杨艳芳

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1 1200 中国肿瘤生物治疗杂志 Chin J Cancer Biother, Nov. 2018, Vol. 25, No. 11 DOI: /j.issn x 综述 HER2 阳性乳腺癌治疗的研究进展 Advances in the clinical management of HER2-positive breast cancer 杨艳芳 a 综述 ; 姜战胜 b, 顾林 a 审阅 ( 天津医科大学肿瘤医院, 国家肿瘤临床医学研究中心, 天津市肿瘤防治重点实验室, 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心, 乳腺癌防治教育部重点实验室 ;a. 乳腺二科 ; b. 中西医结合科, 天津 ) [ 摘要 ] 人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2) 阳性乳腺癌侵袭性高, 预后差随着抗 HER2 药物的不断出现及广泛应用,HER2 阳性乳腺癌患者的预后出现了非常显著的改善 10 年随访结果证实 1 年曲妥珠单抗辅助治疗可以显著降低疾病复发风险 ; 对于术后的高危人群, 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或者曲妥珠单抗序贯来那替尼可以进一步减少复发 5 年随访结果表明帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗可使病理完全缓解 (pathological complete response, pcr) 转化为长期生存获益 ; 白蛋白紫杉醇代替普通紫杉醇与抗 HER2 药物联用可以进一步提高 pcr 率 ; 而抗 HER2 药物联合内分泌治疗尚不能达到与联合化疗在新辅助治疗中疗效, 即使联合 CDK4/6 抑制剂, 对于 pcr 的提高依然有限曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗联合紫杉类药物是晚期 HER2 阳性乳腺癌的标准一线方案 ; 对于老年体弱的患者, 节拍环磷酰胺可以作为紫杉类药物的替代品 ; 拉帕替尼 + 曲妥珠单抗联合内分泌治疗可以作为 HER2 阳性伴激素受体阳性的选择, 疗效优于曲妥珠单抗联合内分泌治疗 ;T-DM1 无论是作为二线治疗还是三线及以后的治疗均提高了患者生存获益, 是治疗晚期耐药 HER2 阳性乳腺癌的首选 [ 关键词 ] 人表皮生长因子受体 2; 乳腺癌 ; 治疗 ; 进展 [ 中图分类号 ] R730.51;R737.9 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] X(2018) [1] 乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤, 尽管乳腺癌的综合治疗水平在不断提高, 其死亡率仍然位居女性肿瘤的第 2 位人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2) 阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的 20%~25%, 该类型乳腺癌侵 [2-4] 袭性较高, 预后差但是, 抗 HER-2 药物的出现已经显著改善了该类型乳腺癌患者的治疗现状及预后, 诸如曲妥珠单抗 [trastuzumab(herceptin,h)] 拉帕替尼 (lapatinib,l) trastuzumab emtansine(t-dm1) 和帕妥珠单抗 (pertuzumab, P) 等 2017 年 7 月美国食品与药品管理局 (FDA) 批准来那替尼 (neratinib,n) 用于早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗, 用于进一步改善该型乳腺癌患者的预后, 这标志着抗 HER2 治疗领域的又一次进展除此之外, 抗 HER2 治疗的双靶向组合在新辅助治疗辅助治疗晚期一线治疗等领域亦有多项试验公布, 本文将就 HER2 阳性乳腺癌的临床治疗进展进行综述 1 辅助治疗 [5] 按照中国临床肿瘤专家共识和 GALLEN 国际 [6] 共识, 为期 1 年的曲妥珠单抗辅助治疗依然是早期 HER2 阳性乳腺癌的标准选择方案 2017 年 3 月公 [7] 布了历经 11 年随访的 HERA 研究结果, 再次证实曲妥珠单抗辅助治疗 2 年的疗效并不优于 1 年, 两组 10 年无病生存时间 (disease -free survival,dfs) 均为 69%(HR 1.02,95% CI ); 与观察组相比, 曲妥珠单抗辅助治疗都显著降低了疾病复发风险 (HR 分别为 0.76 和 0.74); 亚组分析证实激素受体阴性和淋巴结转移是 HER2 阳性乳腺癌的两大不良预后因素, 在 1 年辅助治疗组, 激素受体阳性和阴性组的 10 年 DFS 分别为 72% 和 67%, 淋巴结无转移 (N0) 转移 1~3 个 (N1) 和转移 4 个 (N2 和 N3) 组的 10 年 DFS 率分别为 80%,75% 和 55% 因此, 如何进一步降低 HER2 阳性乳腺癌高危亚型的复发风险变得尤为重要帕妥珠单抗与曲妥珠单抗分别作用于 HER-2 的 [8-9] 不同胞外结构域, 多项研证实两者具有协同作用 [10] APHINITY 研究针对伴有高危因素的 HER2 阳性早期乳腺癌, 探索双靶向辅助治疗是否可以带来进一步的获益该研究对高危因素的定义是 : 淋巴结阳性 ; 淋巴结阴性者需肿瘤直径 >1 cm, 而肿瘤直径在 [ 基金项目 ] 国家自然科学基金资助项目 (No ) Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No , ) [ 作者简介 ] 杨艳芳 (1983-), 女, 博士生, 主治医师, 主要从事乳腺癌的基础及临床研究, tjyangyf@126.com [ 通信作者 ] 顾林 (GU Ling,corresponding author), 博士, 主任医师, 硕士生导师, 主要从事乳腺癌的基础及临床研究,

2 杨艳芳, 等. HER2 阳性乳腺癌治疗的研究进展 ~1 cm 之间的患者则还需要满足以下三条中的至少 1 条 : 组织学 3 级激素受体阴性年龄 <35 岁经过近 4 年的随访, 发现 H+P 方案比 H 单药可以改善 HER2 阳性早期乳腺癌的 DFS, 在总体人群中两组 3 年 DFS 分别是 94.1% 和 93.2%(P=0.045); 在淋巴结阳性组统计学差异更为明显,3 年 DFS 率分别是 92% 和 90.2%(P=0.02); 在激素受体阴性组, 联合治疗虽然提高了 1.6% 的 3 年 DFS 率 (92.8% 和 91.2%), 但差异没有统计学意义 (P=0.08) 而在淋巴结未转移组 (97.5% 和 98.4%) 和激素受体阳性组 (94.8% 和 94.4%) 均没有观察到联合治疗带来的获益 (P=0.64 和 0.28) 就副作用方面而言, 抗 HER2 双靶向治疗并未增加患者心脏毒性从本研究可以看出, 对于伴有高危因素 ( 淋巴结阳性激素受体阴性 ) 的 HER2 阳性早期乳腺癌患者,H+P 的双靶向治疗可以进一步降低术后复发风险来那替尼是一种口服的小分子不可逆的多靶点 (HER1,HER2 和 HER4) 酪氨酸激酶抑制剂, 其疗 [11] 效在 HER2 阳性晚期乳腺癌中已得到确认 Exte- [13] NET 研究旨在评估在 HER2 阳性早期乳腺癌中,1 年曲妥珠单抗辅助治疗后序贯应用 1 年来那替尼辅助治疗 (H-N) 是否可使患者进一步获益试验共纳入 2840 例患者, 其中淋巴结转移的患者比例是 77% 随访 2 年的数据提示来那替尼与安慰剂相比,DFS 绝对获益为 2.3%(93.9% vs 91.6%,P=0.0091) [12] 2017 年公布了随访 5 年的结果, 再一次确认 H-N 辅助治疗方案的优势,DFS 绝对获益提高了 2.5%(90.2% vs 87.7%,P=07.7%); 亚组分析发现, 激素受体阳性组使用来那替尼获益更为明显 (HR=0 亚组分,95%CI 0, [14] 激素受体阳性组 ) ALTTO 研究曾评估过另一个小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼在辅助治疗中疗效, 结果发现拉帕替尼联合曲妥珠单抗并没有表现出优于曲妥珠单抗单药的优势, 而且增加了不良反应因此, 按照最新公布的 NCCN 指南 (2018 第 1 版 ), 仅有帕妥珠单抗和来那替尼被推荐应用于具有高危因素的 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗, 后者被重点推荐适用于激素受体阳性的高危人群 2 新辅助治疗抗 HER2 治疗药物中, 除曲妥珠单抗 (H) 外, 目前仅有帕妥珠单抗 (P) 被批准应用于新辅助治疗 NeoSphere 研究早期公布的结果证实化疗联合 H+P 方案优于化疗联合单药 H 方案, 前者可以更好的提高病理完全缓解率 (pathological complete response, pcr) [15] ; 基于此项结果,FDA 于 2013 年 9 月加速批准 H+P 联合方案应用于高风险的 HER-2 阳性乳腺癌的新辅助治疗 2016 年公布的 5 年随访结果也证实抗 HER2 双靶向联合治疗组 (H+P) 获得 pcr 的患者长期生存优势更为明显, 此外, 在改善 DFS 和无进展生存 (progression-free survival,pfs) 方面,H+P 双靶向联合治疗组的疗效均要优于曲妥珠单抗组 (H) [16] T- DM1 是一种抗体和化疗的共轭物, 由曲妥珠单抗和细胞毒类药物美坦辛构成, 目前主要用于 HER2 阳性晚期乳腺的治疗在一项 Ⅲ 期临床研究 (KRIS- TINE) 中, 研究者比较了 T-DM1 与帕妥珠单抗联合 (T-DM1+P) 在新辅助治疗中是否优于标准的 TCH+P 方案 ( 多西他赛 / 卡铂 / 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 )? 结果发现 T-DM1+P 方案的 pcr 率仅为 44.4%, 远远低于 TCH+P 方案 (55.7%); 不过, 不良反应发生率在 T- DM1+P 组要少一些,TCH+P 方案更易出现中性粒细 [17] 胞减少和腹泻除了抗 HER2 治疗药物外, 化疗也是影响 HER2 阳性乳腺癌治疗疗效的一大因素 GE- PARSEPTO 研究探讨了白蛋白紫杉醇与普通紫杉醇相比是否能提高新辅助治疗的疗效, 最近公布的结果发现在 HER2 阳性乳腺癌中,H+P 方案联合白蛋白紫杉醇的 pcr 率要明显高于普通紫杉醇 ( 激素受体阴性组 :74.6% vs 66.7%; 激素受体阳性组 :56.4% vs 49.7%) [18] 对于 HER2 阳性同时伴激素受体阳性的患者, 除了化疗以外, 内分泌治疗也发挥着重要作用德国学者发起的一项 Ⅱ 期研究 ADAPT [19] 评估了 T-DM1 联合内分泌治疗在新辅助治疗中的疗效, 结果发现 T- DM1 联合内分泌治疗与 T-DM1 单药的 pcr 率相当 (41.5% 和 41%), 但明显高于曲妥珠单抗联合内分泌治疗 (15.1%) CDK4/6 抑制剂已被证实可以逆转内分泌治疗耐药增加内分泌治疗疗效, 目前已有三种药物 (palbociclib ribociclib abemaciclib) 被批准用于激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗 GIANNI 等设计了一项单臂 Ⅱ 期临床研究 NA-PHER2 [20], 旨在探讨 CDK4/6 抑制剂 palbociclib+ 氟维司群与 H+P 方案联合是否可进一步改善 HER2 阳性且激素受体阳性乳腺癌患者的 pcr 率, 结果发现有 97%(29/30) 的患者获得了临床客观缓解, 但仅有 27%(8/30) 的患者获得了 pcr 由此可见, 抗 HER2 药物联合内分泌治疗在新辅助治疗中的疗效远逊色于抗 HER2 药物联合化疗, 对于一些老年无法耐受化疗的患者, 内分泌治疗可以作为备选由于抗 HER2 治疗药物的心脏毒性, 因此通常不建议抗 HER2 治疗药物与蒽环类药物联用, 不过在新辅助治疗中, 多项研究已经证实抗 HER2 治疗药物与蒽环类联用并未增加心脏毒性最新公布的 BER- ENICE 是一项 Ⅱ 期临床研究, 主要目的是探讨抗

3 1202 HER2 双靶向 (H+P) 与蒽环类联合用于新辅助治疗的有效性和安全性试验设计分为两个队列, 分别采取密集 AC(q2w q) 序贯紫杉醇 (qw 紫杉醇 ) 和 FEC (q3w q) 序贯多西他赛 (q3w q) 化疗方案,H+P 与紫杉醇或多西他赛同时使用 (q3w 紫 ); 结果发现抗 HER2 双靶向治疗与蒽环类药物联合使用并未增加 [21] [22] 明显的心脏毒性 TRYPHAENA 研究也是一项探讨 H+P 方案与与蒽环类药物联用的临床试验, 不同的是该研究中有一组是 H+P 与 FEC 化疗同时使用, 结果发现与非蒽环组相比, 蒽环组联合抗 HER2 双靶向治疗并未导致明显的左室射血分数下降 3 晚期治疗 [23] CLEOPATRA 研究证实抗 HER2 双靶向治疗 (H+P) 联合多西他赛可以使晚期 HER2 阳性乳腺癌患者的中位 PFS 达到 18.5 个月, 总生存时间 (overall survival,os) 接近 5 年 (56.5 个月 ), 比曲妥珠单抗联合化疗组的 OS 延长了 1 年以上 (15.7 个月 ), 此项研究一举奠定了 H+P 联合多西他赛方案的一线治疗地位 MARIANNE 研究尝试将 T-DM1 与帕妥珠单抗进行联合, 将例患者随机分配到曲妥珠单抗联合紫杉组,T-DM1 单药组和 T-DM1 联合帕妥珠单抗组, 结果发现 T-DM1+P 组的 PFS 为 15.2 个月, 与曲妥珠单抗联合紫杉组的 13.7 个月相比并无统计学差异, 并未达到 CLEOPATRA 研究中的 PFS(18.5 个月 ) 结果因此,T-DM1+P 方案未能进入一线对于一些老年患者, 由于体力状况欠佳, 往往无法耐受化 [24] 疗, 欧洲的一项 Ⅱ 期临床研究尝试在抗 HER2 双靶向治疗 (H+P) 的基础上联合节拍化疗 ( 口服环磷酰胺,50 mg/d) 用于治疗晚期老年患者 ; 结果发现联合化疗组的 PFS 是 12.7 个月, 无化疗组的 PFS 是 5.6 个月 ; 在安全性方面, 节拍化疗并未增加严重的不良反应 ; 因此研究者认为, 对于老年患者,H+P 联合环磷酰胺节拍化疗可以作为一线治疗选择内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方式之一,JOHNSTON 等发起的 Ⅲ 期临床研究 (ALTERNA- TIVE) [25] 重点关注抗 HER2 双靶向治疗拉帕替尼 (L)+ 曲妥珠单抗 (H) 联合芳香化酶抑制剂 (AI) 在 HER2 伴激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的疗效 355 例患者按照的比例随机分配到 L+H+AI 组 H+AI 组 L+AI 组 ; 随访数据发现,PFS 在 L+H+AI 组是 11 个月,H+AI 是 5.7 个月,L+AI 组是 8.3 个月, 提示对于激素受体阳性的 HER2 阳性乳腺癌患者, 抗 HER2 双靶向治疗 (L+H) 联合内分泌治疗可以作为一种治疗选择拉帕替尼联合卡培他滨与 T-DM1 均可以作为中国肿瘤生物治疗杂志, 2018, 25(11) HER2 阳性晚期乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药后的后续治疗 EMILIA 研究将两者进行了直接对比, 早期公布的研究结果揭示 T-DM1 组的 PFS 要优于拉帕替尼联合卡培他滨 (9.6 vs 6.4 个月 ); 基于此, 后续试验允许拉帕替尼联合卡培他滨治疗失败后继续接受 T- [26] DM1 治疗去年公布的最终随访结果进一步证实, 即使经过交叉,T-DM1 在 OS 方面依然要好于拉帕替尼联合卡培他滨 (29.9 vs 25.9 个月 ); 两组不良反应发生率相当因此, 研究者认为 T-DM1 应该作为曲妥珠单抗联合紫杉类耐药后的首选治疗对于二线耐药后的 HER2 阳性晚期乳腺癌目前并没有标准治疗 TH3RESA 研究纳入了 602 例对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药的患者, 其中四线及以上的患者比例约 60%, 随机分配到 T-DM1 组和医生自主安排治 [27] 疗组,2014 年公布的结果证实 T-DM1 组的 PFS 较对照组延长了接近 1 倍 (6.2 vs 3.3 个月,P< );2017 年 5 月份公布的 OS 数据显示 T-DM1 组较对照延长了半年以上 (22.7 vs 15.8 个月,P= ) [28] ; 需要注意的是, 医生自主安排治疗组有 47% 的患者后续转到了 T-DM1 组继续治疗, 对 OS 数据有一定影响 4 结语抗 HER2 药物的出现显著改善了 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗及预后对于辅助治疗,10 年的随访结果证实 1 年曲妥珠单抗辅助治疗依然是大部分 HER2 阳性乳腺癌术后的标准选择 ; 针对伴有高危因素, 如淋巴结转移和激素受体阴性的患者, 帕妥珠单抗和来那替尼可进一步降低疾病复发风险但是, 目前对高危因素并无严格定义,H+P 方案与 H-N 方案孰优孰劣尚无答案, 不同之处是前者是同时使用满 1 年, 后者需要序贯使用满 2 年对于新辅助治疗,H+P 方案依然是标准,T-DM1 与帕妥珠单抗的联合并没有表现出优于或接近 H+P 方案的疗效 ; 对于同时伴激素受体阳性的患者, 抗 HER2 治疗联合内分泌治疗的疗效在 pcr 方面要远逊于联合化疗, 即使联合 CDK4/6 抑制剂也没有展现出超越化疗的疗效 ; 新辅助化疗方案的选择, 抗 HER2 药物与蒽环类药物联合使用并未增加明显的心脏毒性, 白蛋白紫杉醇替代普通紫杉醇可以进一步提高 pcr 对于晚期患者,H+P 方案联合多西他赛是标准一线, 而对于无法耐受高强度化疗的老年患者, 口服环磷酰胺的节拍化可作为替代方案 ;L+H 联合内分泌治疗可作为激素受体阳性的 HER2 晚期患者另一选择, 疗效要优于单药 H 联合内分泌治疗 T-DM1 无论是作为二线治疗, 还是作为曲妥珠单抗与拉帕替尼耐药后的三线

4 杨艳芳, 等. HER2 阳性乳腺癌治疗的研究进展 1203 及以后的治疗, 均可以改善 PFS 延长 OS; 但是作为一线治疗, 即使与帕妥珠单抗联合也未能体现出生存获益总的来说, 抗 HER2 双靶向治疗已成为 HER2 阳性乳腺癌患者的主要治疗方式, 贯穿在新辅助辅助和晚期治疗的所有环节, 但是如何优化选择顺序以及组合方案应该是临床医生和科研工作者日后的重点研究方向, 逐步做到抗 HER2 治疗领域的个体化精准施治 [ 参考文献 ] [1] SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2018[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(1): DOI: /caac [2] ROSS J S, SLODKOWSKA E A, SYMMANS W F, et al.the HER- 2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-her-2 therapy and personalized medicine[j]. Oncologist, 2009, 14(4): DOI: /theoncologist [3] SLAMON D J, CLARK G M, WONG S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[j]. Science, 1987, 235(4785): DOI: /science [4] WITTON C J, REEVES J R, GOING J J, et al. Expression of the HER1-4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer[j]. 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二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识江泽飞邵志敏徐兵河肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点, 最大程度杀死肿瘤细胞, 而对正常细胞杀伤较小的