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1 基础医学导论 1. 药理学总论 2. 抗恶性肿瘤药物 卢韵碧 浙江大学医学院药理学系

2 药理学相关的定义 1. 药理学总论 绪言 药物代谢动力学 药物效应动力学 影响药物作用的因素

3 第一章 绪言 1 药理学

4 第一章 绪言 一 药理学的研究内容和任务 1 药理学是研究药理学是研究药物药物与机体 ( 包括 病原体 ) 相互作用的规律及其原 理, 是一门为临床合理用药合理用药防治疾 病提供基本理论的医学基础学科医学基础学科 药 毒

5 第一章 绪言 2 药物 : 可以改变或查明机体的生理功能及病理状态, 用以预防预防 诊断诊断和治疗治疗疾病的物质 药品 : 指用于预防 诊断 治疗人的疾病, 有目的地调节人的生理机能并规定有适应证 用法和用量的物质, 包括中药材 中药饮片 中成药 化学原料药及其制剂 抗生素 生化药品 放射性药品 血清疫苗 血液制品和诊断药品等

6 第一章 绪言 2 药品的管理

7 第一章 绪言

8 第一章 绪言 3 机体 : 包括人体人体以及与人类疾病有关的致病因素 ( 病原体等 ) 动植物中药 化学合成 药物化学 生物工程 发酵 基因工程 Pharmacy 药学 制剂 人体 Pharmacology

9 第一章 绪言 4. 药理学研究内容之一 : 药物与人体的相互作用 药物效应动力学 (pharmacodynamics) 药物作用与作用机制 药物代谢动力学 (pharmacokinetics) 吸收 分布 生物转化 排泄以及药物体内浓度的变化规律

10 第一章 绪言 4. 药理学研究内容之二 : 药物与病原体 人体的相互作用 年龄 性别 病情 抗病能力 肝肾功能 不良反应不良反应 药动学药动学 致病致病 免疫免疫 抗病原体作用 耐药性

11 第一章 绪言 5. 药理学的学科任务 : Therapeutics Clinical Pharmacology Pharmacy Pharmacology New Drug Screening and Evaluation Drugs Basic Research Life Science

12 第一章 绪言 5. 药理学的学科任务 : 合理用药 临床药理学 药理学的学科任务 研究手段 生命科学 新药开发 药效评价

13 第一章 绪言 6. 新药开发与研究 ( Research and Development (R&D) of New Drugs ) 新药定义 : 未曾在中国境内上市销售的药品 已生产的药品改变剂型 改变给药途径 增加新的适应证或制成新的复方制剂, 亦按新药管理 旧定义 : 我国尚未生产过的药品 安全 有效 低毒 价廉

14 第一章 绪言 6. 新药开发与研究 ( Research and Development (R&D) of New Drugs ) Preclinical testing ( 临床前试验 ) Clinical testing ( 临床试验 ) Post-marketing surveillance ( 上市后药物监测 )

15 第一章 绪言 青蒿素

16 第一章 绪言 中药 青蒿素

17 第一章 绪言 7. 药理学的发展简史 : 植物药 作用部位的分离 有效成分的分离 中药 西药 化学治疗药物的发展 青蒿素 基因工程药物 基因治疗药物

18 第一章 绪言 药理学的学科任务 : 1) ) 阐明药物的作用及作用机制 ; 为临床合理用药 发挥药物最佳疗效 防治不良反应提供理论依据 Therapeutics Clinical Pharmacology Pharmacy Pharmacology New Drug Screening and Evaluation Drugs Basic Research Life Science

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20 药剂学过程 崩解, 溶出, 与其他药物相互作用 药动学过程 ADME 药效学过程 Targets; 疗效, 不良反应

21 第二章 药物代谢动力学 药 ( 物 ) 代 ( 谢 ) 动力学 (ADME) 研究药物在体内的吸收 (Absorption)) 分布 (Distribution)) 生物转化 (Metabolism)) 排泄 (Excretion( xcretion) 以及药物体内浓度的变化规律 给药剂量 给药时间间隔 在作用部位达到安全有效的浓度

22 吸收 1 胃肠道吸收的影响因素 药物理化性质和剂型 ( 甘露醇 硫酸镁 );) 胃肠道功能 ( 蠕动 血流量 ); 胃肠内容物 ; 首过效应 吸收 : 指药物从给药部位至血液循环的过程

23 吸收 首过消除效应 (first pass effect)

24 吸收 1 胃肠道吸收的影响因素 药物理化性质和剂型 ( 甘露醇 硫酸镁 );) 胃肠道功能 ( 蠕动 血流量 ); 胃肠内容物 ; 首过效应 2 注射给药 肌内 皮下注射 : 溶解度 ; 局部血流量 动脉注射 : 器官或局部组织定向 3 呼吸道 ( 吸入 ) 给药 雾化颗粒大小 (2~5μm); 手 - 肺协调 ; 储雾器 4 经皮给药 透皮吸收及药物缓释泵 吸收 : 指药物从给药部位至血液循环的过程

25 吸收 首过消除效应 (first pass effect)

26 转运方式 非载体转运 载体转运 易化扩散 简单扩散滤过 需要转运体 不耗能 有饱和性 能够竞争 顺浓度梯度 主动转运 需要转运体 耗能 有饱和性 能够竞争 逆浓度梯度

27 转运方式 影响转运的因素 药物浓度差 膜通透性 面积和厚度 血流量 膜转运蛋白的量和功能 解离度 pka: 药物解离 50% 时所在体液的 ph. 胞饮 胞吞

28 影响转运的因素 离子障 (ion trapping): 离子型的药物极性高, 不易通过细胞脂质双层膜.

29 影响转运的因素 非离子化 ( 高脂溶性 ) 的形式容易透过 药物的透过与药物的 pka 及体液的 ph 值有关

30 影响转运的因素 当离子型和非离子型药物浓度相等时,pKa = ph 有利于弱酸性药物吸收 有利于弱碱性药物吸收

31 分布 分布 : 指药物从血液向组织器官转运的过程 药物 : 理化性质 机体 : 血流 血供 血浆蛋白含量 1 药物与血浆蛋白的结合 (1)) 结合型药物特点 : 可逆 ; 暂时失活 ; 难以分布和排泄 ; 有一定的百分率 ; 是药物的血浆贮存形式 (2)) 竞争性置换 (3)) 血浆蛋白量

32 分布 2 药物与组织 器官的亲和力四环素 ~ 骨 牙 ; 灰黄霉素 ~ 毛发 皮肤 ; 碘 ~ 甲状腺 3 体液 PH PH 酸性药物离子化程度 由主要在胞外 ( 不易进入细胞 ) PH 酸性药物离子化程度 由胞外 胞内

33 分布 4 特殊屏障 (1)) 血脑屏障 : 大分子 水溶性药物不易透过 ; 浓度高 炎症时透过相对增加 ( 血 - 眼屏障 ) 血脑屏障 血脑脊液屏障

34 分布 4 特殊屏障 (2)) 胎盘屏障 : 与一般细胞膜无明显差异

35 生物转化 / 代谢 指药物在体内经过代谢所发生的化学结构变化, 有利于排泄 1. 生物转化部位肝脏 P-450 各种合成酶等; 肝外组织 ( 小肠 肾脏 肺 血浆等 ) AChE MAO COMT 等

36 生物转化 2. 生物转化过程 (1)) 第一步反应氧化 还原 水解反应使药物水溶性增加, 容易排泄 生物转化过程 (2)) 第二步反应结合反应, 如葡萄糖醛酸 乙酸 甘氨酸 硫酸等 脂溶性 水溶性

37 生物转化 3. 生物转化酶 : 细胞色素 P-450 ( 混合功能氧化酶 ) CYP3A4( 细胞色素 / 家族 / 亚族 / 成员编号 ) 4. 药酶诱导剂和抑制剂 (1)) 酶诱导 : 能增强肝药酶活性, 使其它药物或本身的生物转化加快, 药物效应减弱 (2)) 酶抑制 : 能抑制肝药酶活性, 使其它药物的生物转化减慢, 药物效应增强

38 生物转化 选择性低 变异性大 易受外界环境的影响

39 制肝药酶生物转化 协同抗凝血作用拮抗抑诱导肝药酶e.g. 当在抗凝血治疗时使用其他的药物

40 排泄 排泄 : 药物及代谢产物经排泄 / 分泌器官排出 体外的过程 1 肾排泄 (1)) 肾小球滤过 : 肾血流量 (2)) 肾小管再吸收 : 尿液 ph 尿流量 (3)) 肾小管分泌 : 弱酸性 弱碱性药物载体, 竞争性抑制

41 排泄 肾小管的近曲小管 竞争! 阴离子分泌系统 尿酸,uric acid (gout) 解热镇痛抗炎药,Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), 利尿药,Diuretics 部分抗生素,Antibiotics. 阳离子分泌系统 肌酐,Creatinine 胆碱,Choline 其他

42 排泄 排泄 : 药物及代谢产物经排泄 / 分泌器官排出 体外的过程 1 肾排泄 (1)) 肾小球滤过 : 肾血流量 (2)) 肾小管再吸收 : 尿液 ph 尿流量 (3)) 肾小管分泌 : 弱酸性 弱碱性药物载体, 竞争性抑制 2 胆汁排泄 : 3 乳汁排泄 : 肝肠循环 偏酸, 弱碱性药物易排出, 对婴儿的影响 4 其它 : 汗液 唾液 胃肠道液体 肺

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44 药动学基本概念 药物浓度 - 时间曲线 ( 时量曲线 ) 吸收 消除 分布代谢排泄

45 药动学基本概念 药物浓度 - 时间曲线 ( 时量曲线 ) 药物的血浆浓度随时间变化的关系 吸收动力学 分布动力学 消除动力学 药动学模型 药动学参数和应用

46 药动学基本概念 稳态药物浓度 峰浓度 C max 和达峰时间 T max 峰值 升段 降段 坡度 半衰期

47 药动学基本概念 稳态药物浓度 峰浓度 C max 和达峰时间 T max 峰值 升段 降段 坡度 半衰期

48 药动学基本概念 稳态药物浓度 峰浓度 C max 和达峰时间 T max 峰值 升段 降段 坡度 半衰期 (t( 1/2 ) 一般指血浆消除半衰期 ; 意义 : 估计药物消除与蓄积的速度 ; 用于药动学计算

49 药动学基本概念 曲线下面积 (AUC): 一段时间内药物吸收入血的相对累积量 生物利用度 (F) 指药物经血管外途径给药吸收进入全身血液循环的相对量 F=A A / D 100% (A 体内药物总量,D, 用药剂量 )

50 药动学基本概念 生物等效性 (Bioavailability,F) 比较同一种药物的相同或者不同剂型, 在相同试验条件下, 其活性成分吸收程度和速度是否接近或等同 相对生物利用度 = AUC ( 供试药 ) /AUC ( 对照药 ) 100 绝对生物利用度 = AUC (po, sc, im) /AUC (iv) 100

51 药动学基本概念 表观分布容积 (Vd( Vd) 指血浆和组织内药物分布达到平衡时, 体内药物按血浆浓度在体内分布所需的体液容积 (L) Vd=A A / C0 意义 : 推测药物在体内分布的情况 ;(C0 血浆和组织内药物分布达到平衡时, 血浆药物浓度 ) ) 推测分布的大概范围 清除率 (CL( CL) 单位时间内有多少体积血浆中的药物被机体消除 (L/h 或 ml/min) CL= A / AUC AUC 0 t 1/2 = / Ke= Vd / Cl

52 消除动力学过程 药物消除动力学 药物的分布 生物转化和排泄造成血浆等 体液中的药物浓度逐渐下降, 其规律可用 以下公式表述 : dc / dt = KC n

53 消除速率类型 1 一级动力学 (n = 1) dc / dt = KC 1 药物浓度在单位时间内按照恒定 的比率消除 ( 定比消除 ) 2t 1/2 为常数, 一般情况下与剂量无 关 3 体内药物浓度下降为指数关系, 血浆药物对数浓度 - 时间曲线为直线

54 消除速率类型 2 零级动力学 (n = 0) dc / dt = K 1 血中药物在单位时间内按恒定的量进行消除, 与血药浓度无关 ( 定量消除 ) 2t 1/2 不是常数, 随药物浓度而变化 3 体内药物浓度下降不是指数关系, 血浆药物浓 度 - 时间曲线为直线 3 混合速率消除 ( 非线性动力学过程 ) 1 小剂量的时候一级动力学消除 2 大剂量的时候零级动力学消除 3 中剂量的时候, 先零级, 后一级动力学消除

55 消除速率类型 阿司匹林单次用药后的 C-T 曲线

56 消除动力学过程 吸收 消除 分布代谢排泄 蓄积

57 药动学模型 一室模型 logc iv t

58 药动学模型 二室模型 1 2 2, 3 进入中枢 再进行其他组织的分布

59 药动学模型 分布相 消除相 logc iv t 1/2 t 1/2 logc-t T curve t

60 单次用药

61 单次持续用药

62 多次用药 等剂量等间隔给药法

63 多次用药 负荷量与维持量给药法

64 多次用药 剂量加倍 剂量减半

65 多次用药 1 平均浓度 : 峰浓度和谷浓度的平均值 2 平均稳态浓度 : 血药浓度曲线下面积除以给药 间隔所得的商 3 波动度 : 峰谷浓度之差占两者平均值的百分比 4 累积因子 : 多次给药后药物在体内的累计程度

66 药 ( 物 ) 代 ( 谢 ) 动力学 (ADME) 研究药物在体内的吸收 (Absorption)) 分布 (Distribution)) 生物转化 (Metabolism)) 排泄 (Excretion( xcretion) 以及药物体内浓度的变化规律 给药剂量 给药时间间隔 在作用部位达到安全有效安全有效的浓度 ( 靶浓度 ) 量效关系

67 多次用药方案 A 缩短给药时间 B 增加给药剂量 C 给予负荷剂量 MTC 最小中毒量 MEC 最小有效量

68 第三章 药物效应动力学 一 药物的基本作用 药物作用与药理效应 治疗作用与不良反应 药物剂量与效应的关系 ( 量效关系 ) 构效关系 药 ( 物 ) 效 ( 应 ) 动力学 研究药物作用及作用机制 二 药物作用的靶点

69 第三章 药物效应动力学 一 药物的基本作用 药物作用与药理效应 治疗作用与不良反应 药物剂量与效应的关系 ( 量效关系 ) 构效关系 药 ( 物 ) 效 ( 应 ) 动力学 研究药物作用及作用机制 二 药物作用的靶点

70 一 药物的基本作用 1 药物作用 (drug( action): 药物与机体细胞间的初始作用, 是分子反应机制, 有特异性 2 药理效应 (pharmacological effect): 药物作用的结果, 是机 体反应的表现, 对不同脏器或组 织存在选择性差异 器官原有功 能的变化 : 兴奋 excitation/ 抑制 inhibition

71 一 药物的基本作用 肾上腺素受体 兴奋excitation/ 抑制inhibition 特异性(specificity): 构效关系, 化学反应 克伦特罗 瘦肉精 选择性(selectivity) 组织器官分布 心脏兴奋 肌束震颤 支气管扩张

72 一 药物的基本作用 3 治疗作用和不良反应 ( 两重性 ) 治疗作用 (therapeutic effect): : 与治疗目的有关的作用 1) ) 对因治疗 (etiological treatment): 消除原发致病因子 抗菌药 抗寄生虫药 特异性解毒药 2) ) 对症治疗 (symptomatic treatment): 改善症状 减轻病痛 是药三分毒!

73 一 药物的基本作用 不良反应 (adverse( reaction): 与用药目的无关, 给病人带来不适或痛苦的反应 1) ) 副作用 (side reaction): 在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用 一般较轻 ; 与选择性有关 2) ) 毒性反应 (toxic reaction): 剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应 急性毒性 慢性毒性 : 包括致癌 致畸 致突变 3) ) 后遗效应 (residual effect): 停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应 4) ) 停药反应 (withdrawal reaction) 5) ) 变态反应 (allergic( reaction 过敏反应 ) 6) ) 特异质反应 (idiosyncratic reaction): 遗传异常所致的反应 7) ) 依赖性 (dependence), 戒断综合征 (withdrawal) 8) ) 继发反应 (secondary reaction), 二重感染

74 一 药物的基本作用 4 量效关系 (dose-effect relationship): 在一定范围内药物的剂量 ( 或浓度 ) 增加或减少时, 药物的效应随之增强或降低, 药物的这种剂量 ( 或浓度 ) 与效应之间的关系 in vivo 剂量 - 效应曲线 ( 量效曲线 ) in vitro 浓度 - 效应曲线

75 一 药物的基本作用 量效曲线 : logd (logc) - E 为 S 型曲线

76 一 药物的基本作用 效应 : 量反应 : 药理效应强弱为连续的量变, 可用具体数值或最大反应的百分率表示质反应 : 反应有 ( 全 ) 或无 阳性 - 阴性 ; 生存 - 死亡, 有效 - 无效 剂量 ( 浓度 ):) 临床剂量 : 阈剂量 (threshold dose) 治疗量 极量 中毒量 致死量 ;(MIC 等浓度 ) 实验剂量 : 实验剂量 :ED 50 (median effective dose) TD 50 (median toxic dose) LD 50 (median lethal dose) ;EC 50 (concentration for 50% of maximal effect) IC 50 等

77 一 药物的基本作用 药物量效关系 最大效应 ( 效能, maximal effect) 效应增加至最大程度后, 继续增加剂量或浓度, 效应不再增加, 此时的效应称为最大效应 等效剂量 / 效价强度 (potency) 引起相同效应的剂量用于药物药物作用强弱作用强弱及敏感程度 的比较

78 一 药物的基本作用 药物量效关系 安全性评价 : (1)) 治疗指数 (therapeutic( index, TI) =LD 50 /ED 50 (2)) 安全范围 =LD 5 ~ED 95 或 LD 1 ~ED 99

79 一 药物的基本作用 药物的构效关系

80 二 药物作用的靶点 PDTD [Potential Drug Target Database]

81 二 药物作用的靶点 Mechanism of action 临床使用药物的靶点分析 (1)) 改变理化环境, 抗酸药 (2)) 补充机体所缺乏的物质维生素 激素 (3)) 影响酶的活性 : 抑制 / 增强 (4)) 影响细胞膜离子通道 : 开放剂 阻断剂 (5)) 影响神经递质的合成 释放或灭活过程 (6)) 与受体的相互作用 : 激动药和阻断药 I Bahar, TR Lezon, A Bakan, and IH Shrivastava. Normal mode analysis of biomolecular structures: Functional mechanisms of membrane proteins. Chemical Reviews, 110: , 2009.

82 二 药物作用的靶点 D R 药物与受体结合 DR E 结合后产生效应 结合特性 高度特异性 药物与特定受体结合 产生特定生理效应 高度敏感性 生物放大系统 饱和性 与受体数量有关 可逆性 结合与解离的动态平衡

83 二 药物作用的靶点 (1)) 亲和力 (affinity) 药物与受体结合的能力 以药物 - 受体复合物的解离常数 K D 表示, 即引起 50% 最大效应时所需的药物剂量 -logk D =pd 2 内在活性相同, 亲和力不同 (2)) 内在活性 (intrinsic activity) 药物与受体结合后产生最大效应的能力 以 α 表示,0, α 1 E/E max =α [DR] / [R T ] E/E max 内在活性不同, 亲和力相同

84 药物的作用机制 作用于受体的药物 亲和力 内在活性 激动药 (agonist) 有 有 (100%) 部分激动药 有 弱 (0~100%) 生理效应 (100%) 有 (0~100%) 弱 阻断激动药的作用拮抗药 (antagonist) 有无 (0%) 无阻断激动药的作用反向激动剂 (inverse agonist)

85 药物的作用机制 竞争性拮抗药 拮抗参数 pa 2 : 用于表示竞争性拮抗药的作用强度 ; 当激动药与拮抗药合用的时候, 若两倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应, 此时拮抗药浓度的负对数 非竞争性拮抗药

86 药物的作用机制 受体的信号转导

87 药物的作用机制 受体数量变化 (1)) 向下调节 ( 下调,down-regulation), 与脱敏有关 ; (2)) 向上调节 ( 上调,up-regulation), 与增敏有关

88 第四章影响药物效应的因素 药物制剂与给药途径 药物相互作用 年龄 性别 遗传因素 疾病状态 心理因素 长期用药引起的机体反应性改变 ( 耐受性 / 耐药性, 依赖性 / 停药综合征 )

89 影响药物效应的因素 药物方面 1 药物的理化性质: 稳定性 分子量 水溶性等 2 药物的剂型: 油剂 水剂 乳剂, 缓释 控释片, 延迟释放剂, 持续释放剂, 吸入剂 透皮贴剂 脂质体制剂, 靶向药物制剂 ( 微球 纳米粒等 )

90 影响药物效应的因素 药物方面 3 用药方式: 剂量 (e.g. 镇静催眠药 解热镇痛抗炎药 ) 途径 ( e.g. 硝酸甘油舌下含服 ) 给药时间 (e.g. 糖皮质激素晨起给药 ) 给药间隔疗程 停药

91 影响药物效应的因素 药物方面 4 药物合用: 药物之间的相互作用, 指两种或两种以上药物, 同时或先后应用所出现的原有药物效应增强或减弱的现象 相互作用 : 协同 (1+1 > 2); 拮抗 (1+1 < 2); 相加作用 (1+1 = 2) 5 长期的药物治疗: 耐受性 依赖性和撤药症状

92 影响药物效应的因素 机体方面 生理因素 1 年龄:<14 岁为儿童,>60 岁为老年儿童 :BBB 和脑组织发育不完善, 对中枢兴奋剂很敏感肝肾功能发育不全, 对药物的代谢和排泄较差体液含量较高, 水电解质易受影响骨骼 牙齿等易受影响内分泌系统易发生紊乱老人 : 蛋白少, 游离态的药物含量较高 ; 精瘦组织减少肝肾功能衰退老年性疾病的发生较多

93 影响药物效应的因素 儿童不是小大人 总体液占体重比 脂溶性药物进入脂肪比例 肝脏代谢能力 肾脏排泄能力

94 影响药物效应的因素 机体方面 生理因素 2 体重; 3 性别: 尤其是围产期 ( 孕妇 哺乳期 ) 的女性 根据药物可能对胎儿的不良影响,1979 年美国 FDA 根据 药物对胎儿的致畸危险性, 将妊娠期药物分为以下 5 类 ( 危害等级 ):

95 影响药物效应的因素 A 类 : 在有对照的临床研究证实此类药物对 人胎儿无不良影响, 是最安全的一类 极少数, 仍需谨慎用药 ( 非绝对 ) B 类 : 动物试验及人类未证实对胎儿有危害 动物实验证实无危害, 但不能保证对人类也无危害 多数临床用药属于此类, 如青霉素类 头孢菌素等

96 影响药物效应的因素 C 类 : 对动物与人均未进行充分研究, 或对动物研究已获药物致畸资料, 但对人尚无有关报道, 这类药物的妊娠期临床选用最为困难, 应用时必须权衡利弊 很多常用药物属于此类, 如阿司匹林 利福平 抗过敏药 甲状腺素等

97 影响药物效应的因素 D 类 : 在孕妇的治疗量时, 对人类胚胎肯 定有一定的危害, 但尚不能确定致畸作用为药物所致, 还是疾病所致, 如苯妥英钠治疗癫痫 四环素 氯喹 三环类抗抑郁药 地西泮 糖皮质激素等 在孕妇用药有绝对益处时才可慎用 X 类 : 已确证对胎儿有危害的药物 已确证对胎儿有危害的药物, 妊娠期应禁用的药物, 如抗代谢药 喹诺酮类 雄激素 丙戊酸 孕激素 锂 碘等

98 影响药物效应的因素 机体方面 遗传因素 遗传药理学 : 基因多态性所致 ( 种属 种族 个体 ) 1 影响药物的效应( 作用靶点的敏感性 ) 2 影响药物的代谢( 代谢酶的活性 ) 爱斯基摩人 日本人 中国人多数为快代谢者 白种人多为慢代谢者 对药物过度敏感或不敏感 特异质反应 : 某些个体用药后出现与常人不同的异 常反应 (eg. (G-6-PD) 缺乏患者 )

99 影响药物效应的因素 机体方面 遗传因素 随着全基因测序的发展, 在使药物毒性最小化的同 时增加药物的疗效 个体化治疗, 精准医疗 高通量全基因测序, 大数据 2015 年 4 月

100 影响药物效应的因素 机体方面 疾病因素 1 心脏疾病: 心衰导致胃肠道充血 2 肝脏疾病: 某些不经肝脏转化的药物在肝功能不良时可不受影响, 泼尼松需转化成氢化泼尼松 3 肾脏疾病: 福辛普利 司派普利为肝肾双通道排泄 4 消化道疾病: 减少吸收 5 营养不良: 血浆蛋白含量下降, 游离态药物增多 6 水电解质紊乱: 影响药物的离子化程度, 影响吸收和分布 7 发热等: 氯丙嗪和解热镇痛抗炎药的降温作用不同

101 影响药物效应的因素 机体方面 精神因素 1 精神状态情绪 vs 抗高血压药 ( 老年人对 受体阻断剂不敏感 ) 镇静催眠药精神因素 vs 抗肿瘤药 2 心理活动 安慰剂效应

102 影响药物效应的因素 机体方面 长期用药后机体对药物反应的变化 1 耐受性 tolerance ( 机体 ) 2 耐药性 drug resisitance( 病原体 ) 3 药物依赖 dependence/ 停药综合征 withdrawal syndrom

103 影响药物效应的因素 其他因素 1 时间因素: 昼夜节律性 2 生活习惯与环境: 饮食习惯, 烟酒茶等 雾霾

104 影响药物效应的因素 合理用药 指在临床用药物时, 根据患者的具体情况准确选择药物类别, 药物种类 药物剂型和药物配伍 原则 : 1 明确诊断, 了解患者的具体情况 2 一个掌握药物的适应证和禁忌症 3 根据药物的特性选择剂型和给药途径 4 确定剂量 疗程 5 科学的药物配伍

105 药理学基本概念 药剂学过程 药学特点 ; 用药程序 药动学过程 药效学过程 跨膜转运 ; ADME 及其影响因素 ; 血药浓度及动力学参数 基本作用特点 ; 治疗作用与不良反应 ; 量效关系 ; 与靶分子相互作用 : 如受体 影响因素 药物 : 理化特点, 剂型, 给药方式, 联合应用 机体 : 生理 精神 病理 遗传因素, 长期用药后的改变

106 药理学基本概念 药动学过程跨膜转运 : 主动转运 ; 被动转运 ( 含简单扩散 ) ADME 及其影响因素 : A:GI 吸收 / 首过消除 ; D: 血浆蛋白结合, 药物理化特点,BBB M: 肝药酶 ; E: 肾排泄 ; 胆汁排泄 / 肝肠循环 血药浓度及动力学参数 : C-T 曲线 :Cmax,Tmax,AUC,Css; 房室模型 : 一室, 二室 ; 速率过程 : 一级, 零级 / 非线性 ; 药动学参数 : 生物利用度 F, 表观分布容积 Vd, 半衰期 t 1/2, 消除速率常数 Ke, 清除率 Cl

107 药效学过程 基本作用特点 : 作用与效应 ; 选择性 药理学基本概念 治疗作用与不良反应 : 治疗作用 : 对因, 对症, 补充 不良反应 : 副反应, 毒性反应, 变态反应, 后遗效应, 特异质反应等 量效关系 : 效能, 效价强度, 治疗指数 ( TI = LD 50 / ED 50 ) 与靶分子相互作用 ( 特异性作用机制 ): 受体 : 亲和力, 内在活性, 激动药, 拮抗药, 部分激动药

108 药理学基本概念 影响因素 药物因素 : 理化特点, 剂型, 给药方式 ; 联合应用 : 协同 拮抗, 有利 有害 机体因素 : 生理 : 年龄 性别等精神 : 安慰剂效应等病理 : 肝 肾 胃肠道功能, 疾病状态等遗传 : 药物代谢 效应的个体差异长期用药后的改变 : 耐受 / 快速耐受, 耐药, 依赖性 / 成瘾

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