幻灯片 1

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费黎
5 years ago
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1 第二章药物代谢动力学 (Pharmacokinetics) 一药物的跨膜转运二药物的体内过程 ( 四个过程 )* 三体内药量变化的时间过程 * ( 时量关系和房室模型 ) 四药物消除动力学 * 1

2 药物的体内过程与作用部位药物浓度的关系 2

3 一药物的转运 ( 一 ) 跨膜转运方式 : 滤过 (filtration); 简单扩散 (simple diffuse); 载体转运 (carrier-mediated transport) 易化扩散 (facilitated diffuse) 主动转运 (active transport) 膜动转运 (membrane moving transport) 胞饮 (pinocytosis) 胞吐 (exocytosis) 3

4 一药物的转运 ( 二 ) 影响药物通透细胞膜的因素 1 分子量小, 脂溶性高的药物容易扩散 2 药物的解离度和体液的酸碱度 * (1) 解离度 : 药物在体液 ph 条件下均不同程度地解离 pka: 药物解离 50% 时所在体液的 ph 离子型 (ionized form): 不容易简单扩散 (ion trapping) 分子型 (unionized form): 容易简单扩散 4

5 一药物的转运 5

6 一药物的转运 (2) 弱酸性药物在偏酸性体液条件下, 非解离型高 (3) 弱碱性药物在偏碱性体液条件下, 非解离型高 6

7 一药物的转运 ( 二 ) 影响药物通透细胞膜的因素 3 药物浓度差以及细胞膜通透性面积厚度 4 血流量 5 细胞膜转运蛋白的量和功能, 如 P- 糖蛋白 7

8 二药物的体内过程 Commonly used routes of drug administration Systemic administration Parenteral routes: IV: intravenous IM: intramuscular SC: subcutaneous Oral Sublingual Rectal Inhalation Transdermal Topical administration 8

9 二药物的体内过程 ( 一 ) 吸收 (absorption)* 药物自给药部位 ( 血管外 ) 进入血液循环的过程吸收速度 : 吸入 > 舌下 > 直肠 > 肌内注射 > 皮下注射 > 口服 > 皮肤 1 消化道给药( 口腔胃小肠直肠吸收 ) 药物理化性质和剂型 ; 胃肠道功能 ( 胃蠕动排空速度血流量 ); 胃肠内容物和 ph; 肝代谢首关消除 (first-pass elimination/metabolism/effect): 某些药物如利多卡因硝酸甘油经胃肠吸收首次通过肝脏时, 部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少舌下给药或直肠给药静脉给药等方法可避免或减轻肝代谢 9

10 二药物的体内过程 2 注射给药: 肌内皮下注射药物溶解度局部血流量 3 呼吸道( 吸入 ) 给药例如气体麻醉抗哮喘药 4 经皮肤( 粘膜 ) 给药 : 透皮 ( 粘膜 ) 吸收 10

11 二药物的体内过程 ( 二 ) 分布 (distribution) 1 药物与血浆蛋白的结合 * (1) 血浆蛋白 : 白蛋白, - 酸性糖蛋白, 脂蛋白等 (2) 结合型药物 (bound drug) 特点 : 可逆 ; 暂时失活 ; 难以分布和排泄 ; 有一定的百分率 ; 是药物的血浆贮存形式 (3) 药物间竞争性置换影响游离药物 (free drug) 浓度 (4) 血浆蛋白量影响游离药物浓度 11

12 二药物的体内过程 2 再分布 (re-distribution) 首先分布至血流量大的组织, 然后分布至血流量少的组织脂溶性高的药物 ( 如硫喷妥 ) 首先分布至脂质成分多的组织, 然后分布至其它组织 3 体液的 ph 值和药物的理化性质弱酸 ( 胞外 ) 与弱碱 ( 胞内 ) 的分布差异 12

13 二药物的体内过程 4 药物与组织的亲和力氯喹 ~ 肝脏 ; 四环素 ~ 骨牙 ; 氯丙嗪 ~ 脂肪灰黄霉素 ~ 毛发皮肤碘 ~ 甲状腺 13

14 二药物的体内过程 5 特殊屏障 (special barrier) (1) 血脑屏障 (blood-brain barrier) 大分子水溶性药物不易透过 ; 浓度高炎症时透过相对增加 (2) 胎盘屏障 (placental barrier) 与一般细胞膜无明显差异, 胎儿受到药物影响 (3) 血眼屏障 (blood-eye barrier) 全身给药难以到达眼部组织 14

15 二药物的体内过程 ( 三 ) 药物代谢 (metabolism, biotransformation) 灭活 (inactivation), 活化 (activation) 1 药物代谢部位肝脏 P450 各种合成酶等肝外组织 AChE MAO COMT 等 15

16 二药物的体内过程 2 药物代谢的意义大多数减弱或消失 (inactivation) 少数增强 (activation, 形成活性代谢产物 ): 硝酸甘油可待因, etc 16

17 二药物的体内过程 3 药物代谢酶 ( 肝药酶 )*: 微粒体酶和非微粒体酶微粒体酶的主要成分是细胞色素 P-450 (cytochrome P450), 已发现 18 个家族 ; 表示方法 : 例如 CYP3A4( 细胞色素 / 家族 / 亚族 / 成员编号 ) Microsomal enzymes DPYD, dihydropyrimidine dehydrogenase

18 二药物的体内过程 4 生物转化方式 (1) 一相反应 (phase I reaction) 氧化还原水解反应, 使药物引入或暴露极性基团主要由 CYP450 介导 (2) 二相反应 (phase II reaction,conjunction) 结合反应, 如与葡萄糖醛酸乙酸甘氨酸硫酸等结合, 使药物水溶性增加, 容易排泄 18

19 二药物的体内过程 5 药物代谢酶的诱导和抑制 * (1) 酶药酶诱导药 (enzyme inducer): 能增强肝药酶活性, 使其它药物或本身的代谢加快, 药物效应减弱如 : 苯巴比妥类固醇类药物利福平苯妥英钠双香豆素等 (2) 酶药酶抑制药 (enzyme inhibitor): 能抑制肝药酶活性, 使其它药物的代谢减慢, 药物效应增强如 : 氯霉素口服抗凝药西米替丁异烟肼 19

20 二药物的体内过程 Conjugating enzymes GST, glutathione-s-transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase, TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronosyltransferase. 20

21 二药物的体内过程 21

22 二药物的体内过程 ( 四 ) 排泄 (excretion) 肾排泄胆汁排泄汗液乳汁呼吸道等 1 肾排泄 * (1) 肾小球滤过 : 肾血流量药物的理化性质 (2) 肾小管分泌 : 弱酸弱碱转运系统, 竞争性抑制 ( 如青霉素与丙磺舒, 利尿药与尿酸 ) (3) 肾小管再吸收 : 尿液 ph( 碱化尿液减少弱酸性药物再吸收, 促进排泄 ) 尿流量 ( 如利尿药促进毒物排泄 ) 22

23 二药物的体内过程 2 消化道排泄胆汁排泄 : 肠肝循环 (enterohepatic cycle) 3 乳汁排泄: 影响婴儿 4 其它: 汗液唾液胃肠道液体肺 23

24 三体内药量变化的时间过程 ( 一 ) 药物浓度时间曲线 (Concentrationtime curve, C-T, 时量曲线 ) t 1/2 24

25 三体内药量变化的时间过程 1 峰值浓度(Cmax) 2 达峰时间(Tmax) 3 曲线下面积(AUC): area under the curve 4 半衰期(t 1/2 ):half-life time 5 稳态浓度(C ss ):steady state concentration C (ss)max, C (ss)min, C 25

26 静脉注射皮下或肌内注射口服 Tmax 26

27 C ss C (ss)max C C (ss)min 多次给药 ( 固定剂量和给药间隔 ) 后药物血浆浓度的动态变化 27

28 四药物消除动力学 ( 一 ) 消除的速率过程 * 一级消除动力学二级消除动力学 28

29 四药物消除动力学 ( 一 ) 消除的速率过程 * 1 一级动力学 (first-order elimination kinetics) (1) 体内药物按恒定的比率 ( 定比 ) 消除, 在单位时间内消除量与血浆药物浓度成正比 (2) 体内药物浓度下降为指数关系, 血浆药物对数浓度 - 时间曲线为直线 ( 线性动力学 linear kinetics) (3)t 1/2 为常数, 一般情况下与剂量无关 (4) 按固定剂量固定间隔给药, 经 4~5 个 t 1/2 达到 Css 29

30 C ss C (ss)max C C (ss)min t 1/2 多次给药 ( 固定剂量和给药间隔 ) 后药物血浆浓度的动态变化 30

31 四药物消除动力学 2 零级动力学 (zero-order elimination kinetics) (1) 体内药物按恒定的速率进行消除, 在单位时间内消除的药物量不变 ( 定量消除 ), 与血药浓度无关这种情况往往只出现于药物的消除主要通过生物转化, 并且体内有关酶系处于饱和状态 ( 处于最大工作状态 ), 只有少数药物使用大剂量后出现此现象 (2)t 1/2 不是常数, 与药物初始浓度成正比 (3) 体内药物浓度下降不是指数关系 (nonlinear kinetics), 血浆药物浓度 - 时间曲线为直线 31

32 四药物消除动力学 3 非线性动力学药物在低浓度时是按一级动力学消除, 在高浓度时因消除能力饱和, 按零级动力学消除按非线性动力学过程的药物 ( 如阿司匹林苯妥英钠 ) 时, 大剂量可引起药物消除明显减慢, 容易造成中毒, 应注意掌握用药剂量, 并尽可能进行血浆药物浓度监测 32

33 单次静脉推注给药后各类动力学过程的血浆药物浓度 - 时间曲线 33

34 四药物消除动力学 ( 二 ) 房室模型 lgc 1 一室模型 iv D 机体 E 假定药物进入体内后迅速分布平衡, 然后按同一速率消除 t 34

35 四药物消除动力学 2 二室模型 D 中央室 E lgc α 相 β 相中央室快速分布至周边室, 同时进行消除 iv 周边室 α β 中央室与周边室分布达到平衡血浆浓度变化特点 t 35

36 四药物消除动力学 ( 三 ) 常用药动学参数 1 表观分布容积 (apparent volume of distribution, Vd)* : 当血浆和组织内药物分布达到平衡时, 体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积 (L) 意义 : Vd=Amount of drug in the body/c 0 (1) 估计药物在体内分布的状况 : Vd 大的药物, 其血浆浓度低, 主要分布在周围组织内 (2) 可以根据 Vd 大小, 从血浆浓度算出机体内药物总量 36

37 四药物消除动力学 2 半衰期 (t 1/2 )* 一般指血浆消除半衰期 (t 1/2 β) 意义 : (1) 反映药物消除与蓄积的速度 (2) 估计药物达到血药稳态浓度需要的时间为 4-5 个药物血浆半衰期 (3) 给药后约 5 个药物血浆半衰期, 药物基本消除 (4) 指导调整肝肾功能不良者用药剂量或给药间隔 37

38 四药物消除动力学 2 半衰期单次给药后的消除 : t 1/2 0 残留药量 100% 1 50% 2 25% % % % % 每隔 1 个 t1/2 连续给药后的蓄积 : t 1/2 0 残留药量 0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~

39 四药物消除动力学 3 生物利用度 (bioavailability, F)* 39

40 四药物消除动力学 3 生物利用度 : 药物经血管外途径给药吸收进体循环的药物相对量或速度, 是评价药物制剂质量的重要指标 (1) 绝对生物利用度 F=AUC 血管外给药 / AUC 静脉给药 *100% (2) 相对生物利用度 ( 生物等效性 bioequivalence) F=AUC 受试药 / AUC 标准药 *100% 40

41 四药物消除动力学 4 剂量设计与优化 (1) 维持剂量 (maintenance dose) (2) 负荷剂量 (loading dose): 往往是患者急需达到稳态浓度 41

Pharmacokinetic interactions: Enzyme induction, Enzyme inhibition. Adverse effects: Side reaction, Toxic reaction; Allergic reaction, Secondary reacti

Pharmacokinetic interactions: Enzyme induction, Enzyme inhibition. Adverse effects: Side reaction, Toxic reaction; Allergic reaction, Secondary reacti 上海中医药大学授课教案课程名称 : 药理学 ( 全英语 ) 授课教师 : 沈云辉授课时间 :2011 年度 1 学期 2 周 Content 1. 2 药动学 (Pharmacokinetics Pharmacokinetics) Purposes and demands Have a good grasp of the concepts of Pharmacokinetics. Understand