Pharmacology 药理学

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1 Pharmacology 药理学 Shi-Hong Zhang ( 张世红 ), Ph.D shzhang713@zju.edu.cn 1

2 What is Drug( 药物 )? 药物 (drug) 是指可查明或改善机体的生理功能或病理状 态, 对用药者有益 达到预防 诊断 治疗疾病和计划生育目的物质 剂量过大会产生毒性反应 毒物 (poison) 是指在较小剂量即对机体产生毒害作用, 损害人体健康的化学物质 2

3 药物来源及制备 天然来源 中药 化学合成 药物化学 制剂 机体 生物工程 发酵 基因工程 3

4 What is Pharmacology 药理学? Pharmacology is the study of the interactions that occur between a living organism and drugs that affect normal or abnormal biochemical function. Pharmacodynamics 药物效应动力学 (actions, mechanisms, clinical uses) Drugs Pharmacokinetics 药物代谢动力学 (ADME: absorption, distribution, metabolism, excretion) Living organisms 4

5 药物与病原体 人体的相互作用 病人 : 年龄 性别 病情 体质 肝肾功能 抗病原体作用 化疗药物 耐药性 病原体 5

6 药理学研究的意义 药物作用及机制代谢动力学 基础药理学 合理用药 临床药理学 药学 药剂学 : 制剂药物化学 : 合成 药理学 研究手段 生命科学 ( 分子药理 免疫药理学等 ) 新药开发 药效评价 ( 临床前研究 临床研究 I-IV 期 上市后药物检测 ) 6

7 药理学的基础学科 解剖学 Anatomy 生物学 Biology 生物化学 Biochemistry 生理学 Physiology 免疫学 Immunology 病理生理学 Pathophysiology 7

8 What is included in pharmacology? Lectures Section 1 General principles Section 2 Neuropharmacology Section 3 Modulation of cardiovascular function Section 4 Drugs affecting gastrointestinal function Section 5 Drugs affecting respiratory function Section 6 Hormones and hormone antagonists Section 7 Chemotherapy of microbial diseases Section 8 Inflammation, immunomodulation, and hematopoiesis Section 9 Others Experiments (integrated in Physiological Scientific Experiments) 8

9 第一章 药物效应动力学 Pharmacodynamics 一 药物的基本作用 * 二 药物剂量与效应的关系 ( 量效关系 )* 三 药物作用机制四 药物与受体 * 9

10 一 药物的基本作用 ( 一 ) 药物作用与药理效应 1 药物作用(drug action): 药物与机体细胞间的初始作用, 是动因 2 药理效应(pharmacological effect): 药物作用的结果, 是机体反应的表现, 机体原有功能水平改变 ( 兴奋 excitation 抑制 inhibition) 对病原体则是杀灭或抑制的作用 10

11 作用于心脏 β1 受体 神经 体液调节 血压降低间接 心输出增加 直 接 肾上腺素 血压增高 直接 作用于血管 α 1 受体 药物作用 心率减慢间接 神经 体液调节 药理效应 11

12 一 药物的基本作用 3 药物作用的特异性(specificity) 与药物效应的选择性 (selectivity) - 选择性低的药物作用范围大, 副反应多 如广谱抗心律失常药物 - 药物效应与作用靶点的分布 药物的分布 组织结构和功能等有关, 特异性与选择性不一定平行 12

13 沙丁胺醇 支气管扩张 心脏兴奋 肾上腺素 血压升高 支气管扩张 β 受体激动药治疗支气管哮喘时的选择性差别 13

14 一 药物的基本作用 ( 二 ) 治疗效果 (therapeutic effect, 疗效 )* 药物作用的结果有利于改变患者的生理 生化功能或病理过程, 使患病机体恢复正常的效果, 是与治疗目的有关的作用 1 对因治疗(etiological treatment): 消除原发致病因子 ( 如抗菌药 ) 2 对症治疗(symptomatic treatment): 改善症状 减轻病痛 ( 如镇痛药 ) 14

15 一 药物的基本作用 ( 三 ) 不良反应 (adverse reaction)* 与用药目的无关, 并为患者带来不适或痛苦的反应 副反应 (side reaction) 毒性反应 (toxic reaction) 后遗反应 (residual reaction) 停药反应 (withdrawal reaction) 变态反应 (allergic reaction) 特异质反应 (idiosyncratic reaction) 15

16 一 药物的基本作用 1 副反应 : 在治疗量时出现的与治疗目的无关的作 用 一般较轻, 可以预料, 与选择性有关 胃肠运动减弱 便秘 阿托品 腺体分泌减少 瞳孔扩大 口干 畏光 视物模糊 膀胱收缩减弱 尿潴留 心率加快 心悸 16

17 一 药物的基本作用 2 毒性反应: 药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害性反应 如地高辛的心脏毒性等 (1) 一般较重, 但可预知 ; (2) 累及器官 : 中枢神经系统 (CNS) 心血管系统 (CVS) 呼吸道 肝 肾 骨髓 皮肤 内分泌等 (3) 特殊毒性 : 致畸 致癌 致突变 (4) 药源性疾病 : 严重且较难恢复 17

18 一 药物的基本作用 3 后遗效应: 停药后血药浓度已降至阈浓度之下时残存的药理效应 短 : 如巴比妥长 : 如糖皮质激素 4 停药反应 : 突然停药后原有疾病的加剧 如 : 普萘洛尔 可乐定 抗癫痫药 氯丙嗪等 18

19 一 药物的基本作用 5 变态反应: 接触药物后发生的异常免疫反应 (1) 不可预知 ; 常见于过敏体质的人 (2) 表现 : 皮肤 发热 造血系统 休克 ( 如青霉素过敏 ) 6 特异质反应: 少数特异质病人对某些药物特别敏感, 反应性质也可能与常人不同 如司可林窒息 ; 蚕豆病 酒精过敏等 (1) 与先天遗传异常有关, 与免疫反应无关 (2) 与剂量有关, 不可预知 19

20 二 药物剂量与效应的关系 ( 量效关系 ) 1. 药理效应随剂量增减而呈连续性量的变化, 可用具 体数值或最大反应的百分率表示, 称为量反应 (graded response) 2. 药理效应不随药物剂量增减呈连续性量的变化, 而 表现为反应性质 ( 有 / 无 ) 的变化, 称为质反应 (quantal response) 3. 药理效应与剂量在一定范围内成比例, 称为剂量 - 效 应关系 ( 量 - 效关系,dose-effect relationship) 或浓 度 - 效应关系 (concentration-effect relationship) 20

21 二 药物剂量与效应的关系 ( 量效关系 ) 4. 量效曲线 *: 以效应强度和剂量 / 浓度分别为纵坐标和横坐标作图 lgd (lgc)-e 为 S 型曲线 EC50 lgc EC50 量反应的浓度 - 效应曲线 21

22 质反应的剂量 - 效应曲线 22

23 二 药物剂量与效应的关系 ( 量效关系 ) 4. 量效曲线 * (1) 最小有效量 ( 阈剂量 / 浓度 ): 刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度 (2) 效能 / 最大效应 (efficacy, E max ): 药理效应达到极限, 不再随剂量增加而增强 (3) 半最大效应剂量 / 浓度 : 引起 50% 最大效应的剂量 / 浓度 ( ED 50 EC 50 ) (4) 半数有效 / 致死量 : 质反应中引起 50% 实验对象出现某种效应所需剂量 / 浓度 ( ED 50 EC 50 LD 50 等 ) 23

24 二 药物剂量与效应的关系 ( 量效关系 ) (4) 效价强度 ( 等效剂量,potency): 引起等效反应 ( 如 EC 50 ) 的相对浓度或剂量, 用以比较药物作用强弱或敏感程度 E max ED 50 24

25 二 药物剂量与效应的关系 ( 量效关系 ) (5) 安全性评价 : 1) 治疗指数 (therapeutic index, TI)=LD 50 /ED 50 2) 安全范围 =LD5~ED95 或 LD1~ED99 或比值 25

26 三 药物的作用机制 1 非特异性机制 : 抗酸药 甘露醇 右旋糖酐 消毒防腐药 2 特异性机制 作用于受体 ( 激动药 agonists 和阻断药 antagonists) 作用于转运体 ( 影响生理物质转运 ) 作用于酶 ( 参与或干扰细胞生化功能或物质代谢 ) 作用于细胞膜离子通道 作用于核酸 作用于基因 26

27 四 药物与受体 ( 一 ) 受体的特点 灵敏性 sensitivity 特异性 specificity 饱和性 saturability 可逆性 reversibility 多样性 multiple-variation 27

28 四 药物与受体 ( 二 ) 受体与药物的相互作用 k 1 D + R DR E k 2 药物 Drug 受体 Receptor 药物受体复合物效应 Effect 药物与受体的结合结合后产生效应 28

29 四 药物与受体 1 亲和力 (affinity): 药物与受体结合的能力 k 1 D + R DR k 2 解离常数 (k 2 /k 1, KD): 等于引起最大效应的一半时 (50% 受体被占领 ) 所需的药物剂量, 与亲和力成反比 亲和力指数 (pd 2) :-lgkd, 与亲和力成正比 29

30 四 药物与受体 2 内在活性 (intrinsic activity): 药物与受体结合后产生最大效应的能力 ( 0 α 1) E/E max =α [ DR] / [R Total ] 一些药物仅需一部分受体与药物结合后即可产生最大效应, 剩下的受体称储备受体 (spare receptor) 30

31 -lgc 浓度 - 效应曲线 : 内在活性不同 (a>b>c), 亲和力相同 31

32 -lgc 浓度 - 效应曲线 : 亲和力不同 (x<y<z), 内在活性相同 32

33 四 药物与受体 ( 三 ) 作用于受体的药物分类 * 1 药物分类: 根据亲和力 内在活性及产生生理效应的不同, 可以分为以下类型 : 激动药 (agonist): 完全 (full) 部分 (partial) 反向 (inverse) 拮抗药 (antagonist): 竞争性 (competitive) 非竞争性 (noncompetitive) 33

34 四 药物与受体 作用于受体药物的分类 * 亲和力内在活性生理效应 激动药 有 有 有 拮抗药 有 无 无, 可阻断激动药的作用 部分激动药 有 弱 弱, 可阻断激动药的作用 反向激动药 有 有 与激动药相反的作用

35 四 药物与受体 2 竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药 * 竞争性拮抗药与激动药并用时, 能与激动药相互竞争与受体的结合, 降低激动药与受体的亲和力, 而不降低内在活性 ( 量效曲线平行右移, 最大效能不变 ) 非竞争性拮抗药与激动药并用时, 可使亲和力及内在活性均降低, 一般可影响受体功能或与受体不可逆性结合 35

36 A: 竞争性拮抗药对激动药浓度 - 效应曲线的影响 B: 非竞争性拮抗药对激动药浓度 - 效应曲线的影响 36

37 四 药物与受体 受体的二态模型示意图 37

38 四 药物与受体 拮抗参数 pa 2 表示竞争性拮抗药对受体的亲和力 pa 2 的含义 : 当激动药与拮抗药并用时, 若两倍的激动药产生的效应等于原浓度激动药的所引起的效应, 则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为 pa 2 pa 2 越大, 拮抗作用越强 38

39 四 药物与受体 ( 四 ) 受体类型 1 配体门控离子通道受体 : 配体门控离子通道, 多亚单位 (4 次 TM) 受体 2 G 蛋白耦联受体 :7 次 TM 受体 3 具有酪氨酸激酶活性的受体 : 胰岛素受体 4 细胞内受体 : 胞浆 / 核内受体 ( 甾体激素受体 ) 39

40 四 药物与受体 40

41 四 药物与受体 ( 五 ) 第二信使 (G 蛋白耦联受体 ) 41

42 四 药物与受体 ( 六 ) 受体的调节 1 脱敏(desensitization) 受体磷酸化或受体内吞, 数目减少 (down-regulation) 与长期用药引起的耐受性 (tolerance) 快速耐受性 (tachyphylaxis) 和慢速耐受性 (bradyphylaxis) 有关 2 增敏(hypersensitization) 敏感性增加, 数目增加 (up-regulation), 与长期用药后突然停药引起的反跳现象 (rebound) 有关 42

幻灯片 1

幻灯片 1 第 3 章 药物效应动力学 Pharmacodynamics 第一节药物的基本作用 药物作用 药理效应 药物作用两重性 对症治疗 对因治疗 不良反应等 一 药物作用与药理效应 (drug action and pharmacological effect) 肾上腺素激动血管平滑肌 α 受体 ( 作用 ) 血管平滑肌收缩 血压上升 ( 效应 ) 药理效应 : 机体器官原有功能水平的改变, 兴奋 excitation/

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