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1 药物代谢动力学 (Pharmacokinetics)

2 药动学研究内容 机体对药物的处理过程 药物的体内过程 : 吸收 (Absorption), 分布 (Distribution), 代谢 (Metabolism) 和排泄 (Excretion) 运用数学模型阐明药物在体内的变化规律

3 D 组织, 细胞 DP 分布 给药部位 吸收 血液 DP 代谢 D 代谢物 排泄 D= 游离型药物 药物体内过程 DP= 蛋白结合型药物

4 药物跨膜转运方式 细胞内 细胞外 简单扩散 滤过 易化扩散主动转运 非载体转运 载体转运

5 一 滤过 (Filtration) 1. 水溶性物质 2. 顺浓度差, 高 低 3. 通过细胞膜的水性通道 4. 不耗能, 不需要载体 5. 无饱和, 无竞争性抑制

6 二 简单扩散 (Simple diffusion) 1. 绝大多数药物按此方式转运 2. 顺浓度差 3. 通过细胞膜脂质层 4. 不需要载体, 不消耗能量 5. 无饱和性, 无竞争性

7 6. 药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响 药物分子的大小 形状 药物的脂溶性 药物的解离状况分子量小 脂溶性高 非解离型 极性小的药物容易透过细胞膜

8 7. 药物通过胞膜的速度还受环境 PH 的影响 多数药物是弱酸或弱碱性 弱酸性药物在碱性的环境中解离多, 不容易透过细胞膜, 弱碱性药物在酸性的环境中解离多, 不容易透过细胞膜 离子障 (iontrapping) 药物解离 脂溶性 跨膜转运 效应

9 当膜两侧 ph 不同时 : 只有非解离型的药物 (HA 或 B) 能够通过脂膜 这些非解离型药物 (HA 或 B) 在膜两侧的浓度相同 在膜两侧, 非解离型药物 (HA 或 B) 与解离型药物 ( 分别为 A - 或 BH + ) 依据药物的解离常数 Ka 和环境 ph 形成化学平衡 因此 : 当达到平衡时, 膜两侧的总药物浓度是不同的 膜一侧 ph 的变化将使药物在膜两侧的分布发生变化

10 三 载体转运易化扩散 (facilitated diffusion) 1. 顺浓度差转运 2. 不消耗能量 3. 需要载体 4. 有选择性, 饱和性, 竞争性

11 主动转运 (active transport) 1. 是少数药物转运方式 2. 逆浓度差, 低 高, 耗能 3. 需要载体 4. 有饱和性和竞争抑制 ( 青霉素 & 丙磺舒 )

12 四 膜动转运 1. 胞饮 (pinocytosis) 大分子物质通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入胞内 2. 胞吐 (exocytosis) 大分子物质从细胞内转运到细胞外

13 药物的体内过程一 吸收 (absorption) 用药部位 血循环 反映药物起效快慢 作用强弱 重要参数 :1. 达峰时间 (Tmax ) 2. 达峰浓度 (Cmax) 3. 药 - 时曲线下面积 (AUC)

14 血药浓度 有效浓度 达峰浓度 Cmax 曲线下面积 AUC 达峰时间 Tmax 时间

15 影响药物吸收的因素 1. 给药途径 吸收速度排序 : 静脉 > 吸入 > 舌下 > 直 肠 > 肌注 > 皮注 > 口服 > 皮肤

16 口服给药 (Per os) 最常用, 方便 经济和安全 从胃肠粘膜吸收, 主要在肠道 但吸收慢 (30 分钟 ) 且不规则 不适于昏迷 抽搐或不合作病人 受首关消除等许多因素影响

17 首关消除 (First pass elimination) 药物在肠道吸收后, 通过门脉进入肝脏, 部分药物被肝脏代谢, 进入体循环的量减少 在胃肠道内破坏分解或被肠道菌群代谢 在肺脏也有部分与组织结合或代谢转化

18 口腔粘膜 胃粘膜 门静脉 首关消除 血 肠粘膜 胆管 肝肠循环 肝脏 循 环 门静脉 直肠粘膜

19 舌下给药 (sublingual) 经口腔粘膜的毛细血管吸收 作用快, 可避免首关效应和胃酸破坏 直肠给药 (per rectum) 经直肠粘膜吸收, 快 无首过效应, 应用于不能口服或注射的病人及对胃有强烈刺激或首过效应大的药物

20 经皮给药 经皮吸收 脂溶性药物可以缓慢吸收, 透皮吸收促进剂如氮酮可促吸收 吸入给药 (inhalation) 经呼吸道粘膜吸收 雾化吸入, 吸收迅速, 用于小分子 脂溶性, 挥发性的药物或气体

21 静脉注射 1. 包括静脉推注和静脉滴注 2. 直接注入血液, 无吸收过程, 起效快, 用量大 3. 适于危急 昏迷病人, 剂量易控制, 易出现不良反应, 应注意注射速度

22 皮下注射 肌肉注射及其他 1. 经局部毛细血管壁吸收, 受药物剂型和局部血流影响 2. 皮下注射 : 少量药液 <2ml 3. 肌肉注射 : 吸收快于皮下, 疼痛轻, 用量 <10ml

23 不同给药途径影响药物的吸收量和速度, 在某些药还影响其作用机制, 如硫酸镁口服 导泻, 注射解痉 2. 药物理化性质和剂型 分子量 脂溶性 解离度 极性 生物利用度 : 溶液 > 混悬剂 > 胶囊 > 片剂 > 包衣片剂

24 二 分布 (distribution) 药物从血循环 器官组织 不同步, 不均匀 靶器官的浓度决定药理作用的强度 药物局部的蓄积可能产生毒性作用

25 影响药物分布的因素 1. 药物理化性质 分子大小 脂溶性 极性 解离度 与组织亲和力及稳定性 分子量小, 油 / 水分配系数大, 非解离型易分布

26 2. 药物与血浆蛋白结合 D+P DP 可逆的, 暂时的储存形式 游离型药物进入组织 肾小球滤过或肝脏代谢 饱和性, 饱和后易产生毒性 竞争性, 血浆蛋白结合率 >0.9 提示高度结合, 注意药物伍用时的相互影响

27 3. 局部器官的血流量 器官血流量越多, 药物分布也越多 肝 > 肾 脑 心 > 肌肉 皮肤 > 脂肪结缔组织 脑血流量 70 ml/ 分 100g 组织, 脂肪仅为 1 ml/ 分 100g 组织, 但脂肪比脑组织多 10 倍以上再分布 (redistribution)

28 4. 体内屏障 血脑屏障, 血眼屏障 胎盘屏障 无屏障作用, 反应停 (a) Typical capillary (b) Brain capillary Cell nucleus Basement membrane Lipid-soluble transport Intercellular cleft Pinocytotic vesicle Lipid-soluble transport Carrier-mediated transport Tight junction Astrocytic process Fenestra

29 三 代谢 (metabolism) 生物转化 (biotransformation) 药物的消除方式主要靠体内生物转化 主要是有效物 无效物 无效物 有效物 可的松 氢化可的松 无毒 有毒 对乙酰氨基酚代谢物 肝毒性 有效物 有效物

30 (Ⅰ 相 ) 氧化 失 还原 活 (Ⅱ 相 ) 药 水解 化学结构 结合 极性 物 酶 改变 酶 水溶性 活 化 排泄

31 药物代谢酶 肝脏微粒体混合功能酶系统 ( 肝药酶 ) 1. 主要氧化酶是细胞色素 P 作用专一性低 3. 多态性, 个体差异性大 4. 活性易变, 可被诱导或抑制

32 药酶诱导剂 : 酶诱导剂 ( 酶促剂 ) 使肝药酶活性增强, 可加速自身或合用药物的代谢, 使药效降低, 产生耐受性及停药敏化现象等 使酶活性 如苯巴比妥, 苯妥英

33 药酶抑制剂 : 酶抑制剂 ( 酶抑剂 ) 抑制肝药酶活性, 减慢合用药物在肝内的生物转化, 使其血药浓度增高作用加强, 甚至出现毒性反应 使酶活性 如西米替丁, 氯霉素

34

35 四 排泄 (excretion) 药物原形或其经生物转化的高极 性的水溶性代谢产物 器官 : 肾脏 ( 尿 ), 胆道 ( 粪 ), 肺, 腺体等

36 1. 肾脏排泄 肾脏是最重要的排泄器官

37 1) 肾小球滤过 : 被动转运 滤过, 决定于分子大小 游离型药物及代谢产物 2) 肾小管分泌 : 近曲小管, 主动转运 弱酸 (-) 弱碱性(+) 转运系统 竞争性抑制 ( 青霉素 & 丙磺舒 )

38 3) 肾小管重吸收 : 远曲小管, 被动 ( 简单 ) 扩散 脂溶性高 极性低 非解离型多, 重吸收, 排泄慢 尿液 PH: 弱酸性药在碱性尿中解离多, 排泄多 ; 弱碱性药在酸性尿中解离多, 排泄多

39 烟碱排泄 ( 弱碱性 ) 尿 ph= 尿 ph=

40 2. 消化道排泄 : 1) 胃肠壁 : 吗啡中毒, 可反复洗胃, 促进吗啡从血浆向胃转运 2) 胆汁排泄 : 胆汁排泄多的抗菌素如四环素 利福平 红霉素 治疗胆道感染

41 肠肝循环 (enterohepatic circulation) 药物自胆汁 肠道 门静脉 肝 血循环, 药物被重吸收, 作用延长 强心苷中毒, 考来烯胺阻断肠肝循环解毒

42 3. 其它排泄途径 : 乳汁 偏酸性, 弱碱性药物 ( 吗啡, 丙基硫氧嘧啶 ) 易自乳汁排出, 哺乳期妇女慎用或禁用 唾液腺, 汗腺等 肺 挥发性药物, 酒精

43 药物消除动力学 动力学过程 (kinetic process) 体内药量变化的时间过程 临床上常用药 - 时曲线表示血药浓度 ( 药效 ) 随时间变化的关系

44 血药浓度 起效 达峰浓度 中毒浓度 有效浓度 吸收分布过程 代谢排泄过程 潜伏期 维持期 残留期 时间 一次给药的药 - 时曲线

45 消除动力学 (elimination kinetics) 药物消除过程中血药浓度是一个随时间而变化的动力学过程 消除过程中血药浓度的衰减规律 变化的速率是核心问题

46 一级消除动力学 ( 恒比消除 firstorder elimination kinetics): 药物消除的速率与血药浓度成正比, 即血药浓度越高, 单位时间内消除的药量越多 大多数药物的消除方式, 半衰期不变 进入体内药量较少, 按恒比衰减

47 t 1/2 t 1/2 t 1/2 t 1/2

48 零级消除动力学 ( 恒量消除 zeroorder elimination kinetics): 血浆药物按恒定消除速度消除, 与血药浓度无关, 半衰期不断变化 药量超过机体消除极限的消除方式 当血药浓度降至消除极限内时, 转为一级动力学衰减

49 t 1/2 t 1/2

50 一级与零级消除比较 类型 衰减方式 肝药酶 半衰期 血浓度下降 消除药量 / 时间 给药剂量 不良反应发生率 一级恒比 不饱和 不变快少小低 零级恒量饱和变慢多大高

51 药动学参数消除半衰期 (half life,t 1/2 ) 血浆药物浓度下降一半所需的时间 一级动力学消除药物 t 1/2 为常数 零级动力学消除药物 t 1/2 为变数 药物 t 1/2 的长短差别很大 t 1/2 可确定给药间隔时间

52 按半衰期给药经 5 个半衰期血药浓度基本达到稳态, 一次用药后经 5 个半衰期体内药量消除 97%, 肝肾功能,t 1/2

53 清除率 (clearance,cl) 单位时间内清除药物的血浆容积 一级消除动力学,CL 是恒定值 零级消除动力学,CL 是变化值

54 时间 ( 分 ) 药物浓度 (mg/ml) 清除率 (ml/min) 消除速率 RE ( 药量 / 时间 ) 消除率 ER(%) 0~1 100mg/1 00ml C=1 10ml 1 10=10mg 10/100=0.1 1~2 90mg/ 100ml C= ml =9mg 9/90=0.1 2~3 81mg/ 100ml C= ml =8.1mg 8.1/81=0. 1 3~4 72.9mg/ 100ml C= ml = 7.29mg 7.29/72.9= 0.1

55 表观分布容积 (apparent volume of distribution,vd) Vd(L)=A( 体内总药量 )/Co( 血药浓度 ) 理论上药物均匀分布应占有的容积 意义 :1. 推测药物在体内的分布 2. 计算体内药物总量或给药量 A( 药物总量 )=Co Vd

56 Capillary walls/endothelium in periphery Cell membranes 4~5 L Hydrophilic, and high MW or protein-bound 10~20 L Hydrophilic, low MW or free 40 L Other tissue sinks e.g. adipose >>40 L Hydrophobic, Low MW or free

57 生物利用度 (bioavailability,f) 进入全身血液循环药物的百分率 影响 F 的生理因素 : 年龄, 性别, 疾病, 胃排空, 食物, 肠运动等 ; 制剂因素 : 粒子大小, 溶解度, 油水分配系数, 处方辅料, 制造工艺等

58 绝对生物利用度 AUC ( 血管外给药 ) = AUC( 血管内给药 ) 100% 相对生物利用度 = AUC ( 供试药 ) AUC ( 对照药 ) 100% 生物等效性 (bioequivalence) 生物利用度无显著差别

59 生物利用度特点及意义 : 生物利用度影响血药浓度, 从而影响 药效和毒性 是评价制剂优劣的主要参数之一

60 A: 剂量改变 间隔时间不变 B: 剂量不变 间隔时间改变 连续给药的药时曲线

61 C: 单位时间给药量不变 D: 首次剂量加倍

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