慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异型哮喘 (CVA) 上气道咳嗽综合征 (UACS) 嗜酸细胞性支气管炎 (EB) 胃食管反流相关性咳嗽 (GERC) 和变应性咳嗽 (AC) [1 ~ 3] 其中, CVA EB 和 AC 对激素治疗有效, 因此被统称为激素敏感性咳嗽 (CRC) 不同研究中 CRC 占

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殿苏
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1 [ 论著胸部疾病的症状和体征 ] 呼出气中一氧化氮浓度在激素敏感性咳嗽诊断中的作用 Fang Yi, MD; Ruchong Chen, MD, PhD; Wei Luo, MSc; Danyuan Xu, MD; Lina Han, MD; Baojuan Liu, MD; Siqi Jiang, MD; Qiaoli Chen, BSc; and Kefang Lai, MD, PhD 背景单独检测呼出气中一氧化氮 (FeNO) 的浓度或联合痰嗜酸细胞百分比及个体特应性分析后能否有效地预测激素敏感性咳嗽 (CRC) 或非激素敏感性咳嗽 (NCRC) 尚不明确方法本研究纳入了 244 例慢性咳嗽患者及 59 例正常人为对照组根据目前公认的诊断流程确定慢性咳嗽的病因所有受试者均进行 FeNO 测定和诱导痰细胞检查结果 139 例确诊为 CRC ( 占 57%), 105 例确诊为 NCRC 在 CRC 患者中, FeNO 水平与痰嗜酸细胞百分比具有显著相关性 (rs = 0.583, P < 0.01) CRC 患者 FeNO 水平的中位数 (IQR) (32.0 ppb, IQR 19.0 ~ 65.0 ppb) 明显高于 NCRC 患者 (15.0 ppb, IQR 11.0 ~ 22.0 ppb, P < 0.01) 以 FeNO 31.5 ppb 为切点值, 其在慢性咳嗽中预测 CRC 的敏感性是 54.0%, 特异性是 91.4%, 其阳性预测值是 89.3%, 而阴性预测值是 60.0% 如果患者的 FeNO 水平低 ( < 22.5 ppb), 痰嗜酸细胞百分比正常 ( < 2.5%), 且无个体特应性, 则预测 NCRC 的敏感性和特异性分别可达到 30.3% 和 93.5% 结论本研究中的 FeNO 水平升高 ( 31.5 ppb) 提示 CRC 的可能性更大, 但其敏感性较低且不足以排除 CRC 的诊断而 FeNO 水平低, 且痰嗜酸细胞百分比正常无个体特应性则提示 CRC 的可能性较小英文原件请参阅 CHEST 2016;149(4): 缩略语 AC = 变应性咳嗽 ; CRC = 激素敏感性咳嗽 ; CVA = 咳嗽变异型哮喘 ; EB = 嗜酸细胞性支气管炎 ; FeNO = 呼出气中一氧化氮浓度 ; GERC = 胃食管反流相关性咳嗽 ; ICS = 吸入性皮质类固醇激素 ; NCRC = 非激素敏感性咳嗽 ; NPV = 阴性预测值 ; PLR = 阳性似然比 ; PPV = 阳性预测值 ; UACS = 上气道咳嗽综合征 State Key Laboratory of Respiratory Disease,Guangzhou Institute of Respiratory Diseases, The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, P.R. China.Drs Yi and Chen contributed equally to this manuscript. This study was supported by National Natural Science Foundation of China [Grants and ]. CORRESPONDENCE TO: Kefang Lai, MD, PhD, State Key Laboratory of Respiratory Disease, Guangzhou Institute of Respiratory Disease, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, 151 Yanjiang Rd, Guangzhou, , China; klai@163.com 397

2 慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异型哮喘 (CVA) 上气道咳嗽综合征 (UACS) 嗜酸细胞性支气管炎 (EB) 胃食管反流相关性咳嗽 (GERC) 和变应性咳嗽 (AC) [1 ~ 3] 其中, CVA EB 和 AC 对激素治疗有效, 因此被统称为激素敏感性咳嗽 (CRC) 不同研究中 CRC 占慢性咳嗽的比例为 44% ~ 65.5% [4 ~ 10] 慢性咳嗽的诊断程序通常包含了诱导痰检查肺功能测定支气管激发试验 24 h 食管 ph 监测皮肤点刺试验或其他检查以确定其病因 [1,2,11] 但是在基层医疗机构上述很多检查都没能开展, 且诱导痰检查比较耗时并需要一定的实验室条件才能开展呼出气中一氧化氮 (FeNO) 是一种新的气道炎症标志物, 反映下气道的嗜酸细胞性炎症类型作为一种无创检测方法, FeNO 测定已广泛用于评 [12 ~ 估气道嗜酸细胞炎症并指导哮喘的治疗 16] 美国胸科协会指南建议 FeNO > 50 ppb 时提示嗜酸细胞气道炎症可能性较大且激素治疗有效 [17] 然而, 在慢性咳嗽中 FeNO 的最佳诊断切点值仍未确定目前仅有少数小样本量的研究评估了 FeNO 在慢性咳嗽患者中的诊断价值, 而且其中部分研究没有诱 [18 ~ 导痰检查 22] Chatkin 等 [18] 研究发现 FeNO 值为 30 ppb 可以作为区分哮喘性咳嗽与非哮喘性咳嗽的阈值 Sato 的研究 [20] 则发现 EB 的 FeNO 水平与其他病因所致慢性咳嗽无差异 FeNO 升高 ( > 38.8 ppb) 提示慢性哮喘性咳嗽的可能性更大, 但不能用于确诊 EB 相反, Mi-Jung 等研究发现, 当 FeNO < 31.7 ppb 时提示 EB 的可能性很小 [21] 上述研究提示在诊断 EB 时的 FeNO 界定值并不一致近期只有 Maniscalco 等 [22] 研究了其他病因所致慢性咳嗽患者的 FeNO 水平由于气道的嗜酸细胞性炎症和变应性咳嗽均对皮质类固醇激素敏感, 而特应性体质是变应性咳嗽的特点, 由此我们推测 FeNO 测定联合痰嗜酸细胞和个体特应性分析能够有效地筛查 CRC 综上所述, 本研究的目的在于探索单独测定 FeNO 浓度或联合痰嗜酸细胞和个体特应性分析能否有效诊断 CRC 材料和方法研究对象研究纳入了 2008 年 12 月至 2014 年 4 月就诊于广州医科大学第一附属医院的慢性咳嗽患者入选标准为 : (1) 年龄为 16 ~ 70 岁 ; (2) 慢性咳嗽持续超过 8 wk, 且胸部影像学无异常 ; (3) 近 4 wk 内未使用口服激素治疗 ; (4) 既往无吸烟史或入组前戒烟至少 6 mo; (5) 过去 8 wk 无上呼吸道感染史研究同时纳入无特应性体质非吸烟的健康志愿者作为对照组本研究经广州医科大学第一附属医院的伦理委员会批准 (IRB200902) 所有受试者均签署知情同意书研究设计本前瞻性研究采用经系统验证的循序渐进的诊断流程 [1,4] 首先, 采集研究对象的详细病史和体格检查 ; 其次, 进行包括胸部影像学检查肺功能检查支气管激发试验诱导痰检查和 FeNO 测定在内的标准化检查若病情需要, 则行进一步检查 ( 如 24 h 食管 ph 测定胸部或鼻窦 CT 扫描 ) 慢性咳嗽的病因最后根据治疗反应来确定慢性咳嗽不同病因的诊断标准和处理原则可以参见我们以前的研究 [4] CVA EB 和 AC 归类为激素敏感性咳嗽 (CRC); UACS GERC 和其他病因所致慢性咳嗽归类为非激素敏感性咳嗽 (NCRC) 研究流程详见图 1 诊断方法按照中国咳嗽指南 [1] 推荐的方法留取诱导痰标 398 论著 CHEST 中文版 2016 年 12 月第 12 卷第 6 期

3 慢性咳嗽患者 (n = 224) 询问病史 + 体格检查 FeNO 测定胸部影像学肺功能 + BPT 诱导痰检查附加检查 ( 选择性 ) 初步诊断病因治疗治疗有效最终诊断 CRC (n = 139) NCRC (n = 105) CVA (n = 69) EB (n = 53) AC (n = 17) UACS (n = 30) GERC (n = 24) 其他 (n = 51) 图 1 研究流程 AC = 变应性咳嗽 ;BPT = 支气管激发试验 ;CRC = 激素敏感性咳嗽 ;CVA = 咳嗽变异型哮喘 ;EB = 嗜酸细胞性支气管炎 ; FeNO = 呼出气中一氧化氮 ;GERC = 胃食管反流相关性咳嗽 ;NCRC = 非激素敏感性咳嗽 ;UACS = 上气道咳嗽综合征本并对标本进行加工处理简而言之, 先雾化吸入 400 mg 沙丁胺醇, 采用超声雾化器雾化吸入 3% 盐水 15 min, 然后留取诱导痰标本如果留取的痰量不足, 则分别重复序贯雾化吸入 4% 和 5% 的高渗盐水各 7 min, 然后留取诱导痰标本痰标本使用苏木精伊红进行染色并作细胞分类计数分类计数以 400 个非鳞状上皮细胞来计算肺功能测定和支气管激发试验根据美国胸科学会的推荐标准 [23] 使用 Jaeger Master Screen 型肺功能仪 ( 德国 ) 完成记录受试者的 FEV 1 % 预计值 FVC% 预计值和 FEV 1 / FVC 等肺功能指标以激发后 FEV 1 较基线值下降 20% 的醋甲胆碱剂量作为气道高反应性的指标气道高反应性定义为 FEV 1 较基线值下降 20% 时醋甲胆碱剂量低于 12.8 μmol FeNO 水平使用 NIOX MINO 分析仪 (Aerocrine 公司, 瑞典 ) 测定, 检测根据 ATS 和 ERJ [24] 推荐的标准流程进行简而言之, 嘱受试者通过测定仪过滤器深吸气, 然后匀速 (0.05 L / s) 呼气持续 10 s 过敏原的皮肤敏感性反应通过对常见气源性过敏原作皮肤点刺试验进行评估, 以生理盐水和组胺作为对照, 具体操作参见我们既往的研究 [4] 特应性定义为任一过敏原皮肤点刺试验阳性或血 IgE 升高统计分析统计分析使用 SPSS 18.0 FeNO 水平和诱导痰嗜酸细胞百分比采用中位数 (IQR) 表示不同病因组间 FeNO 水平比较采用 Mann-whitney 法检验 FeNO 的最佳切点通过受试者工作特征 (ROC) 曲线确定 FeNO 水平与诱导痰嗜酸细胞计数之间的相关性分析采用 Spearman 秩相关 P < 0.05 为差异有统计学意义 399

4 表 1 ] 244 例慢性咳嗽患者及 59 例健康受试对照者的人口统计学资料变量 CVA (n = 69) EB (n = 53) AC (n = 17) UACS (n = 30) GERC (n = 24) 其他 (n = 51) 健康组 (n = 59) 男 / 女 24 / / / 5 16 / / / / 42 年龄 / 岁 41.7 ± ± ± ± ± ± ± 18.2 鼻炎 / % FEV 1 / % 预计值 92.8 ± ± ± ± ± ± ± 11.2 FVC / % 预计值 ± ± ± ± ± ± ± 12.2 FEV 1 / FVC / % 77.4 ± ± ± ± ± ± ± 9.8 FeNO / ppb 52.0 (24.0 ~ 85.0) 30.0 (19.5 ~ 43.0) 16.0 (10.0 ~ 22.5) 17.5 (13.3 ~ 27.3) 13.5 (11.0 ~ 16.8) 15.0 (10.0 ~ 25.0) 18.0 (13.0 ~ 27.0) 痰 EOS% 14.3 (3.4 ~ 38.1) 7.8 (4.6 ~ 25.0) 1.0 (1.0 ~ 1.6) 0.5 (0.0 ~ 1.0) 0.5 (0.0 ~ 1.3) 0.5 (0.0 ~ 1.5) 0 (0.0 ~ 0.5) 年龄身高体重 FEV 1 % 预计值 FVC% 预计值和 FEV 1 / FVC 比值以均值 ± 标准差表示 ;FeNO 及痰 EOS 以中位数 (IQR) 表示 AC = 变应性咳嗽 ;CVA = 咳嗽变异型哮喘 ;EB = 嗜酸细胞性支气管炎 ; EOS% = 痰嗜酸细胞所占百分比 ;FeNO = 呼出气中一氧化氮浓度 ;GERC = 胃食管反流相关相关性慢性咳嗽 ;pred = 预计值 ;UACS = 上气道咳嗽综合征结果人口统计学资料纳入研究的慢性咳嗽患者 244 人, 139 例 (57%) 诊断 CRC, 105 人诊断为 NCRC 取得合格痰标本 215 份对照组中包含了 59 例健康个体临床数据包括 FEV 1 % FVC% FEV 1 / FVC FeNO 水平和痰嗜酸细胞百分比, 如表 1 所示 FeNO 值 CRC 组的 FeNO 值 (32.0 ppb, IQR 19.0 ~ 65.0 ppb) 显著高于 NCRC 组 (15.0 ppb, IQR 11.0 ~ 22.0 ppb, P < 0.01; 图 2A) 就单一病因而言, CVA 组的 FeNO 值高于 EB AC UACS GERC 其他病因组及健康对照组 ( 均为 P < 0.01) EB 组的 FeNO 值高于 AC UACS GERC 其他病因组及健康对照组 ( 均为 P < 0.01), 但是 AC UACS GERC 其他病因组与健康对照组之间没有显著差异 ( 均为 P > 0.05) ( 图 2B) 而无论患者合并过敏性鼻炎或不合并过敏性鼻炎, 其两亚组间无显著差异 ( 分别为 P > 0.05) 痰嗜酸细胞与 FeNO 的相关性 CVA 组及 EB 组的痰嗜酸细胞百分比显著高于 AC 组 UACS 组 GERC 组其他病因组及健康对照组 ( 均为 P < 0.01) CRC 组痰嗜酸细胞百分比显著高于 NCRC 组 ( 分别为 7.5%, IQR 3.0% ~ 27.9% 和 0.5%, IQR 0.0% ~ 1.3%, P < 0.001) AC 组 UACS 组 GERC 组其他病因组及健康对照组的组间痰嗜酸细胞百分比相似 ( 均为 P > 0.05) ( 图 3) CVA 组 EB 组 CRC 组及所有慢性咳嗽组, FeNO 与诱导痰嗜酸细胞百分比均呈正相关关系 ( 分别为 rs = 0.463, P < 0.01; rs = 0.494, P < 0.01; rs = 0.583, P < 0.01; rs = 0.597, P < 0.01) ( 图 4A ~ D) 400 论著 CHEST 中文版 2016 年 12 月第 12 卷第 6 期

5 A 300 P < 0.01 预测值 (PPV) 阴性预测值 (NPV) 及阳性似然比 (PLR) 阴性似然比分别为 89.3% 60% 6.3 和 0.5 以 FeNO 22.5 ppb 为切点值, 预测痰嗜酸细胞 FeNO / ppb 增多 ( 2.5%) 的敏感性及特异性分别为 74.6% 和 77.2% ( 图 5E) 但如果将 FeNO 预测痰嗜酸细胞增多 ( 2.5%) 的特异性调整为 95%, 则切点值需升高至 33.5 ppb 单项痰嗜酸细胞增多 ( 2.5%) 预测 CRC 的特异性及 PPV 分别为 90.4% 和 92.9% 根据 FeNO 鉴别不同组间病因的敏感性特异 0 CRC NCRC 性 PPVs NPVs PLRs 和阴性似然比见表 2 B 300 * # 联合 FeNO 痰嗜酸细胞及特应性预测 CRC 的价值 95 例慢性咳嗽患者有特应性数据, 其临床特征 FeNO 痰嗜酸细胞百分比如表 3 所示根 FeNO / ppb 据患者是否有特应性体质分成两组, 不同病因分组及所有慢性咳嗽患者其组间 FeNO 均没有显著差异 ( 分别为 P > 0.05) 如果单独将特应性体质作为诊 50 断 CRC 的标准, 则其特异性及 PPV 分别为 64.5% 和 60.6% 若患者存在以下 3 种特征之一 (FeNO > 0 EB CVA UACS AC GERC 其他 31.5 ppb, 痰嗜酸细胞 2.5%, 特应性体质 ), 则诊断 CRC 的敏感性及特异性将达到 93.5% 和图 2 按诊断分类标注呼出气中一氧化氮值 A,CRC 组 (n = 139) 的 FeNO 值显著高于 NCRC 组 (n = 105),P < 0.01;B,CVA 组 EB 组的 FeNO 值显著高于 AC 组 UACS 组 GERC 组其他病因组及其健康受试对照组 ( 分别为 *P < 0.01 和 #P < 0.01);CVA 组的 FeNO 显著高于 EB 组 (DP < 0.01); 未列缩略语的注解参见图 * # 根据 FeNO 推测病因的受试者工作特征曲线在慢性咳嗽中诊断 CVA 的 FeNO 最佳切点是 33.5 ppb, 其敏感性为 69.6%, 特异性为 85.1% ( 图 5A) 以 FeNO 22.5 ppb 为切点值, 鉴别 EB 及非哮喘性慢性咳嗽的敏感性及特异性分别为 69.8% 和 76.2% ( 图 5B) 以 FeNO 31.5 ppb 为切点值, 鉴别嗜酸细胞性炎症与非嗜酸细胞性炎性慢性咳嗽的敏感性及特异性分别为 60.7% 和 91.8% ( 图 5C) 以 FeNO 31.5 ppb 为切点值, 鉴别 CRC 及 NCRC 的敏感性及特异性为 54% 和 91.4% ( 图 5D), 阳性 Eos% 10 0 EB CVA UACS AC GERC 其他图 3 痰嗜酸细胞百分比按诊断分类表示 CVA 组 EB 组的痰 EOS 比例显著高于 AC 组 UACS 组 GERC 组及其他病因组 ( 分别为 *P < 0.01 和 #P < 0.01); 痰 EOS 比例在 AC 组 UACS 组 GERC 组及其他病因组之间未见显著差异 ( 均为 P > 0.05); 未列缩略语的注解参见图 1 401

6 A r s = B r s = P < 0.01 P < FeNO FeNO CVA 的痰 Eos% EB 的痰 Eos% C r s = D P < 0.01 r s = P < FeNO FeNO CRC 的痰 Eos% 慢性咳嗽的 Eos% 图 4 CVA 组 EB 组 CRC 组及所有慢性咳嗽患者 FeNO 及痰 EOS% 之间的相关性 A,63 例 CVA 患者 FEV 1 % 与痰 EOS% 之间的相关性 (r = 0.463,P < 0.01);B,53 例 EB 患者 FEV 1 % 与痰 EOS% 之间的相关性 (r = 0.494,P < 0.01);C,132 例 CRC 患者 FEV 1 % 与痰 EOS% 之间的相关性 (r = 0.583,P < 0.01);D, 215 例慢性咳嗽患者 FEV 1 % 与痰 EOS% 之间的相关性 (r = 0.597,P < 0.01); 未列缩略语的注解参见图 % 如果患者存在以下 2 种特征之一 (FeNO > 31.5 ppb 且有特应性体质 ; 痰嗜酸细胞 2.5% 且有特应性体质 ), 则其诊断 CRC 的敏感性特异性 PPV 和 NPV 分别为 50.0% 93.9% 93.9% 和 50.0% 如果以 FeNO ( < 31.5 ppb) 不高痰嗜酸细胞 ( < 2.5%) 正常, 且没有特应性来预测 NCRC 的敏感性特异性阳性预测值阴性预测值分别为 48.4%, 91.9%, 76.2%, 77.0% 如果将 FeNO 水平调整至 < 22.5 ppb, 则敏感性特异性 PPV 和 NPV 分别为 30.3% 93.5% 71.4% 和 71.6% 根据 FeNO 痰嗜酸细胞及特应性诊断 CRC 的敏感性特异性 PPV 和 NPV 的所有数据见表 4 讨论据我们所知, 本研究是目前纳入了慢性咳嗽样本量最大, 而且是首个评估单独使用 FeNO 联合痰嗜酸细胞及特应性体质在预测 CRC 中价值的研究在本研究中, 慢性咳嗽中 CRC 占了近 60%, 402 论著 CHEST 中文版 2016 年 12 月第 12 卷第 6 期

7 A B 敏感性 0.4 敏感性特异性 1- 特异性 C D 敏感性 0.4 敏感性特异性 1- 特异性 E 0.8 敏感性特异性图 5 不同疾病 FeNO 的诊断价值 A, 鉴别 CVA 与 EB AC UACS GERC 及其他疾病的 ROC 曲线下面积为 0.791, 最佳 FeNO 切点为 33.5 ppb, 敏感性 69.6%, 特异性 85.1%;B, 鉴别 EB 与 AC UACS GERC 及其他疾病的 ROC 曲线下面积为 0.787, 最佳 FeNO 切点为 22.5 ppb, 敏感性 69.8%, 特异性 76.2%;C, 鉴别 EOS 相关慢性咳嗽与非 EOS 相关慢性咳嗽的 ROC 曲线下面积为 0.822, 最佳 FeNO 切点为 31.5 ppb, 敏感性 60.7%, 特异性 91.8%;D, 鉴别 CRC 与 NCRC 的 ROC 曲线下面积为 0.784, 最佳 FeNO 切点为 31.5ppb, 敏感性 54%, 特异性 91.4%;E, 鉴别痰嗜酸细胞的 ROC 曲线下面积为 0.807, 最佳 FeNO 切点为 22.5 ppb, 敏感性 74.6%, 特异性 77.2%;ROC = 受试者特征操作曲线 ; 未列缩略语的注解参见图 1 403

8 表 2 ] FeNO 在不同分类疾病中的诊断价值分类 FeNO 切点敏感性 / % 特异性 / % 阳性预测值 / % 阴性预测值 / % 阳性似然比阴性似然比 CVA 33.5 ppb EB 22.5 ppb a EOS 相关性咳嗽 31.5 ppb CRC b 31.5 ppb EOS% ppb CRC = 皮质类固醇激素敏感性咳嗽 ; 未列缩略语的注解参见表 1 a 包含 CVA 和 EB; b 包含 CVA EB 和 AC 这与我们之前的研究是一致的 [4] 如果 FeNO 测定可作为临床预测 CRC 的诊断工具的话这是具有重要意义的, 但不幸的是该研究显示单独应用 FeNO 在鉴别 CRC 和 NCRC 的敏感性较低 (54.0%), 这意味着 40% 以上的 CRC 患者会被漏诊但是如果以 31.5 ppb 为 FeNO 切点值则研究其特异性 PPV 及 PLR 还是很高的, 31.5 ppb 意味着在 FeNO 升高 ( 31.5 ppb) 时可以考虑选择糖皮质激素作为经验性的治疗药物 FeNO 作为预测吸入性皮质类固醇激素 (ICS) 疗效的价值在不同研究之间有所差别 [6,7,25,26] 如果使用 20 ppb 作为切点值, 在 Prieto 研究中敏感性和特异性只有 53% 和 63%, 提示 CRC 患者并不能通过 FeNO 测定来确定 [6] Hahn 等研究发现使用 38 ppb 作为切点值, FeNO 可以预测慢性咳嗽患者对 ICS 治疗的反应 [25] 但是在 Hahn 的研究中, 哮喘患者所占比例较高 (48%), 而后者可能会增加 ICS 的反应率另一项回顾性研究也发现, 如果使用 33.9 ppb 作为 FeNO 切点值, 其预测 ICS 治疗反应率的敏感性很高 (94.7%) [7] 但是 FeNO 升高已经代替诱导痰检查作为 EB 的诊断标准 [7] 另一项回顾性研究发现, 如果使用 26.5 ppb 作为慢性咳嗽患者的切点值 [26], 则 FeNO 预测 ICS 治疗反应的敏感性及特异性分别是 78.6% 和 80.0%, 但该项研究也纳入了一些感染后咳嗽的患者且该研究没有使用诱导痰检查表 3 ] 包含特应性数据的 95 例临床患者的人口统计学资料变量 CRC a (n = 62) NCRC b (n = 33) 女性 / % 38 (61.3%) 10 (30.3%) 年龄 / 岁 35.6 ± ± 18.2 特应性 / % 40 (64.5%) 12 (36.4%) FeNO / ppb 34.0 (18.8 ~ 76.0) 18.0 (14.0 ~ 28.0) 特应性 42.0 (18.3 ~ 81.0) 16.0 (12.5 ~ 25.5) 非特应性 29.5 (21.0 ~ 39.0) 19.0 (15.3 ~ 28.8) EOS% 7.5 (2.9 ~ 32.4) 0.5 (0.0 ~ 1.2) 年龄以均值 ± 标准差表示 ;FeNO 及 EOS% 以中位数 (IQR) 表示 ; NCRC = 非激素敏感性咳嗽 ; 未列缩略语的注解参见表 1,2 a 包含 CVA EB 和 AC; b 包含 UACS GERC 及其他我们也联合使用 FeNO 痰嗜酸细胞计数及特应性来评估预测 CRC 的价值我们的结果发现, 如果患者 FeNO 水平低 ( < 22.5 ppb), 痰嗜酸细胞正常且没有特应性, 其预测 NCRC 的敏感性虽低但特异性高 (93.5%), 这提示 FeNO 水平低痰嗜酸细胞正常且没有变应性其 CRC 可能性明显降低以患者有任何以下 2 个特征 (FeNO 31.5 ppb 且有特应性体质痰嗜酸细胞 2.5% 且有特应性体质 ) 作为标准, 则提示患者可能是 CRC 的特异性及 PPV ( 分别是 93.9% 及 93.9%) 较高我们也发现痰嗜酸细胞预测 CRC 的敏感性及 PPV 分别是 90.4% 404 论著 CHEST 中文版 2016 年 12 月第 12 卷第 6 期

9 和 92.9%, 与 FeNO 相似然而, 如果单独使用特应性作为 CRC 的诊断标准, 其敏感性 (64.5%) 和特异性 (60.6%) 并不足以诊断 CRC 我们的研究也发现, FeNO 测定鉴别 EB 和非哮喘性慢性咳嗽的敏感性及特异性较低但是 Oh 等研究报告 FeNO 水平低可以排除 EB 的诊断 [21] 他们研究中 FeNO 水平明显升高 ( 平均为 51.4 ppb), 有可能解释与我们研究 ( 平均为 30 ppb) 的差异为了在慢性咳嗽中诊断 CVA, 我们发现如果切点值取 33.5 ppb 则特异性及 NPV 较高这提示 FeNO 测定可用于排除 CVA 我们也发现了在慢性咳嗽中以 FeNO 31.5 ppb 来诊断嗜酸细胞性气道炎症 (CVA 及 EB) 虽然敏感性较低, 但特异性和 PPV 较高, 而 PLR 也有一定的意义在 Maniscalco 的研究中, 较好地鉴别 CVA 和非哮喘性 EB 与 GERC 和 UACS 的切点值是 33.0 ppb, 其敏感性和特异性分别为 92% 和 88% [22] ; 其切点值与我们的研究是相似的, 但他们研究的敏感性较高我们相信这与以下几点是相关的 : 首先, Maniscalco 的研究只纳入了常见病因的慢性咳嗽, 而我们的研究还纳入了少见病因的 ; 其次, 两项研究的样本量并不一样在典型的哮喘中, FeNO > 50 ppb 可用于确定嗜酸细胞性炎症以及糖皮质激素的反应性 [17] 因此, 在典型哮喘 ( > 50 ppb) 和慢性咳嗽中提示嗜酸细胞性炎症的切点值是不同的毫无疑问的是, 诱导痰是评估慢性咳嗽或哮喘患者气道炎症的重要检查 [1,27,28] 然而, 并非所有的患者都能咳出合适的痰标本以用于检查在我们的研究中, 诱导痰成功率是 88.1%, 这与我们先前报告的及其他研究是相近的 [16,29,30] 我们发现在 CVA EB 或 CRC 患者中 FeNO 与痰嗜酸细胞有显著的相关性, 但这种相关性并不像其他作者所报告得那么高 [21,31] 我们的研究也发现, 有 1 / 3 的气道嗜酸细胞性炎症患者的 FeNO 值正常这提示 FeNO 测定可能并不能用于慢性咳嗽中替代诱导痰检查来监测患者的气道炎症, 但可以作为一种补充如果我们将用于确定痰嗜酸细胞增高 ( 2.5%) 的 FeNO 的特异性调整为 95%, 那 FeNO 的切点值是 33.5 ppb, 这提示如果 FeNO > 33.5 ppb, 痰嗜酸细胞增高的可能性很大这些患者可能不需要痰检查在亚洲地区的临床实践中, AC 是慢性咳嗽的一种常见病因 [4] 我们的研究也发现 AC 患者的 FeNO 水平是正常的, 这与痰嗜酸细胞检查结果是一致的日本的两项研究也报告在 AC 中 FeNO 水平正常 [19,32] [3] 在日本指南 AC 的诊断标准中痰嗜酸细胞可以正常或升高, 这提示 AC 和 EB 可能有时候会重叠但是在中国, AC 的定义是痰嗜酸细胞计数正常, 而 EB 则是升高的本研究也有一些局限首先, 并非所有患者都有特应性数据虽然样本量不大, 我们也没发现在 CVA EB 及 CRC 患者中有或没有特应性的 FeNO 有任何显著的差异我们认为特应性状态在表 4 ] 联合 FeNO EOS% 和特应性预测 CRC 的价值分类敏感性 / % 特异性 / % 阳性预测值 / % 阴性预测值 / % 符合以下 3 条中的 1 条 :FeNO 22.5 ppb,eos% 2.5, 特应性符合以下 2 条中的 1 条 :FeNO 22.5 ppb + 特应性,EOS% 特应性符合以下 3 条中的 1 条 :FeNO 31.5 ppb,eos% 2.5, 特应性符合以下 2 条中的 1 条 :FeNO 31.5 ppb + 特应性,EOS% 特应性未列缩略语的注解参见表 1,2 405

10 CRC 筛查中并无很大的作用, 需要更多更大样本量的研究来明确这一问题同时, 还需要更大样本量的研究来评估 AC 的 FeNO 水平及其他炎症标志物总之, 我们的研究发现 FeNO 水平在 CVA EB 及 CRC 患者中高于其他慢性咳嗽的病因, 且与痰嗜酸细胞相关 FeNO 水平低 ( < 22.5 ppb) 且痰嗜酸细胞正常 ( < 2.5%) 且没有特应性 3 个指标的联合应用提示 CRC 的可能性较低 FeNO 水平 31.5 ppb 的特异性 PPV 较高, PLR 也有一定的意义, 这种结果提示患者为 CRC 的可能性较高, 但其敏感性不足以排除 CRC 的诊断 ( 郭禹标译 ) 参考文献 1 Asthma Workgroup, Chinese Society, Respiratory, Diseases, Chinese Medical, Association. The Chinese national guidelines on diagnosis and management of cough (December 2010). Chin Med J (Engl) 2011;124(20): Irwin RS, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest 2006;129(Suppl 1): Kohno S, et al. The Japanese Respiratory Society guidelines for management of cough. Respirology 2006;1(Suppl 4):S135 S186 4 Lai KF, et al. A prospective, multicenter survey on causes of chronic cough in China. Chest 2013;143(3): Fujimura M, et al. Importance of atopic cough, cough variant asthma and sinobronchial syndrome as causes of chronic cough inthehokuriku area of Japan. Respirology 2005;10(2): Prieto L, et al. Exhaled nitric oxide measurement is not useful for predicting the response to inhaled corticosteroids in subjects with chronic cough. Chest 2009;136(3): Hsu JY, et al. Optimal value of fractional exhaled nitric oxide in inhaled corticosteroid treatment for patients with chronic cough of unknown cause. J Chin Med Assoc 2013;76(1): Smyrnios NA, et al. Chronic cough with a history of excessive sputum production: the spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Chest 1995;108(4): Poe RH, et al. Chronic persistent cough. Experience in diagnosis and outcome using an anatomic diagnostic protocol. Chest 1989;95(4): Irwin RS, et al. Chronic Persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981;123(4 Pt 1): Morice A. The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 2004;24(3): Malmberg L, et al. Exhaled nitric oxide rather than lung function distinguishes preschool children with probable asthma. Thorax 2003;58(6): Dupont LJ, et al. Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest 2003;123(3): Pedrosa M, et al. Usefulness of exhaled nitric oxide for diagnosing asthma. J Asthma 2010;47(7): Jones SL, et al. The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(5): Jatakanon A, et al. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in patients with mild asthma. Thorax 1998;53(2): Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(5): Chatkin JM, et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(6): Fujimura M, et al. Exhaled nitric oxide levels in patients with atopic cough and cough variant asthma. Respirology 2008;13(3): Sato S, et al. Clinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough. Respir Med 2008;102(10): Oh MJ, et al. Exhaled nitric oxide measurement is useful for the exclusion of nonasthmaticeosinophilic bronchitis in patients with chronic cough. Chest 2008;134(5): Maniscalco M, et al. Extended analysis of exhaled and nasal nitric oxide for the evaluation of chronic cough. Respir Med 2015;109(8): Miller MR, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J 2005;26(2): ATS / ERS recommendations for 406 论著 CHEST 中文版 2016 年 12 月第 12 卷第 6 期

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Williams-Campbell 2-3 Marfan's syndrome / % ~ 48% common variable immunodeficiency CVID X- X-linked agammaglobulinemia XLA lga - IgA Ig

Williams-Campbell 2-3 Marfan's syndrome / % ~ 48% common variable immunodeficiency CVID X- X-linked agammaglobulinemia XLA lga - IgA Ig 315 2012 COPD 2005 2011 [1-2] 2010 [3-4] [5] 3.7 / 10 [6] 52 / 10 [5] 100 / 10 18 ~ 34 4.2 / 10 70 272 / 10 [7] CT 50 CT - COPD 15% ~ 30% COPD 50% [11] DOI: 10. 3877/ cma. j. issn. 1674-6880. 2012. 05.