乳腺癌的化疗

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败贾
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1 乳腺癌化学治疗规范胡夕春

2 概要化疗结论先治疗有效性, 后复发危险提高疗效

3 历史 1972 年美国 NSABP 用左旋溶肉瘤素 1973 年意大利国立癌症研究所用 CMF 方案

4 EBCTCG 荟萃分析乳腺癌死亡率紫杉类 > 蒽环类 > CMF > 无化疗年获益 4.3% (SE 1.0) Lorank 2p < 年获益 4.3% (SE 1.0) Lorank 2p < 年获益 5.1% (SE 1.6) Lorank 2p < 对照 36.4% CMF 31.3% 蒽环类 31.0% % + SE CMF 32.2% 蒽环类 27.0% 紫杉类 25.9% 0 年年年死亡率 (%/ 年 : 无复发妇女的总死亡率 ) 和 logrank 分析 Peto R 代表早期乳腺癌试验协作组 (EBCTCG) 于 2007 年 12 月 13 日在 SABCS 上发言

5 目前常规推荐化疗 1 辅助化疗方案根据循证医学证据,MBC 化疗根据疗效走 LN(+) 乳腺癌患者需用含紫杉类药物的化疗方案 LN(-) 乳腺癌患者, 如 Her-2 强阳性则需用含蒽环类药物的化疗方案如 Her-2 非强阳性则可选用 CMF 方案化疗高危者,TC 方案不需要辅助化疗的条件 T 1 cm LN(-) 雌激素受体和 / 或孕激素受体阳性 HER-2 阴性脉管侵犯病理分级 I 级和年龄 35 岁患者

6 化疗 2 必须给出单位体表面积的剂量低复发危险可以仅选择内分泌治疗,MBC 先内分泌治疗预防用标准剂量, 不得低于 85%;MBC 用有效剂量 EPI 分别为 90, 60 mg/m2 用 Oncotype Dx 评分决定是否化疗不可以将 AT 方案用于辅助治疗

7 证据 1:NSABP B-30 淋巴结阳性分层淋巴结数, 放疗, 手术, 三苯氧胺 AC 4 T 4 AT 4 TAC 4 T= 多西他赛所有 ER+ 和 / 或 PR+ 患者应用三苯氧

8 证据 2:ECOG2197 Goldstein et al. ASCO Abstract 512. Patients with LN+ or high-risk LN- breast cancer (N = 2885) AD Arm: Doxorubicin 60 mg/m2, Docetaxel 60 mg/m2, every 3 wks for 4 cycles (n = 1444) AC Arm: Doxorubicin 60 mg/m2, CTX 600 mg/m2, every 3 wks for 4 cycles (n = 1441)

9 证据 3 BIG 2-98 Arm Ia: A 75 q 3 weeks x 4 CMF x3 (oral C 100 day 1-14, F M 40 d 1+8; q 28 days). Arm Ib; AC 60/600 x 4 CMF x 3. Arm II: A75 x 3 T100 x3 CMF x3. Arm III: AT 50/75 x4 CMF x 3. Comparison between arms H R [95% C.I.] for EFS, P-value A-T+AT vs A+AC (II+III vs I) 0.86 [ ] A-T vs A (II vs Ia) 0.79 [ ] AT vs AC (III vs Ib) 0.93 [ ] 0.48 A-T vs AT (II vs III) 0.83 [ ] Not planned.

10 证据 4: 紫杉醇 NSABP28 和 CALGB9344 干扰因素 AT-CMF 优于 A-CMF (ECTO) AP wp 优于 > AC P (US Oncol)

11 最新荟萃分析 EBCTCG 由一群世界知名的乳腺肿瘤学家和统计学家等组成, 采用的统计方法是立足个体资料的荟萃分析收集了 123 项随机临床试验约 100,000 乳腺癌患者用于比较多药化疗对未化疗一共约 32,000 例蒽环类对 CMF 方案一共约 25,000 例紫杉类和蒽环类方案对蒽环类方案一共约 44,000 例与试验组比较, 对照组使用了相同疗程的蒽环类药物一共有 10,000 例, 较多疗程数蒽环类药物一共有 34,000 例 )

12 结论加用紫杉类药物能够降低乳腺癌死亡率 14%; 如果对照组继续蒽环类药物治疗或者接受其它方案治疗, 那么两组之间的死亡率就无显著差异 4 个疗程 AC 方案和 6 个疗程 CMF 方案是等效的, 蒽环类药物累积剂量超过标准 4 个疗程 AC 的方案 ( 如 CAF 和 CEF 方案 ) 的疗效要优于 CMF 方案, 死亡率降低约 22% 紫杉类药物的疗效与患者的年龄淋巴结状态肿瘤大小和分化程度 ( 中分化对差分化, 很少肿瘤高分化的病例 ) 雌激素受体状态和他莫昔芬的使用等均无关与不使用化疗相比, 含紫杉类和蒽环类的方案和超过标准 4 个疗程 AC 的蒽环类方案治疗早期乳腺癌, 可降低乳腺癌死亡率 1/3, 与患者年龄 ( 直到至少 70 岁 ) 和肿瘤临床病理特征无关

13 靶向治疗 Her-2 阳性的患者推荐使用曲妥珠单抗 1 年辅助治疗 11 年 St Gallen 唯一 100% 的专家同意与化疗药物同时用疗效提高可能增加心脏毒性 TCH 方案 : 美国的方案

14 概要辅助治疗结论先治疗有效性, 后复发危险提高疗效

15 Multidimensional Model for Adjuvant Therapy (excluding patient-related features & preferences) Anatomic & pathologic stage Slides prepared by H. Burstein / modified Aapro Tumor sensitivity to chemotherapy (grade, metastatic potential, ER, HER2, Ki67, other) TOPO II Tumor sensitivity to targeted therapy (ER, HER2 status)

16 内分泌治疗有效性定义内分泌治疗有效者是指激素受体阳性和内分泌治疗有可能提高 DFS 和 OS 者内分泌治疗有效性不确定者是指激素受体有少量表达, 但不足以提示单纯内分泌治疗有效者目前还没有明确的界限来区分内分泌有效者和疗效不确定者内分泌治疗无效者是指激素受体阴性者

18 辅助治疗选择内分泌治疗有效者不确定者无效者低度复发危险内分泌内分泌不适合中度复发危险内分泌 + 化疗 ( 部分患者 ) 内分泌 + 化疗化疗高度复发危险内分泌 + 化疗内分泌 + 化疗化疗

19 复发危险低度危险组中度危险组和高度危险组低度危险组 T 2 cm LN(-) 病理分级 I 级 Her-2 无扩增或无强阳性血管淋巴管无累及年龄 35 岁患者高度复发危险组 : LN(+) 4 或 LN(+)1 3 同时 Her-2 强阳性

20 早期乳腺癌治疗的进展 2/3 的乳腺癌病人诊断时为局部疾病其中约 1/4 为淋巴结阳性辅助化疗和激素治疗可显著降低复发和死亡风险年代联合方案降低风险 CMF-based Anthracycline-based 1995 Anthracyline 和 taxane-based Oral CMF IV CMF FAC x 6 FEC x 6 AC x 4 (USA) TAC x 6 3 FEC 3 T AC x 4 P x 4 (q3w) AC x 4 P q wk 26% 30% 25-30%

21 评估紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌的临床试验 :5 年 DFS 和 OS CALGB NSABP B28 PACS 01 NSABP B27* BCIRG (n = 3060) (n = 1999) (n = 2411) (n = 1491) (n = 3170) AC AC FEC AC- AC- FEC- AC AC-T FAC TAC P P T 5-year DFS (%) year OS (%) RR for recurrence P =.0023 P =.008 P =.041 P =.10 P =.001 RR for mortality P =.0064 P = 0.46 P =.05 P =.57 P =.008 T= 多西他赛 P= 泰素 * 比较 Arm I 和 Arm II

22 What We Know Non-targeted anti-proliferative chemotherapy improves disease-free and overall survival Polychemotherapy > Monochemotherapy Multiple Cycles > Single Exposure? Major Advantage to Durations > 3 mo Anthracycline Combinations > CMF Addition of taxanes beneficial Targeted endocrine therapy improves disease-free and overall survival Addition of new targeted therapies such as herceptin to chemo-endocrine therapy improves disease-free and overall survival

23 概要辅助治疗结论先治疗有效性, 后复发危险提高疗效分子分型了解肿瘤生物学行为, 高通量分析剂量密集化疗

24 HER2 Status and Adjuvant Chemotherapy With or Without Anthracyclines NSABP-B11 PAF>PF NSABP-B15 AC > CMF NCI-C-CTG CEF > CMF BELGIAN EC>CMF ITALIAN A CMF=CMF 1.0 Hazard ratio for relapse No HER 2 overexpression HER 2 overexpression

25 B 20 腋 LN(-) ER(+)

26 NSABP B-20 八年后 :50 岁以上, 腋 LN(-) ER(+) 比较 DFS OS 5 年 TAM 80% 77% p=0.018 p= 年 TAM+6CMF 92% 84%

27 Neu Luminar C Basal-like Normal-like Luminar

28 IHC 代替分子分型 ER PR HER2 Ki67

29 Predicting Tamoxifen Benefit With Recurrence Score (RS) Assay NSABP B-14: estrogen receptor positive, node negative breast cancer Treated with tamoxifen (n = 290) Treated with placebo (n = 355) RS assay: 21-gene assay including 16 cancer genes 9 proliferative genes 7 estrogen genes RS assay assigned predictive categories according to recurrence risk Low risk: RS < 18 Intermediate risk: RS 18, < 31 High risk: RS 31 Paik et al. ASCO Abstract 510.

30 Prognostic Value of Recurrence Score Assay RS genes correlate with increased recurrence risk in placebo arm 10-year distant recurrence-free survival lower in higher-risk groups (P =.0001) Proliferation genes associated with recurrence in untreated patients CCNB1: HR = 1.55; P =.001 SURV: HR = 1.33; P =.001 MYBL2: HR = 1.28; P =.003 Ki-67: HR = 1.27; P =.020 STK15: HR = 1.42; P =.008 Paik et al. ASCO Abstract 510.

31 Prognostic Value of RS Assay in Tamoxifen-Treated Patients Distant recurrence-free survival following tamoxifen treatment greater in lower RS risk category (P =.060) Prognostic Value of RS Assay in Tamoxifen-Treated Patients Outcome, % DFS at 10 Yrs Benefit of Tamoxifen at 10 Yrs Placebo Tamoxife n Absolute Relative P Value Low risk Intermediate risk High risk Greater quantitative ER gene expression predicts better response to tamoxifen (P <.001) Paik et al. ASCO Abstract 510.

32 如何提高疗效剂量升级? 大剂量用药方案? 剂量密集, 序贯? 9741 整合新药? 化疗药物? 分子靶向治疗?

33 The future of breast cancer management Prevention Novel therapies Tailored therapies Breast cancer in the 21st century Multidisciplinary approach Detection Improving use of current treatments

Microsoft PowerPoint - Jt HKBCF Ca breast SE Talk_Nov 13_2010[PDF]

Microsoft PowerPoint - Jt HKBCF Ca breast SE Talk_Nov 13_2010[PDF] 如何處理乳癌治療的副作用 : 疲勞認知功能減弱性功能障礙更年期症狀等曾詠恆醫生香港大學臨床腫瘤學系助理教授香港大學內科學系榮譽助理教授二零一零年十一月十三日專題內容乳癌確診類型乳癌的發展及趨勢治療發展治療引