药理学总论 2013 chapter 1 & 2.pptx

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鳞甄
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1 药理学 Pharmacology 谭焕然教授 Tel.& Fax:

Pharmacology! 药理学课程 : 理论课实验课! 英文 : 常用药名及专用名词!

Basis of Therapeutics, 11th edition ü Bertram G.

2 Pharmacology! 药理学课程 : 理论课实验课! 英文 : 常用药名及专用名词! 教科书 : 库宝善主编 : 药理学! 参考书 : 金有豫主编 : 药理学第五版林志彬主编 : 医用药理学基础第六版! 英文参考书 : ü Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition ü Bertram G. Katzung: Basic and Clinical Pharmacology, 10th edition ü Clive P Page et al Integrated Pharmacology, 3rd edition 2

3 Pharmacology 药理学的学习重点药理学考试 :! 药理作用! 作用原理! 临床应用! 主要不良反应! 重要体内过程! 期中 : 占总成绩 40%! 期末 : 占总成绩 50%! 实验课 : 占总成绩 10%! 考试形式 : 单选, 填空, 名词解释, 问答题 3

4 Chapter 1 Introduction 前言 4

5 Chapter 1 Introduction Concept & Mission: 药理学的定义和任务! Pharmacology: 研究药物与机体相互作用的规律和原理的学科! Drugs:prevent; diagnose; treat disease 能够影响生物机体的生理功能和生化过程, 用于疾病的预防诊断和治疗的物质天然 : 有机, 无机合成 : 提取物, 人工合成和半合成, 基因工程药物机体对药物的处置代谢 ( 药代 ) 药物的作用和作用机制 ( 药效 ) 药物机体 5

6 General principles of Pharmacology! Contents of Pharmacology:! 药物效应动力学 (pharmaco-dynamics )! 药物代谢动力学 (pharmaco-kinetics )! Mission of Pharmacology: 研究药物的药效药动学阐明生命过程中的化学反应过程创造寻找新药! The History of Pharmacology! 起源 : 药物学! 建立 : 有机化学和实验生物学! 发展 : 综合学科! 分支 : 生化药理学, 遗传药理学, 分子药理学, 免疫药理学, 临床药理学 6

7 End of Chapter 1, Thank you! 7

8 Chapter 2 Drug Disposition & Pharmacokinetics 药物体内过程和药物代谢动力学 8

9 Dose of drug administered Drug concentration in systemic circulation Dose Concentration at site of action Drug in tissue of distribution Drug metabolized or excreted 药代 Pharmacologic effect Clinical response 药效 Toxicity Efficacy 9

10 Introduction 确定药物的给药剂量和间隔的依据是能否使得药物在作用部位到达安全有效的浓度药物产生作用的前提条件 : A: 到达作用部位 B: 在作用部位有一定的浓度 C: 在作用部位维持一定的时间 10

11 作用部位结合游离贮存部位结合游离吸收体循环游离型药物排泄结合型药物代谢物生物转化 11

12 处置过程 disposition 药物在体内的过程是机体对药物的处置过程药物的转运 transport 吸收 absorption 分布 distribution 排泄 excretion 药物的转化 biotransformation 代谢 metabolism 12

13 一药物转运 1 被动转运 passive transport passive diffusion 药物依赖于膜两侧的浓度差, 从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行, 通过脂质或孔道的扩散性运动, 又称下山转运或顺梯度转运 13

14 被动转运的特点 1. 不耗能 2. 无饱和性 3. 与其他以被动转运方式转运药物之间无竞争性抑制 4. 转运的速度依赖于细胞膜两侧的浓度差, 当膜两侧的药物浓度达到平衡时转运停止 5. 脂溶性强的非解离型药物分子容易跨膜转运影响因素 ⑴ 浓度差, 膜两侧药物的浓度差越大转运越多 ⑵ 药物的分子大小, 分子越小, 药物越易透过膜 ⑶ 脂溶性, 脂溶性越大, 药物越易透过膜 ⑷ 解离度, 解离度越小, 药物越易透过膜 14

15 药物解离度对被动转运的影响 : 常用药物多为弱酸性或弱碱性的化合物, 它们在水溶液中仅部分解离, 其溶解度的大小取决于溶液的 ph 值, 药物的解离特性以 pka 表示 pka: 即药物在 50% 解离时的溶液 ph 值各药物的 pka 值是一定的当 ph 和 pka 的差值以数学值增减时解离型药物和非解离型药物的浓度比值以相应的指数值变化 15

16 HA H + + A! 弱酸性药物 : [ ][ ] + H A = Ka HA 双侧取负对数得 : lg 因为 : + [ ] [ A ] H lg lg 所以 : [ HA] [ ] + H = ph lg [ A ] [ HA] = lgka = ph 而且 : Ka 为解离常数 lg Ka = pka! 在 ph 值低的环境中解离度小易透过膜! 所以 : 在胃中易吸收 ; 在酸化的尿液中也易重吸收 pka 10 ph-pka = [A - ] / [HA] = 解离型 / 非解离型当 ph= pka 时,[HA]=[A - ] 16

17 B + H + BH +! 弱碱性药物 : Ka = lg [ BH ] + [ B] + [ H ][ B] + [ BH ] = pka ph! 在 ph 值高的环境中解离度小易透过膜! 所以 : 在碱性的肠液中易吸收 ; 在碱性的尿液中也易重吸收 10 pka - ph = [BH + ] / [B] = 解离型 / 非解离型当 ph= pka 时,[B]=[BH + ] 17

18 非解离型药物浓度 % HA BH + B 0 A - ph pka=ph ph 18

19 2 主动转运 active transport carrier mediated-transport 药物以载体及需要能量的形式所进行的跨膜运动, 与膜两侧的药物浓度无关, 可从低浓度的一侧向高浓度的一侧转运特点耗能需要有载体有特异性, 转运能力有饱和性有竞争性抑制可逆浓度差转运 19

20 二药物的体内过程 Drug w Metabolism Liver u Absorption Drug in Plasma v Distributio n Drug in Tissues w Metabolism Metabolites in Tissue Drug and /or metabolite(s) in urine, bile x Elimination 20

21 1. 吸收 Absorption 药物自体内或给药部位, 经过细胞等组成的屏蔽膜进入血液循环的过程大多数药物的吸收过程为被动转运, 少数属于主动转运影响吸收的因素 : A. 药物的理化性质 B. 给药途径 C. 药物的剂型 D. 给药部位的状况 E. 生物利用度 ( Bioavailability ) 21

22 (1) 药物的理化性质分子量脂溶性极性吸收 22

23 (2) 给药途径口服, 舌下, 直肠, 吸入, 皮肤, 皮下肌肉腹腔静脉注射吸收速度 : 吸入 > 舌下 > 直肠 > 肌肉 > 皮下 > 口服 > 皮肤胃肠道给药 : 最常用首关效应, 首过效应 (First pass effect) 首关消除 (First-pass elimination), 注射给药 ; 呼吸道给药 ; 经皮给药 A skin patch drug delivery system 23

24 (3) 药物的剂型 :! 固体剂型, 片剂, 胶囊剂! 液体剂型, 溶液剂, 注射剂! 外用剂型, 软膏剂, 霜剂, 滴眼剂! 特殊剂型, 速释, 缓释和控释制剂, 脂质体制剂 (4) 给药部位的状况 :! 局部血流量! 供吸收的面积! 药物与吸收表面接触的时间 24

25 (5) 生物利用度 ( Bioavailability )! 指不同的药物制剂给药后其中能被吸收进入血液循环的药物的相对分量及速度, 以吸收的百分率表示! 它可以反映不同药物剂型及在不同生理或病理条件下应用同一药物剂型可能产生不同的血药浓度和生物利用度! 生物等效性 (bioequivalency)! 指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异 25

26 2. 血浆蛋白结合药物吸收入血后首先与血浆蛋白结合成结合型药物, 未被结合的称游离型药物结合型药物的特点 : 1 可逆性结合, 特异性低, 有竞争性抑制现象 2 暂时失去药理活性 3 使药物的作用时间延长, 不易穿透毛细血管壁, 血脑屏障及肾小球滤膜 4 不影响主动转运, 但不能进行被动转运 26

27 3: 分布 distribution 指血液循环中的药物向组织间液和细胞内液的转运过程大部份药物的分布属于被动转运, 少数药物属于主动转运, 使药物可较多集中于特定组织器官中而形成较高的血药浓度. 药物分布的速度和程度与药物的血药浓度及靶组织中浓度密切相关, 亦与药物的药理作用相关, 它是决定药物能否产生药理效应的关键地高辛 (digoxin) 必须分布到心肌细胞才能发挥其正性肌力作用因此, 如果检测能出靶组织的药物浓度, 则更能说明药物浓度和药理效应之间的相关性. 27

28 影响分布的因素 : (1) 药物与组织的亲和力 (2) 药物的 pka 和体液的 ph 值 : (3) 血脑屏障 ( Blood- brain-barrier, BBB) (4) 胎盘屏障 ( placental barrier) (5) 组织器官局部血流量 (6) 血浆蛋白结合率再分布指吸收的药物通过血液循环迅速向全身组织输送, 首先向血流大的器官分布, 然后向血流量小的组织输送的现象硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉作用向脂肪组织分布效应消失 28

29 4. 药物的生物转化和代谢 bio-transformation & metabolism 药物在机体的影响下, 可以发生化学结构上的变化, 即药物的转化或称生物转化, 又称药物的代谢分为 2 个部分 :! 氧化还原水解! 结合 29

30 ⑴ 氧化, 还原, 水解 : 药物在酶的催化下进行氧化, 还原, 水解药物经过这一步后, 其药理学活性可能发生变化 : 激活! 或失活! 或发生强度的变化! 转化酶 : 专一性酶 : 乙酰胆碱酯酶, 单胺氧化酶.. 非专一性酶肝药酶 : 肝微粒体混合功能酶系统肝脏微粒体的细胞色素 P450 酶系统肝药酶的特点 : 1 活性有限但作用的特异性强, 作用范围广 : 氧化还原, 转化 200 多种化合物 2 个体差异大 : 遗传, 年龄, 机体的状态等等 3 易受外源性物质的诱导和抑制 : 酶的诱导剂和抑制剂药物相互作用 30

31 ⑵ 结合 : 进入体内的原形药物或经转化的药物, 可以与体内的某些物质结合方式 : 乙酰化, 甲基化等使药物的水溶性增加, 极性增加, 有利于排出体外或灭活理活性的消失或减弱即药影响转化的因素 : 酶的诱导剂遗传的多型性 ( 多态性 ) 疾病因素年龄性别药物的相互作用 31

32 6. 排泄 excretion 指药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程! 肾排泄 :! 胆汁排泄 :! 其他途径 : 32

33 三药物代谢动力学的一些基本概念研究药物在体内转运, 转化的规律, 研究药物的时量关系, 消除速率等 33

34 1 时量曲线 Time-concentration Curve 药物在血浆的浓度随时间推移而发生的变化, 这种变化以血药浓度为纵坐标, 以时间为横坐标作图, 称时量曲线 34

35 2 药物的转运速率及速率常数被动转运 dc dt = Ch C KSD X l K 表示药物的脂 / 水分布系数 S 表示药物与膜的接触面积 D 表示药物在膜中的扩散速率常数 X 表示膜的厚度由于 K D S X 均为常数, 故可用 k 代之, (C h -C l ) 即 C, 则 dc = dt kc 定比转运, 一级动力学 35

36 主动转运 dc dt = V K max m + C C V max 表示转运的理论最大速率 K m 表示米氏常数, 即转运速率为理论上最大速率一半时的药物浓度 C 表示药物浓度当 K m >>C V dc V max max = C = k dt K 令 Km m dc 则 = dt kc 定比转运, 一级动力学当 C>>K m K m dc + C C = Vmax 则 dt 定量转运, 零级动力学 36

37 3 房室概念和房室模型一房室模型, 血药浓度衰减速率一致, 时量曲线为直线药物吸收一室模型消除 37

38 二房室模型药物的血药浓度衰减因分布代谢排泄方式的速率不同, 呈现特殊的时量曲线 : 双曲线药物吸收二室模型中央室消除外周室 38

39 4 药代动力学参数用药后, 进入血液循环的药物, 由于分布, 代谢和排泄过程可使血浆中药物浓度衰减消除的方式分布被动转运代谢排泄主动转运 39

40 峰时间 (peak time, Tmax) 系指给药后, 达到最高血药浓度的时间. 它们可根据时量曲线估算或直接采用实测值. 40

41 ! 药物的半衰期 half-life time,t 1/2 血浆中药物浓度下降一半所需的时间 ; 按一级动力学, t 1/2 =0.693/k 按零级动力学, t 1/2 =0.5C 0 /V max 41

42 ! 时量曲线下面积 (area under the time-concentration curve, AUC) 是体内总药量的一种量度. 其单位为每小时 ug(ng)/ml. 通常采用梯形法计算, 其公式为 : Plasma concentration of drug AUC = ( Cn Cn + 1)( Tn + 1 Tn) 2 Time 时量曲线下面积 (area under the time-concentration curve, AUC) 是体内总药量的一种量度. 单位为每小时 µg(ng)/ ml. 通常采用梯形法计算 42

43 ! 生物利用度 ( Bioavailability ) 生物可用度指不同的药物制剂给药后其中能被吸收进入血液循环的药物的相对分量及速度, 以吸收的百分率表示 Plasma concentration of drug F 绝对 = F 相对 = AUC (p.o) AUC (iv) AUC ( 试验 ) AUC ( 标准 ) x 100% x 100% Time 43

44 影响生物利用度的因素! 首关效应! 药物的解离度! 化学不稳定性! 药物的配方肝脏 iv 口服其他组织 44

45 ! 表观分布容积理论上计算所得的表示药物在体内应占有的体液容积 V d = A( mg) C( mg / L) A: 体内药物总量 C: 平衡时血药浓度 45

46 多次给药的时量曲线和稳态血药浓度 (C ss ) 恒速给药恒量后经过 4-5 个 t ½ 血药浓度为 C ss A ss ( 体内血药浓度 )= C ss Vd 稳态血药浓度时 : R( 药物的消除速率 )= A ss k ( 消除速率常数 ) A ss = C ss Vd k = 0.693/ t 1/2 R = C ss Vd 0.693/ t 1/2 多次 iv. 注射给药时 : D( 剂量 )/T( 时间间隔 ) = C ss Vd k = C ss Vd 0.693/t 1/2 46

47 相互关系药物总量给药间隔到达 Css 时间血药浓度不变改变不变不变增加不变不变提高首次剂量加倍不变提前不变 47

48 End of Chapter 2, Thank you! 48

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