520 解放军医学杂志 2013 年 6 月 1 日第 38 卷第 6 期者的 FEV 1 年下降速度存在高度不一致性 [5] COPD 的基因研究显示, 无论 COPD 全球倡议 (the global initiative for

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稻祚舒
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1 Med J Chin PLA, Vol. 38, No. 6, June 1, 慢性阻塞性肺疾病临床表型的研究进展综述吴饶仙, 况九龙 [ 摘要 ] 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种气流受限不完全可逆的疾病, 临床通常根据气流受限严重程度指导治疗然而 COPD 患者在临床表现疾病进展治疗反应肺功能下降程度及生活质量等方面存在显著差异目前单一使用 FEV 1 评估气流受限程度将 COPD 进行分类及作为疾病诊断评估和治疗的手段, 不能更好地反映 COPD 的异质性近年来有学者试图通过不同的表型对 COPD 异质性进行描述和研究, 认为 COPD 表型是未来研究的方向本文就目前该方面的研究进展作一综述 [ 关键词 ] 慢性阻塞性肺疾病 ; 表型 ; 异质性 ; 个体化治疗 [ 中图分类号 ] R563.3 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2013) Research progress in clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease WU Rao-xian, KUANG Jiu-long * Department of Respiratory, Second Affiliated Hospital, Medical College of Nanchang University, Nanchang , China * Corresponding author, kuangjl2004@yahoo.com.cn [Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common respiratory disease defined as the presence of incomplete reversible air flow obstruction, and its treatment is mostly guided by the severity of this air flow obstruction. However, the traditional diagnosis, assessment and management of COPD are currently challenged. In recent years, it has widely been recognized that COPD is a complex syndrome characterized by numerous pulmonary and extrapulmonary manifestations. As for a method of diagnosis, evaluation, treatment and categorization of COPD, airflow obstruction alone isn't good enough for reflection of the heterogeneity of this disease. Some researchers reached a consensus on COPD, in which the importance of COPD phenotypes for the prevention and control of COPD were stressed. As the clinical phenotypes of COPD are still unclear and become a research focus, we summarized the recent research progress on COPD clinical phenotypes in this review. [Key words] chronic obstructive pulmonary disease; phenotype; heterogeneity; individual therapy 慢性阻塞性肺疾病 ( c h r o n i c o b s t r u c t i v e pulmonary disease,copd) 是一种可防可治的常见病, 以持续气流受限为特征, 通常为进行性, 与气道和肺对有害微粒或气体的慢性异常炎症反应有关 [1] COPD 部分临床特征可预测疾病的急性加重, [2] 并且可能与患者病残率和病死率相关 Burgel 等在对 322 例患者的 8 种临床特征 ( 年龄吸烟指数 FEV 1 BMI 急性加重频率呼吸困难评分和合并症等 ) 分析的基础上, 将患者划分为 4 种临床表型本文对 CO P D 的临床表型及研究进展进行综述如下 1 COPD 表型的概念与研究的必要性广义上讲, 表型指能将生物体分类成独立类群的一系列可观察到的结构和功能特征, 受基因和 [ 作者单位 ] 南昌南昌大学医学院第二附属医院呼吸内科 ( 吴饶仙况九龙 ) [ 通讯作者 ] 况九龙, kuangjl2004@yahoo.com.cn 环境因素共同作用, 这个定义与基因型不尽相同, 后者是指生物的遗传型, 即控制性状的基因组合类型近年来, 表型一词广泛应用于 COPD 患者的临床分类 COPD 表型的定义是指一种或多种疾病特征, 能够反映 COPD 患者之间的差异, 与临床预后 ( 症状加重对治疗反应疾病进展速率或死亡 ) 相关 [3], 然而迄今为止 COPD 表型多用于对疾病特征和 ( 或 ) 疾病严重程度差异的描述从 60 年代关于 COPD 与哮喘的异同存在英国假说和荷兰假说的争论, 就可以看出人们很早就认识到 COPD 患者存在异质性, 后来的大量临床实践也证实了该结论国际肺气肿治疗中心证实在接受肺减容术的患者中一部分病死率降低, 但另外一部分病死率反而升高 [4] 日本北海道 COPD 队列研究, 对年纳入的 306 例 COPD 和 ( 或 ) 肺气肿患者进行了 4 年的随访, 结果显示 FEV 1 年下降率在不同患者间差异显著 ; 轻中度患者的 FEV 1 年下降率高于重度和极重度 COPD, 结论显示 COPD 患

治疗反应肺功能下降程度及生活质量等方面存在显著差异目前单一使用 FEV 1 评估气流受限程度将 COPD 进行分类及作为疾病诊断评估和治疗的手段, 不能更好地反映 COPD 的异质性近年来有学者试图通过不同的表型对 COPD 异质性

2 520 解放军医学杂志 2013 年 6 月 1 日第 38 卷第 6 期者的 FEV 1 年下降速度存在高度不一致性 [5] COPD 的基因研究显示, 无论 COPD 全球倡议 (the global initiative for chronic obstructive lung disease,gold) 分级高低如何, 女性患者的症状较重, 且急性加重及合并症 ( 如胃食管反流和阻塞性睡眠呼吸暂停 ) 发生率较高, 而且, 此类患者的生活质量较差, 容易出现抑郁焦虑, 且对烟草毒性作用敏感 [5-7] Bon [8] 等的研究发现, 在 FEV 1 相近时, 男性患者的肺气肿改变较女性更为显著由此可见, 单独应用 FEV 1 评估气流受限程度, 将 CO P D 进行分期作为疾病诊断评估和治疗手段 [9-12], 无法准确反映 COPD 患者的个体差异并实现个体化治疗因此, 通过 COPD 表型研究, 可将患者分为不同临床表型, 发现 COPD 间的差异性, 目的是区分具有独特预后或治疗特征的 COPD 患者, 进而为使用更为合适的治疗方法提供依据, 实现个体化管理 2 COPD 表型分类的现状及意义既往将肺气肿分为红喘型 (PP 型 ) 和紫肿型 (BB 型 ) 两种 PP 型 BB 型在临床上对不同治疗存在明显差异 [11],PP 型可能对吸入性皮质激素 + 长效 β 2 受体激动剂联合治疗 (ICS+LABA) 的反应较好, 而 BB 型可能对长效毒蕈碱拮抗剂 (LAMA) 的反应更好 [3] Han 等提出 COPD 表型的定义与临床预后相关, 目前 COPD 表型研究主要围绕临床治疗和预后进行分类可能的表型分类主要有 : 多维指标分型影像学特征分型预后相关分型生理表现特征分型频繁急性加重分型和病理分型等 2.1 多维指标分型尽管 COPD 的特征是不完全可逆的气流受限性疾病, 实际上 COPD 是以炎症为核心, 肺功能进行性恶化以及抑郁营养不良心力衰竭等为特征性表现的精神和躯体共病因此, 单一的指标, 无论是临床表现, 抑或是肺功能或其他生理指标等都不能评估 COPD 患者间的差异性近年来, 有研究者提出应用多维指标来评估 COPD 的预后多维指标体系包括 BODE 指数 ( 呼吸困难体重指数 FEV 1 和 6min 步行距离 ) 及其衍生指数 ADO 指数 ( 呼吸困难 FEV 1 和 COPV 1 年龄性别体重指数既往加重史和心血管疾病史 ) 等其中, 应用最多的是 BODE 指数, 可预测 [2] 患者病死率 Burgel 等在法国进行的多中心队列研究, 采用主成分分析 (PCA) 和聚类分析法分析与 COPD 相关的 8 个变量 ( 即体重指数年龄吸烟指数急性加重呼吸困难 FEV 1 % 健康状况抑郁症状 ) 的差异, 共纳入 322 例 COPD 患者, 将其分为 4 种类型 : 第 1 类, 年轻患者重度气流受限低体重指数重度呼吸困难频繁急性发作加重明显的焦虑抑郁生活质量严重下降合并症少 ; 第 2 类为老年轻度气流受限轻度呼吸困难轻度焦虑抑郁几乎无急性加重生活质量轻度下降轻度超重合并症多 ; 第 3 类和第 4 类均为中重度气流受限, 主要区别在年龄症状和合并症方面, 与第 3 类比较, 第 4 类为老年和 ( 或 ) 吸烟指数增加抑郁发生率高合并症多高体重指数重度呼吸困难生活质量下降该研究发现, 同一表型的患者其临床特征一致, 但其 GOLD 分级存在显著差异, 提示以上多维变量可以区分不同独立的 COPD 表型研究还表明, 不同的 COPD 表型患者可能有不同的治疗反应, 但这些分类还有待继续随访验证此外, 近期的一项研究表明, 使用 BODE 指数和血清 C 反应蛋白在临床实践中评估 COPD 具有更好的预测价值 [13] 2.2 影像学特征分型 COPD 病理变化的特征是结构性改变, 在大小气道肺实质或肺间质均可发生病理改变 [14] 随着 CT 影像技术的发展, 应用 CT 研究 COPD 肺实质和气道的形态学变化已成为常用方法之一, 广泛应用于肺气肿气道陷闭和气道壁厚度的定量评价通过肺结构的改变 ( 如肺气肿气道壁厚度和支气管扩张程度等 ) 可预测患者的治疗反应及预后目前高分辨 CT(HRCT) 已被应用于 COPD 表型研究 [15] Hogg 等证明, 小气道炎症是 COPD 进展和加重的决定性因素, 炎症反应致肺实质破坏黏液过度分泌阻塞管腔是导致 COPD 气流受限的主要病理改变, 然而, 气道病理变化肺气肿和气流受限的病理生理过程可以是独立的, 不同个体患者其临床表现也有很大差异 [10] 例如, 在形态上, 一些患者表现出严重的肺气肿伴或不伴气管壁增厚, 而一些患者表现为严重的气流受限, 而胸部 HRCT 片几乎未见低密度影根据肺气肿和支气管壁增厚的变化可将 COPD 患者分为 3 个表型 : 无肺气肿或轻度肺气肿伴或不伴支气管壁增厚型肺气肿不伴支气管壁增厚型和肺气肿伴支气管壁增厚型研究结果显示, 不同的 COPD 表型对支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素治疗的反应不同 [8] [16] Lee 等的研究表明, 通过定量 CT 测定肺气肿和气道陷闭的严重程度可预测支气管扩张剂在 COPD 患者中的效 [17] 果 Han 等研究证实定量 CT 测定肺气肿和气道壁厚度的严重程度与 COPD 急性加重风险相关应用 HRCT 扫描评估肺气肿严重程度与 COPD 进展预后的相关性, 根据肺气肿程度分为无 / 轻度中度和重度 3 种类型, 研究结果显示, 重度肺气肿应用抗胆碱药物治疗明显多于无 / 轻 / 肺气肿, 中 / 重度肺气肿应用茶碱类药物治疗明显多于无 / 轻度肺气

者的肺气肿改变较女性更为显著由此可见, 单独应用 FEV 1 评估气流受限程度, 将 CO P D 进行分期作为疾病诊断评估和治疗手段 [9-12], 无法准确反映 COPD 患者的个体差异并实现个体化治疗因此, 通过 COPD 表型研究, 可将患者分

3 Med J Chin PLA, Vol. 38, No. 6, June 1, 肿, 差异有统计学意义然而各组接受 β 2 受体激动剂和 ICS 后的反应均无明显差异研究发现, 尽管患者有类似年龄和吸烟史, 但重度肺气肿患者的体重指数及 SGRQ 评分明显低于轻 / 中度肺气肿 [11] 2.3 治疗预后相关分型 COPD 通常表现为慢性咳嗽咳痰及呼吸困难, 但患者的临床病程具有高度不一致性, 虽然他们可能具有共同临床和 ( 或 ) 生物学特征, 但他们可有不同的临床预后, 并可能需要接受不同治疗 [8] 根据 COPD 临床病程与预后的关系, 以及对目前可行的治疗方法的反应不同, COPD 分为 3 种表型 : 频繁急性加重型,COPD- 哮喘重叠型和肺气肿 - 气道高反应型 [18] 频繁急性加重型的特征是长效支气管扩张剂已达最大剂量, 每年急性发作至少 2 次, 甚至可能需要使用抗生素 COPD- 哮喘重叠型的特征是气道阻力增加, 气流不可逆性上升, 对吸入性激素有很好的治疗反应而肺气肿 - 气道高反应型的特征是对抗生素治疗反应差, 需联合长效支气管扩张药 2.4 呼吸生理表型尽管某些 COPD 患者处于疾病同一阶段, 但其肺气肿严重程度却可截然不同常规的肺功能指标如 FEV 1 用力肺活量 (F VC) 及其比值对 COPD 的严重程度的评估有限, 影响仅占 10%~25%, 因此在 2011 年新的 GOLD 指南中, 已不再将肺功能作为评估严重程度的唯一指标 [19] FEV 1 下降速度可预测急性加重的频率首次急性加重的时间生活质量和病死率 [20] 不同的 COPD 患者对支气管扩张剂的可逆性及其反应存在很大差异, 且同一患者的这种反应也会随着时间推移发生较大的变化 FEV 1 下降速度与肺气肿严重程度呈现独立的相关性 [21] 一氧化碳弥散能力和残气量 / 肺总量比值可用于评估患者对药物治疗的反应 [22] [23] Ozgür 等研究发现, 动态肺过度充气和运动耐受能力可以作为 COPD 病情及病死率的独立预测因素, 并可用于评价 COPD 患者的长期临床预后因此, 依据患者的病理生理改变可能区分出不同的 COPD 表型 2.5 全身炎症反应随着对 COPD 疾病认识的深入, 目前认为 COPD 是一种以肺部炎症为核心伴全身炎症反应的综合征存在全身炎症亦可能代表一种 COPD 的独特表型, 但是目前还不清楚其具体机制及特定炎症因子, 很多问题尚待探索和研究有学者研究吸烟相关性且长期规律用药的 COPD 患者的气道炎症与气流可逆性的关系, 结果显示气流不可逆患者痰液的中性粒细胞比例和 IL-8 水平明显高于气流可逆性患者, 且痰液中可见嗜酸性粒细胞, 说明中性粒细胞和 IL-8 可能在 COPD 的气流不可逆性中发挥重要作用, 嗜酸性粒细胞也发挥了潜在作用, 临床上我们可以根据气道炎症及对支气管扩张剂的反应选择特定的治疗方案并评估其临床预后 [24] 2.6 合并症分型 COPD 患者常伴有多种合并症 ( 共病 ), 如心血管疾病代谢综合征骨质疏松抑郁肺动脉高压阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 (OSAHS), 骨骼肌萎缩和功能障碍等 [14] COPD 合并症的存在影响 COPD 的严重程度和预后, 是导致 CO P D 住院和死亡的主要原因之一, 特别是糖尿病高血压心血管疾病和肿瘤可增加 COPD 的死亡风险与无合并症的 COPD 患者相比, 合并代谢综合征的 COPD 患者有以下特点 : 年龄较小体重指数较高肺功能更好静态过度充气和气道陷闭更轻肺弥散功能及 BODE 更好虽然这些患者的肺功能下降程度较轻, 但瘦素脂联素代谢及胰岛素抵抗更为严重, 其预后如何有待于进一步观察所以, 对于早期患者 [25], 最好对其全身的系统性疾病进行干预, 而不能仅针对肺部疾病本身 [26] 同时建议对于存在夜间低氧血症相关的 COPD 患者, 除给予药物治疗外, 还需给氧治疗 [27] 总之, 存在全身炎症可能代表一个独立的表型, 但目前还不清楚是治疗合并症对 COPD 具有改善作用, 还是治疗 COPD 能改善其合并症, 尚有待进一步研究证实 2.7 频发急性加重表型频发急性加重的 COPD 可能是一种独立的临床表型, 对此类患者,GOLD 推荐的干预措施 ( 如长期吸入糖皮质激素 ) 与其他患者有所不同目前, 频发急性加重的概念很难统一, 有临床研究将频发急性加重规定为每年急性加重的次数超过研究人群每年急性加重次数的中位数, 多数情况下约 3 次 / 年, 或需要一个疗程的口服抗生素和 ( 或 ) 口服激素, 或住院患者的急性加重达 2 次 / 年 [3] 频发急性加重的 CO P D 患者, 其生活质量更低, 住院次数更多, 死亡风险更大, 而且肺功能损害加重, 疾病进展加速频发急性加重的患者, 其气道炎症可能更为活跃, 对病毒的易感性更高目前观点认为, 频发急性加重的危险因素较多, 但由于患者存在异质性, 所以研究结果各不相同 [28] Hurst 等在纵向评估 COPD 预测临床终点的 ELIPSE 研究中, 对 2138 例患者随访 3 年, 结果发现 COPD 急性加重频率随 CO P D 严重程度的增加而增加, GOLD Ⅱ 级患者为 0.85 次,Ⅲ 级 1.34 次,Ⅳ 级 2 次频发急性加重患者在 GOLD Ⅱ 级患者中占 22%,Ⅲ 级占 33%,Ⅳ 级占 47% 除了肺功能受损的严重度以外, 既往急性加重胃食管反流生活质量较差以及白细胞升高均是频发急性加重的危险因素 UPLIFT 和 TORCH 研究分别发现噻托溴铵吸入氟替卡松沙美特罗治疗可以降低急性加重发生频率, 改善患者预后 [29-30]

3 治疗预后相关分型 COPD 通常表现为慢性咳嗽咳痰及呼吸困难, 但患者的临床病程具有高度不一致性, 虽然他们可能具有共同临床和 ( 或 ) 生物学特征, 但他们可有不同的临床预后, 并可能需要接受不同治疗 [8] 根据 COPD 临床病程

4 522 解放军医学杂志 2013 年 6 月 1 日第 38 卷第 6 期 3 COPD 表型的研究展望 CO P D 表型研究是近年来的研究热点国外采用主成分分析聚类分析和方差分析等方法对 COPD 表型进行的大样本研究, 在临床生理学影像学生物学和遗传学方面得到了相关数据 [31], 我国有学者采用方差分析法对 COPD 肺气肿表型的气道炎症临床病理生理特征进行了前瞻性研究, 在 COPD 表型方面的研究也取得了一些进展 [32-33] 但是, 仍有大量问题亟待解决首先, 某一共同特征是否能将其称之为表型, 这个问题需要就其治疗和预后的意义进行前瞻性研究和临床观察其次, 对各种 COPD 表型的界定不同表型的相互关系等仍有待于进一步随访验证再次, 有关 COPD 表型的生物学基础形成机制等研究, 尤其是表型遗传基因的基础需要探讨最后是有关 COPD 表型研究的方法学, 还有待深入研究总之, CO P D 是一种异质性疾病, 在临床表现生理学改变影像学表现, 甚至在气道炎症等方面存在诸多差异, 通过对 COPD 表型进行研究, 可使我们更为深入地认识 COPD 的异质性我国具有丰富的 COPD 临床病例资源, 有助于 COPD 表型的多中心研究, 希望通过多学科合作能够加深对 COPD 表型的认识, 为 COPD 患者进行有针对的个体化诊治, 最大程度优化治疗目标减少临床资源的浪费提供更为有效的治疗方案参考文献 [1] Cai C, Ye JQ, He MZ, et al. R andomized clinical trial of comparison on outcomes of oral to intravenous levofloxacin in acute exacerbation of moderate to severe COPD[ J].Med J Chin PLA, 2010, 35(12): [ 蔡闯, 叶钧强, 何慕芝, 等. 口服与静脉滴注左氧氟沙星治疗急性加重期中重度 COPD 的临床随机对照研究 [ J]. 解放军医学杂志, 2010, 35(12): ] [2] Burgel PR, Paillasseur JL, Tillie-Leblond I, et al. Clinical COPD phenoty pes: a novelapproach using principal component andcluster analyses[ J]. Eur Respir J, 2010, 36(3): [3] Han MK, Agusti A, Calverley PM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD[ J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(5): [4] Criner GJ, Sternberg AL. National Emphysema Treatment Trial: the major outcomes of lung volume reduction surgery in severe emphysema[ J]. Proc Am Thorac Soc, 2008, 5(4): [5] Ma k i t a H. A n nual d ecline o f f o rced e x p i rato r y volume i n 1 s ec(f E V 1 ) over 4 years i n CO P D ba s ed o n c l i n i c a l phenotypes[ J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 181: A1534. [6] Jiang H, Zhang Q, Lin KX, et al. Differences in gas flow rate and volume responses after inhalation of bronchodilator between patients with COPD and asthma[ J].Med J Chin PLA, 2009, 34(8): [ 江汉, 张巧, 林科雄, 等. 慢性阻塞性肺疾病与哮喘患者吸入支气管扩张剂后流速和容积反应的差异 [ J]. 解放军医学杂志, 2009, 34(8): ] [7] C a i B Q. M y r e v i e w o n " G l o b a l s t r a t e g y f o r t h e diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonar y d i sease(copd)(r ev i sed 2011)" released by GOLD[ J]. Chin J Pract Intern Med, 2012, 32(5): [ 蔡柏蔷. 放至全球而皆准的策略我看 G O L D 颁布的 COPD 全球策略 (2011 年修订版 ) [ J]. 中国实用内科杂志, 2012, 32(5): ] [8] B o n J M, L e a d e r J K, We i s s f e l d, e t a l. T h e i n f l u e n c e o f radiographic phenotype and smoking status on peripheral blood biomarker patterns in chronic obstructive pulmonary disease[ J]. PLOS One, 2009, 4(8): e6865. [9] Anderson D, Macnee W. Targeted treatment in COPD: a multisystem approach for a multi-sytem disease[ J]. Int J Chron Obustruct Pulmon Dis, 2009, 4: [10] Mahler DA, Criner GJ. Assessment tools for chronic obstructive p u l m o n a r y d i s ea s e : d o n e w e r m e t r i c s a l l ow f o r d i s ea s e modification[ J]? Proc Am Thorac Soc, 2007, 4(7): [11] Makita H, Nasuhara Y, Nagai K, et al. Characterisation of phenot y pes based on sever it y of emphysema in chronic obstructive pulmonary disease[ J]. Thorax, 2007, 62(11): [12] Wang J L, Ni e X H, We i B, et al. B O D E score i n c h ro n i c obstructive pulmonary disease(copd)and its relation to disease severity[ J]. 中国实用内科杂志, 2007, 27(19): [ 王久伶, 聂秀红, 魏兵, 等. 慢性阻塞性肺疾病 BODE 评分与疾病严重程度关系的研究 [ J]. Chin J Pract Intern Med, 2007, 27(19): ] [13] Liu SF, Wang CC, Chin CH, et al. High value of combined serum C-reactive protein and BODE score for mortality prediction in patients with stable COPD[ J]. Arch Bronconeumol, 2011, 47(9): [14] Kitaguchi Y, Fujimoto K, Kubo K, et al. Characteristics of COPD phenotypes classified according to the findings of HRCT[ J]. Respir Med, 2006, 100(10): [15] Hogg JC, Chu F, Utokaparch S. et al. The nature of smallairway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease[ J]. N Engl J Med, 2004, 35: [ 1 6 ] L ee Js, Hu h J W, Chae E J, e t al. R e s p o n s e patter n s to pronchoclieator and quantitatile computed tomography in chronic obstructive disease[ J]. Clin Physiol Funct Imaging, 2012, 32(1): [17] Han MK, Kazerooni EA, Lynch DA, et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in the COPD Gene study: associated radiologic phenotypes[ J]. Radiology, 2011, 261(1): [18] Miravitlles M, Calle M, Soler-Cataluña JJ. Clinical Phenotypes of COPD: Identification, Definition and Implications for Guidelines[ J]. Arch Bronconeumol, 2012, 48(3): [19] From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011[Z]. [20] K e s t e n S, C e l l i B, D e c r a m e r M, e t a l. A d v e r s e h e a l t h consequences in COPD patients with rapid decline in FEV 1 evidence from the UPLIFT trial[ J]. Respir Res, 2011, 12: 129. [21] Nishinura M, Makita H, Nagai K, et al. Annual change in p u l m o nar y f u n c t i o n a n d c l i n i c a l p h e n o t y p e i n c h ro n i c

否能将其称之为表型, 这个问题需要就其治疗和预后的意义进行前瞻性研究和临床观察其次, 对各种 COPD 表型的界定不同表型的相互关系等仍有待于进一步随访验证再次, 有关 COPD 表型的生物学基础形成机制等研究, 尤其是表型遗

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520 解 放 军 医 学 杂 志 2013 年 6 月 1 日 第 38 卷 第 6 期 者 的 FEV 1 年 下 降 速 度 存 在 高 度 不 一 致 性 [5] COPD 的 基 因 研 究 显 示, 无 论 COPD 全 球 倡 议 (the global initiative for

520 解放军医学杂志 2013 年 6 月 1 日第 38 卷第 6 期者的 FEV 1 年下降速度存在高度不一致性 [5] COPD 的基因研究显示, 无论 COPD 全球倡议 (the global initiative for