LABA) 效果 [13] 优于单用 LABA 药物另有荟萃分析研究了 100mg 美泊利单抗与安慰剂在不同嗜酸性粒细胞水平的 COPD 患者中的获益情况, 结果发现血嗜酸性粒细胞在 300~500 个 /ml 的 COPD 患者使用美泊利单抗后在减少急性加重方面获益最大 [21] 这些发现为特异性抑制嗜酸性粒细胞炎症的治疗提供了强有力的证据, 嗜酸性粒细胞性气道炎症在 COPD 急性加重过程中起作用, 且靶向阻断 IL-5 来减少血液和组织中的嗜酸性粒细胞计数在 COPD 患者中同样有效, 血嗜酸性粒细胞可以预测抗 IL-5 单抗预防 COPD 急性加重治疗的有效性综上所述, 外周血嗜酸性粒细胞相对值偏低的 COPD 患者容易发生肺部感染同时需要注意外周血嗜酸性粒细胞升高的 COPD 患者, 目前多以外周血嗜酸性粒细胞计数逸 2 豫确定为 EOS COPD, 随着嗜酸性细胞水平的增加, 中重度急性加重风险逐渐增加, 并且其相对值可以预测 COPD 患者对糖皮质激素治疗的反应性, 也为特异性抑制嗜酸性粒细胞炎症的治疗提供了证据外周血嗜酸性粒细胞在临床上容易获得, 测定方法简单, 其作为 EOS COPD 的生物标志物值得推广和进一步深入研究, 但痰嗜酸性粒细胞较血嗜酸性粒细胞更能反映 EOS COPD, 建议客观看待血嗜酸性粒细胞指标 3 嗜酸性粒细胞颗粒蛋白嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 (ECP) 是嗜酸性粒细胞的特异性标志物, 是嗜酸粒细胞活化后释放出的强碱性颗粒蛋白, 可以刺激肥大细胞释放组胺, 导致黏液分泌 [22] 增加, 进而导致气道高反应同时 ECP 是哮喘气道炎症严重程度的标志之一研究发现 COPD 患者 ECP 也有所增加, 急性加重期 COPD 患者痰和血清 ECP 水平高于 [23-24] 稳定期 COPD 患者, 并且 ECP 随 COPD 严重程度增 [25] [26] 加而增高 Paplinska-Goryca 等研究发现 ECP 在诱导痰中的较高表达与 COPD 症状评估测试评估的 COPD 控制情况较好相关虽然 ECP 是嗜酸性粒细胞活化的标志物, 但在嗜酸性粒细胞型和非嗜酸粒细胞型 COPD 患者间, 痰 ECP 水平并无明显差异 (P >0.05) [27] COPD 患者表现出 ECP 增加, 这提示嗜中性粒细胞是 ECP 的另 [28] 外来源或者说嗜酸性粒细胞脱粒程度在患者中有较高的可变性, 有些患者尽管细胞计数不大, 但仍有大量的脱粒基于上述研究,ECP 可以评估 COPD 的严重程度, 但因 ECP 在中性粒细胞中同样能检测到, 因此, 并不适用于区别 EOS COPD [29] 同样, 主要碱性蛋白 (MBP) 在其他细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞中也观察到了显著的 [30-31] 表达, 故 MBP 同样不适于用来区别 EOS COPD 综上所述, 由于缺乏特异性和众多的干扰因素, 目前还没有一种合适的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白来识别窑 2506 窑

3 EOS COPD 如果将来能特异性检测出嗜酸性粒细胞来源的颗粒蛋白, 也许能作为其生物标志物 FeNO 在临床上应用逐渐广泛, 其测定方法简单, 迅速得到结果, 值得更多的研究探讨其价值 4 呼出气一氧化氮 (FeNO) 一氧化氮 (NO) 是各种细胞中精氨酸在一氧化氮合酶 (NOS) 的作用下合成的, 同时产生瓜氨酸人体内的 NOS 大致分为神经型一氧化氮合酶 (nnos) 内皮型一氧化氮合酶 (enos) 和诱导型一氧化氮合酶 (inos)3 类 nnos 和 enos 统称为固有型一氧化氮合酶 (cnos), cnos 的活性依赖于钙离子和钙调蛋白, 在正常生理条件下催化合成少量 NO [32] inos 的活性不依赖于钙离子和钙调蛋白, 生理状态下不表达, 在特殊条件下经诱导才会产生, 一旦被激活, 将会大量持续合成 NO 哮喘患者气道上皮中 inos 表达增高, 应用吸入糖皮质激素治疗后,iNOS 表达减少 [33] 哮喘患者呼出 NO 主要是由 i 原 NOS 产生, 糖皮质激素可以选择性抑制 inos 表达而降低 FeNO 水平, 但是对 cnos 表达无明显影响 [34], 糖皮质激素治疗对 COPD 患者疗效不显著 [35], 笔者推测 inos 可能不是 COPD 患者气道 NOS 的主要成分有研究表明 COPD 患者 cnos 表达增高 [36],COPD 患者气道 NOS 的优势类型可能与哮喘患者不同在过去 10 年里,FeNO 作为哮喘标志物的研究较多,FeNO 水平可以反映气道嗜酸性粒细胞性气道炎症的程度, 在哮喘患者中广泛应用, 在大多数轻度哮喘患者中,FeNO 升高表明对糖皮质激素治疗反应好 [37-38], 同时 FeNO 可以检测哮喘控制程度以及预测未来急性发作有研究发现 COPD 患者 FeNO 水平与痰嗜酸性粒细胞也具有相关性 [23, 39] 一项研究收集了 49 例戒烟的急性加重期 COPD 患者入院和出院前的痰液及 FeNO 数据, 发现 FeNO 是急性加重 COPD 患者痰嗜酸性细胞的良好代用标记, 切点值为 19ppb( 灵敏度为 90 豫, 特异度为 74 豫 ) [40] 然而 FeNO 与血嗜酸性粒细胞之间并无相关性 [41],FeNO 在 COPD 中的作用机制尚未明了, 吸烟与否以及中性粒细胞性气道炎症对 FeNO 都有影响 [42], 仍需进一步研究 FeNO 在 EOS COPD 中的意义不过, 有研究提示 COPD 患者进行性升高的 FeNO 预示 ICS 治疗效果好 [10],FeNO 对 EOS COPD 的应用价值需要更多的研究进行验证综上所述,FeNO 水平反映了气道嗜酸性粒细胞性炎症程度, 一定程度上也反映了 COPD 的嗜酸性粒细胞水平由于吸烟 ( 多数 COPD 患者的危险因素 ) 等因素可使 FeNO 值下降, 限制了其应用价值对于 FeNO 值较高的 COPD 患者, 还应注意合并哮喘的可能目前 5 骨膜素骨膜素是由气道上皮细胞和肺成纤维细胞分泌, 是 Th2 型炎症以及支气管重构的标志物 [43] Jia 等 [44] 发现伴有嗜酸粒细胞性气道炎症反应的哮喘患者, 骨膜素水平明显升高, 说明骨膜素是气道嗜酸性粒细胞炎症的优越预测因子而最近的一个横断面研究显示痰嗜酸性粒细胞与血液嗜酸性粒细胞有很强的相关性, 但未能证明血清骨膜素和痰嗜酸性粒细胞之间的关系 [45] 这表明血清骨膜素可能提供作为 Th2 炎症的生物标志物的额外价值, 但不能直接与血液或痰嗜酸粒细胞增多相媲美骨膜素可能用作评估特异性 IL-13 活性和对抗 IL-13 治疗的反应的标志物 [46] 骨膜素在哮喘患者中研究较多, 由于吸烟可以抑制骨膜素基因表达 [47], 故而骨膜素在 COPD 患者中的表达水平较哮喘患者低 Konstantelou 等 [48] 研究表明, 虽然 COPD 急性加重期患者入院时骨膜素水平比出院时高, 但骨膜素水平升高与其预后及死亡率等并无明显相关性然而, 在另一项研究中, 骨膜素可以预测嗜酸性粒细胞性气道炎症, 在对稳定期 COPD 患者吸入糖皮质激素 /LABA 治疗 3 个月后, 骨膜素与改善的 FEV 1 呈正相关 [49] IL-13 可以直接诱导上皮衍生的骨膜素, 与上调的 FENO 表达相关, 而气道嗜酸性炎症与 IL-13 之间的关系较为复杂, 例如通过上皮衍生的化学引诱物的上调, 各种研究中生物标志物测量的这些变化进一步突出了气道炎症的异质性和复杂性目前骨膜素在 EOS COPD 中的应用价值尚无明确研究来验证 6 总结和期望 COPD 是一种异质性疾病, 多种生物机制参与其发生发展, 至今还没有一种生物标志物可以简单地预测急性加重风险, 联合多种生物标志物和临床指标对 COPD 进行综合评判, 临床意义比较大 COPD 患者对糖皮质激素总体治疗效果不如哮喘患者好, 而 EOS COPD 患者对糖皮质激素治疗表现出较好的疗效目前研究 EOS COPD 的生物标志物是一大热点, 本文就痰嗜酸性粒细胞血嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞颗粒蛋白 FENO 和骨膜素等生物标志物进行探讨痰嗜酸性粒细胞增多与 COPD 加重有相关性, 减少痰嗜酸性粒细胞数目可以有效降低 COPD 急性加重风险痰嗜酸性粒细胞作为 EOS COPD 的生物标志物参考意义较大血嗜酸性粒细胞与痰嗜酸性粒细胞具有相关性, 其在 EOS 窑 2507 窑

4 COPD 患者中有作为对糖皮质激素治疗反应良好标志物的潜在能力嗜酸性粒细胞颗粒蛋白 ECP MBP 在 EOS COPD 患者中不具有特异性, 目前其在临床无实际应用价值 FeNO 是急性加重 COPD 患者嗜酸细胞性炎症的良好代用标志物, 与痰嗜酸性粒细胞具有相关性, 但其与血嗜酸性粒细胞之间尚未发现明显相关性, 这值得进一步研究骨膜素是由气道上皮细胞和肺成纤维细胞分泌, 是 Th2 型炎症以及支气管重构的标志物, 其在 EOS COPD 患者中的研究存在矛盾, 目前尚无明确的研究来表明其能预测 EOS COPD 以上生物标志物对于区别 EOS COPD 患者的应用价值, 仍需更深入的研究, 建议临床应用时, 综合多个指标指导个体化 COPD 治疗, 研究 EOS COPD 标志物具有广阔的前景, 同时将为诊治 COPD 提供更为详实的理论依据 7 参考文献 [1] Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, et al.global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[j]. Am JRespir Crit Care Med,2013,187(4): doi: /rccm PP. [2] George L, Brightling CE.Eosinophilic airway inflammation: role in asthma and chronic obstructive pulmonary disease[j].therapeutic Advances in Chronic Disease,2016,7(1): doi: / [3] GaoP,ZhangJ,HeX,etal.Sputuminflammatorycell-basedclassification of patients with acute exacerbation of chronic obstructivepulmonarydisease[j].plosone,2013,8(5):e57678.doi: / journal.pone [4] Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, et al.non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma[j]. Lancet,1999,353(9171): doi: /S (99) [5] Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P, et al.sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis[j]. Am JRespir Crit Care Med,1998,158(5 Pt 1): doi: /ajrccm [6] Negewo NA, McDonald VM, Baines KJ, et al.peripheral blood eosinophils: asurrogate marker for airway eosinophilia in stable COPD[J]. Int JChron Obstruct Pulmon Dis,2016,11: doi: /copd.s [7] Siva R, Green RH, Brightling CE, et al.eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial[j]. Eur Respir J,2007,29(5): doi: / [8] Hastie AT, Martinez FJ, Curtis JL, et al.association of sputum and blood eosinophil concentrations with clinical measures of COPD severity: an analysis of the SPIROMICS cohort[j].the Lancet Respiratory Medicine,2017,5(12): doi: /s (17) [9] PavordID,BafadhelM.Exhalednitricoxideand blood eosinophilia: independent markers of preventable risk[j]. JAllergy Clin Immunol,2013,132(4): doi: /j.jaci [10] Baines KJ, Pavord ID, Gibson PG.The role of biomarkers in the management of airways disease[j]. Int J Tuberc Lung Dis, 2014,18(11): doi: /ijtld [11] Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al.acute Exacerbations of Chronic ObstructivePulmonary Disease Identificationof Biologic Clusters and Their Biomarkers[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2011,184(6): doi: /rccm OC. [12] Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al.blood eosinophils to direct corticosteroid treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: arandomized placebo-controlled trial[j]. Am JRespir Crit Care Med,2012,186(1):48-55.doi: /rccm OC. [13] Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, et al.blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: asecondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials[j]. Lancet Respir Med, 2015,3(6): doi: /S (15)00106-X. [14] Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, et al.blood eosinophils: a biomarker of response to extrafine beclomethasone/formoterol in chronic obstructive pulmonary disease[j]. Am JRespir Crit Care Med,2015,192(4): doi: /rccm LE. [15] Weir M, Zhao H, Han MK, et al.eosinophils In Chronic Obstructive Pulmonary Disease, The Spiromics Cohort[C]. American Journal of Respiratory and Critical CareMedicine,2014:189. [16] Pavord ID, Lettis S, Anzueto A, et al.blood eosinophil count and pneumonia risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: apatient-level meta-analysis[j]. Lancet Respir Med, 2016,4(9): doi: /S (16) [17] Shi HZ.Eosinophils function as antigen-presenting cells[j]. J Leukoc Biol,2004,76(3): doi: /jlb [18] Vedel-Krogh S, Nielsen SF, Lange P, et al.blood Eosinophils and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. the copenhagen general population study[j]. Am JRespir Crit Care Med,2016,193(9): doi: /rccm OC. [19] Couillard S, Larivee P, Courteau J, et al.eosinophils in COPD exacerbations are associated with increased readmissions[j]. Chest,2017,151(2): doi: /j.chest [20] Barnes NC, Sharma R, Lettis S, et al.blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD[J]. Eur Respir J,2016,47(5): doi: / [21] Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, et al.mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. NEngl JMed, 2017,377(17): doi: /NEJMoa [22] KimCK,KimSW,KimYK, et al.bronchoalveolarlavageeosinophil 窑 2508 窑

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防疫學苑系列 009

防疫學苑系列 009 第七章肺外結核結核病依據病灶部份可分為肺結核和肺外結核肺結核的病灶侵犯肺實質肺實質以外的病灶統稱為肺外結核肺外結核較難診斷, 一方面是較少見 ( 在台灣, 肺結核與肺外結核的比例是 9:1), 另一方面是疾病部位較難評估,