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1 NCCN 乳腺癌中国版指南解读 乳腺癌术后辅助治疗 中国医学科学院肿瘤医院徐兵河

2 国外乳腺癌治疗指南 NCCN 指南 ASCO 指南 St. Gallen 共识

3 国内乳腺癌治疗指南 NCCN 中国版指南 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 乳腺癌治疗指南

4

5 如何决定哪些患者需要化疗? 患者 : 年龄 月经状况 血常规 重要器官功能 有无其他疾病等 肿瘤 : 病理类型 分化程度 淋巴结状态 HER-2 及激素受体状况 有无脉管瘤栓等 ; 治疗手段 : 如化疗 内分泌治疗 靶向药物治疗受益 > 风险

6 预测因子 最有力的预后因素 : 患者年龄 合并疾病 肿瘤大小 肿瘤分级 腋窝淋巴结受累数目 HER-2 状态 基于计算机的评估模型 (Adjuvant!Online;

7 预测因子 DNA 微阵列技术 (1)Mammaprint 分析法 : 使用微阵列技术对冷冻乳腺癌组织进行 70 个基因的表达谱分析 (2) Oncotype Dx 分析法 : 使用 RT-PCR 法对石蜡包埋组织标本提取 RNA 进行 21 个基因的分析

8 预测因子 DNA 微阵列技术 : 根据 DNA 微阵列分析的基因表达谱可将乳腺癌分为 5 大主要类型 :ER- 阳性 /HER-2 阴性 (Luminal A 亚型和 Luminal B 亚型 ) ER- 阴性 /HER-2 阴性 ( 基底亚型 ) HER-2 阳性以及与正常乳腺组织相似型 ( 正常乳腺样 )

9 乳腺癌术后辅助化疗

10 腋窝淋巴结阴性乳腺癌术后辅助化疗 肿瘤很小 ( 最大直径 0.5 cm) ER 阳性且无淋巴结转移 : 他莫昔芬 肿瘤直径 0.6~1.0 cm 且没有淋巴结转移的浸润性导管或小叶癌患者可被分为低复发风险组和伴有预后不良因素且需要辅助治疗组 预后不良的因素包括 : 乳房内脉管癌栓 细胞核分级高 组织学分级高 HER-2 阳性或 ER 阴性 (2B 类 ) 对风险相对较低的患者给予内分泌治疗和化疗时必须权衡利弊

11 腋窝淋巴结阴性乳腺癌术后辅助化疗 有淋巴结转移或肿瘤直径 >1 cm 的患者适于接受全身辅助治疗 (1 类 ) 对于淋巴结阴性 激素受体阴性 肿瘤直径 >1 cm 的患者, 推荐进行化疗 (1 类 ) 对淋巴结阴性 激素受体阳性 肿瘤直径 >1 cm 患者推荐内分泌治疗联合化疗 (1 类 ) 淋巴结阴性 激素受体阳性患者接受联合化疗的叠加获益较小

12 腋窝淋巴结阳性乳腺癌术后辅助化疗 淋巴结阳性的患者应接受化疗, 如果肿瘤激素受体阳性, 也应联合内分泌治疗 (1 类 ) 如果需同时应用化疗和他莫昔芬, 则内分泌治疗在化疗后给予

13 腋窝淋巴结阳性乳腺癌术后辅助化疗 70 岁以上患者的辅助治疗应采用个体化方案, 并考虑患者的合并症

14 激素受体状态对化疗效果的影响 ER 阴性患者可从化疗中获益更多 例如,Berry 等人的研究结果证实 ER 阴性患者接受化疗后 5 年无病生存率提高 22.8%, 而 ER 阳性接受化疗组仅为 7% 因此, 本指南建议以下患者接受内分泌治疗并考虑化疗 : (1) 淋巴结阴性 ER 阳性 肿瘤直径 >1 cm 且 HER-2 阴性的患者 ; (2) 肿瘤直径在 0.6~1.0 cm 中/ 低分化或伴有预后不良特征的患者接受内分泌治疗并考虑化疗

15 辅助化疗药物和方案的选择 首选的化疗方案包括 : (1) 多西他赛 多柔比星和环磷酰胺方案 (TAC); (2) 多柔比星和环磷酰胺方案 (AC); (2) 剂量密集的 AC 序贯紫杉醇方案 (AC- P); (4)AC 序贯每周紫杉醇方案 (AC-wP); (5) 多西他赛联合环磷酰胺方案 (TC)

16 辅助化疗药物和方案的选择 其他方案包括 : (1) 氟尿嘧啶 多柔比星和环磷酰胺方案 (FAC/CAF) (2) 环磷酰胺 表柔比星和氟尿嘧啶方案 (FEC/CEF); (3) 表柔比星和环磷酰胺方案 (EC); (4) 环磷酰胺 氨甲喋呤和氟尿嘧啶方案 (CMF); (5)AC 序贯每 3 周的多西他赛方案 (AC-T); (6)AC 序贯每 3 周的紫杉醇方案 (AC-P); (7) 多柔比星 紫杉醇 环磷酰胺单药序贯治疗各 4 个周期, 每 2 周给药 1 次 ( 剂量密集的 A-T-C); (8)FEC 序贯多西他赛方案 (FEC-T)

17 HER-2 阳性乳腺癌的 辅助治疗

18 HER-2 阳性的定义 HER-2 阳性指 FISH 或 CISH 检测阳性或 IHC 检测 HER-2 (+++); 免疫组化 HER-2(++) 的患 者应由 FISH 或 CISH 证实

19 激素受体阳性 HER-2 阳性乳腺癌的全身辅助治疗 原发肿瘤微浸润 (pt1mic), 或原发肿瘤 0.5 cm(pt1a), 或原发肿瘤 0.6~1.0 cm(pt1b), 高分化, 无不良预后因素 pn0 pn1mi 不进行辅助治疗 考虑辅助内分泌治疗 组织学类型 : 导管癌 小叶癌 混合型癌 化生性癌 淋巴结 pn0 或 pn1mi( 腋窝淋巴结转移灶 2 mm) 原发肿瘤 0.6~1.0 cm (pt1b), 中 / 低分化或不良预后因素 原发肿瘤 >1 cm (pt1c,pt2,pt3 ) 辅助内分泌治疗 ± 辅助化疗 (1 类 ) ± 曲妥珠单抗 (3 类 ) 辅助内分泌治疗 + 辅助化疗 + 曲妥珠单抗 淋巴结阳性 ( 指 1 个或多个同侧腋窝淋巴结有 1 个或多个 >2 mm 转移灶 ) 辅助内分泌治疗 + 辅助化疗 + 曲妥珠单抗 (1 类 ) BINV-5

20 激素受体阴性 HER-2 阳性乳腺癌的全身辅助治疗 pn0 不进行辅助治疗 组织学类型 : 导管癌 小叶癌 混合型癌 化生性癌 淋巴结 pn0 或 pn1mi( 腋窝淋巴结转移灶 2 mm) 原发肿瘤微浸润 (pt1mic), 或原发肿瘤 0.5 cm(pt1a), 原发肿瘤 0.6~1.0 cm (pt1b 原发肿瘤 >1 cm (pt1c,pt2,pt3 ) pn1mi 考虑化疗 ± 曲妥珠单抗 (3 类 ) 考虑化疗 (1 类 ) ± 曲妥珠单抗 (3 类 ) 辅助化疗 + 曲妥珠单抗 淋巴结阳性 ( 指 1 个或多个同侧腋窝淋巴结有 1 个或多个 >2 mm 转移灶 ) 辅助化疗 + 曲妥珠单抗 (1 类 ) BINV-7

21 曲妥珠单抗辅助治疗,III, 期研究 研究 N 入选标准试验设计主要终点 NSABP B31 2,700 Node+, IHC 3+ or FISH+ Intergroup N9831 3,000 Node+, IHC 3+ or FISH+ HERA Trial 3,192 Node+ and IHC 3+ or FISH+ BCIRG 006 3,000 Node+ and FISH+ 4AC 4T+/- H 4AC 4T+/- H Chimio+/-H 1 ou 2 ans 4AC 4T+/- H ou TCH OS DFS DFS DFS

22 曲妥珠单抗辅助治疗 无病生存率 总生存率 HR (95% CI) P 值 HR (95% CI) P 值 N9831/B (0.41~0.57) < (0.51~0.84) HERA 0.54 (0.43~0.67) < (0.47~1.23) <0.26 FinHER 0.42 (0.21~0.83) (0.16~1.08) 0.07 BCIRG AC-TH 0.61 (0.48~0.86) < (0.42~0.85) TCH 0.67 (0.54~0.83) (0.47~0.93) 0.017

23 心脏毒性反应 CHF 风险 (%)( 初始 LVEF 年龄 <50 岁年龄 50 岁

24 曲妥珠单抗 : 乳腺癌辅助治疗 所有试验均显示接受曲妥珠单抗组具有无病生存的显著获益 一些研究还显示出总生存方面令人吃惊的获益 然而一些试验显示出心脏毒性反应

25 禁忌证 相对禁忌 治疗前左心射血分数 (LVEF)<50% 同期正在进行蒽环类药物化疗 Pts (%) 6 4 AC PH n=850, 31 CHFs, 0 心源性死亡 HR= % 2 AC P n=814, 4 CHFs, 1 例心源性死亡 差异 3.3% 0.8% 从第 5 周期的第 1 天后的时间 ( 年 ) Tan-Chiu et al 2005

26 方案和治疗时间 方案 AC PH/DH DCH ( 多西他赛, 卡铂, 曲妥珠单抗 ) 常规化疗 H 目前推荐的治疗时间为 1 年 基于各临床试验的设计 个别试验为 9 周 ( FinHer) 最合理的治疗时间尚不明确 N Engl J Med 2006;354:

27 心功能监测 每 4~6 个月监测一次 LVEF LVEF 低于 50% 暂停曲妥珠单抗治疗, 观察或对症处理 恢复至 50% 以上 不恢复 或继续恶化 继续用药 终止曲妥珠单抗治疗

28 HER-2 阳性患者的治疗 所有曲妥珠单抗辅助治疗的试验均表明曲妥珠单抗可改善无病生存 ; NSABP B31 NCCTG N9831 和 HERA 试验的联合分析证实高危 HER-2 阳性患者使用曲妥珠单抗可明显改善总生存 因此, 这些试验中所用的方案均被纳入本指南中含曲妥珠单抗辅助治疗方案部分 (1 类 )

29 HER-2 阳性患者的治疗 基于上述试验, 专家组将含曲妥珠单抗的化疗列为 HER-2 阳性 肿瘤 >1cm 患者的 1 类推荐 专家组推荐 AC 序贯紫杉醇 + 曲妥珠单抗治疗 1 年 ( 与紫杉醇一起开始应用 ) 方案作为含曲妥珠单抗辅助治疗的首选方案, 因为该方案已经被 2 项随机临床试验所证实, 且能够明显改善总生存率 鉴于 BCIRG-006 研究显示 TCH 或 AC 序贯多西他赛联合曲妥珠单抗方案均较只用 AC 序贯多西他赛有更长的无病生存期,TCH 方案也被推荐为优先方案, 特别是对那些有心脏毒性风险因素的患者

30 HER-2 阳性患者的治疗 对肿瘤直径为 0.6~1.0 cm HER-2 阳性 ER 阴性患者而言, 曲妥珠单抗被归为 3 类推荐

31 乳腺癌术后辅助内分泌治疗 ER 或 PR 阳性的浸润性乳腺癌患者, 不论其年龄 淋巴结状况 肿瘤的 HER-2 状态如何或是否应用辅助化疗, 都应考虑辅助内分泌治疗 淋巴结阴性 直径 0.5 cm, 或直径在 0.6~1.0 cm 但具有较好预后因素的患者可不考虑辅助内分泌治疗

32 绝经有几条明确的定义 1) 双侧卵巢切除术后 ; 2) 年龄 60 岁 ; 3) 年龄 <60 岁, 且 FSH 及雌二醇水平在绝经后的范围内 ; 4) 正在接受 LH-RH 激动剂或拮抗剂治疗的患者无法判定是否绝经 ; 5) 正在接受辅助化疗的绝经前妇女, 停经不能作为判断绝经的依据 ; 6) 尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经, 但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能 对于化疗引起停经的妇女, 如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗, 则需要进行卵巢切除或连续多次监测 FSH 和 / 或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态

33 辅助内分泌治疗 芳香化酶抑制剂 5 年 辅助内分泌治疗 绝经后 他莫昔芬 2~3 年 改服芳香化酶抑制剂 2~3 年, 至 5 年 (1 类 ) 或更长 (2B 类 ) 他莫昔芬 4.5~6 年芳香化酶抑制剂 5 年 (1 类 ) 患者有芳香化酶抑制剂禁忌证或不能接受芳香化酶抑制剂, 或不能耐受芳香化酶抑制剂, 可以服用他莫昔芬 5 年 (1 类 ) BINV-I

34 绝经后妇女的内分泌治疗 NCCN 专家组和中国专家均认为 : 1 三种 AI( 阿那曲唑 来曲唑 依西美坦 ) 的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似 最合适的 AI 应是其所参加的临床试验的设计与当前临床情况最接近的那个 最佳的治疗持续时间未知 2 一些妇女在他莫昔芬治疗过程中闭经, 但在停用他莫昔芬并开始 AI 治疗后有可能恢复卵巢功能 因此, 临床上可以定期检测血浆雌二醇和 FSH 水平 如卵巢功能恢复, 则应停用 AI, 改用他莫昔芬治疗, 或在采取措施抑制卵巢功能后, 继续使用 AI 根据这些观点,2009 年版指南并不强调某一种 AI 在某种治疗策略中的特殊选择

35 辅助内分泌治疗 绝经前 他莫昔芬 2~3 年 (1 类 ) ± 卵巢抑制 / 切除 (2B 类 ) 他莫昔芬直至 5 年 (1 类 ) 芳香化酶抑制剂 5 年 (1 类 ) 绝经后 改服芳香化酶抑制剂 2~3 年, 至 5 年 (1 类 ) 或更长 (2B 类 ) 绝经前 他莫昔芬直至 5 年 (1 类 ) 绝经后芳香化酶抑制剂 5 年 (1 类 ) 绝经前 不进行进一步内分泌治疗 BINV-I

36 绝经前妇女的辅助内分泌治疗 作用最为肯定的是他莫昔芬 对 ER 阳性乳腺癌患者, 他莫昔芬辅助治疗可使年复发 风险降低 39%, 年死亡风险降低 31%, 且不依赖于化疗 以及患者年龄 绝经状况和腋窝淋巴结状况 前瞻性 随机试验显示, 他莫昔芬治疗的最佳持续时间是 5 年 对于需同时接受他莫昔芬和化疗的患者, 应当先进行化疗, 后应用他莫昔芬

37 LHRHa 的应用价值 Hazard Ratio DFI ABCSG 5 ZEBRA IBCSG-VIII GROCTA 2 ZIPP INT-0101 无化疗 化疗后 MAM-1 GOCSI ZIPP IBCSG-VIII 推荐治疗时间是 2~3 年 Zoladex 更好 Zoladex 更差

38 中国抗癌协会绝经前患者辅助内 首选 TAM 分泌治疗 治疗期间注意避孕 每半年至一年行一次妇科检查, 了解子宫内膜厚度 卵巢去势 对 TAM 有禁忌者 高度风险组且化疗后未导致闭经的患者 可与 TAM 联合, 也可与 AIs 联合应用

39 基因检测预测 内分泌治疗效果的价值

40

41 基因检测预测内分泌治疗效果的价值 中国专家组建议暂不在中国临床中应用 21 基因 RT-PCR 复发风险检测 理由是 : 1 有关 21 基因 RT-PCR 复发风险检测的结果来自回顾性研究, 目前前瞻性研究正在进行之中 ; 2 复发评分只适用于经典方案, 对新的化疗方案的适用性尚未明确 ; 3 对激素受体阳性 淋巴结阴性 HER-2 阴性乳腺癌患者, 只占全部乳腺癌患者的不足 10% 另外这种检测费用昂贵, 也是制约在国内开展的重要因素之一

42 NCCN 乳腺癌指南 全身辅助治疗 根据激素受体状态和 HER2 状态将乳腺癌分为具有不同生物学特性的亚组 再根据解剖学和组织学进行分层 合理使用各种辅助化疗方案 对 HER2 阳性乳腺癌应考虑用曲妥珠单抗治疗 激素受体阳性患者中使用辅助内分泌治疗

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