296 薛仰哲李文煌趙庭興李柏增劉嚴文李貽恆蔡良敏 進展以及實證醫學的證據, 以提供處方相關藥 品時之參考準則 Thienopyridine 對於心血管疾病的影響 一 預防心血管疾病 Thienopyridine 可做為阿司匹靈 (aspirin) 之替代藥品, 此外在某些臨床狀況 ( 如急性冠心

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1 內科學誌 20:22: 薛仰哲 李文煌,2 趙庭興 李柏增,2 劉嚴文 2 李貽恆 2 蔡良敏 國立成功大學醫學院附設醫院斗六分院內科部心血管科 2 國立成功大學醫學院附設醫院內科部心血管科 摘 要 抗血小板藥品可有效降低心血管疾病之風險, 但也增加了腸胃道出血的機會 嚴重的腸胃道出血, 可導致病人住院 甚至死亡, 而迫使抗血小板藥品之治療中斷 因此, 氫離子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitor, PPI) 常與抗血小板藥品共同被處方, 而 PPI 確可降低腸胃道之副作用 但是根據藥品動態學上的諸多證據, 某些抗血小板藥品, 如腺嘌呤核 二磷酸受體拮抗劑 (ADP receptor antagonists, 又稱 thienopyridines) 和 PPI 有著密切的交互作用, 繼而產生可能降低抗血小板藥品療效, 甚至影響臨床預後的疑慮 即使如此, 現有的臨床實證仍顯單薄, 也不一致 本文回顧近年來之相關研究 證據及專家之共識, 對此一議題做深入之探討 建議合併使用此類藥品時, 應考量病患之病史及臨床特徵, 經評估其益處及風險後, 方能給予病患最適當的治療 關鍵詞 : 抗血小板藥品 (Anti-platelet agent) 氫離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitor) Clopidogrel 腸胃道出血 (Gastrointestinal bleeding) 預後 (Outcome) 前言 抗血小板藥品對心血管疾病次級預防的效益已廣為人知, 其中腺嘌呤核 二磷酸受體拮抗劑 (ADP receptor antagonists), 又稱為 thienopyridines, 在血管支架置放後預防血栓形成, 扮演重要的角色, 然而抗血小板藥品卻會增加消化道出血的機會, 正如兩面刃, 如何適 當的使用 thienopyridine, 在臨床上是一個很重要的課題 近年來許多臨床研究, 探討 thienopyridine 和 proton pump inhibitor(ppi) 合併使用時藥品交互作用的問題, 然而結論卻莫衷一是 因此, 臨床醫師在照護心血管疾病病人時, 面對日趨複雜的心血管及腸胃保護藥品, 往往無法給予病患最適當的建議 本文回顧近年相關的研究 聯絡人 : 趙庭興通訊處 :640 雲林縣斗六市莊敬路 345 號國立成功大學醫學院附設醫院斗六分院內科部

2 296 薛仰哲李文煌趙庭興李柏增劉嚴文李貽恆蔡良敏 進展以及實證醫學的證據, 以提供處方相關藥 品時之參考準則 Thienopyridine 對於心血管疾病的影響 一 預防心血管疾病 Thienopyridine 可做為阿司匹靈 (aspirin) 之替代藥品, 此外在某些臨床狀況 ( 如急性冠心 症或置放冠狀動脈支架 ) 必須合併阿司匹靈使 用, 以降低心血管疾病的風險 Thienopyridine 包括 ticlopidine clopidogrel prasugrel 等, 其中 clopidogrel 是目前臨床上最常被處方的 thienopyridine 代表藥品, 具有最多的臨床實證 在近期發生心肌梗塞 缺血性中風 及週 邊血管疾病的病人, 單獨使用 clopidogrel 每天 75 mg 與阿司匹靈每天 325 mg 相較, 可有效降 低重大心血管事件 (5.3% 比 5.8%, P=0.043), 且 有較少的腸胃道出血 (2.0% 比 2.7%) 在考量 其經濟效益後,clopidogrel 可作為心血管疾病患 者不適合使用阿司匹靈時可處方之替代藥品 2-4 在非 ST 段上升的急性冠心症病人, 合併阿 司匹靈及 clopidogrel 與單獨使用阿司匹靈相比, 一年之心因性死亡 心肌梗塞 及中風的風 險, 可從.4% 降低到 9.3% 5 在 ST 段上升之急 性心肌梗塞而使用血栓溶解劑的病人, 除阿司 匹靈外再加上 clopidogrel, 可以有效降低 30 天 重大心血管事件率 ( 從 0.9% 降低至 9.%) 6,7 在冠狀動脈介入性治療後, 合併阿司匹靈 及 clopidogrel 可降低支架內產生血栓的風險 因 此治療指引建議, 急性冠心症患者置放血管支 架後, 應合併治療至少 年 8 心房顫動的患者, 大多使用 warfarin 預防 中風 若不適合使用 warfarin 的病人, 傳統多 以阿司匹靈替代之 若合併使用阿司匹靈及 clopidogrel, 可顯著降低主要血管事件率 ( 從 每年 7.6% 降至 6.8%), 中風機會從 3.3% 降至 2.4% 9 已有缺血性腦梗塞或短暫性腦缺血發作的 病患, 若合併使用阿司匹靈及 clopidogrel, 和阿 司匹靈單方治療相較, 可降低重大心血管事件 (5.7% 比 6.7%), 然而必須注意增加的出血 率 (2.6% 比.3%) 0 至於無心血管疾病的初級預防, 使用兩種抗血小板藥品, 並未具有較佳之預後, 卻增加了嚴重出血的機會, 不被推薦使用 Prasugrel 是新一代的 thienopyridine 衍生物, 作用快速且具穩定的血小板抑制作用 與 clopidogrel 相比, 使用 prasugrel 在急性冠心症經冠狀動脈介入性治療的病患, 更進一步降低重大心血管事件的發生 (9.9% 比 2.%), 但也增加了嚴重出血 (2.4% 比.8%) 及致命出血 (0.4% 比 0.%) 的比例 2 因此, 在曾有缺血性腦梗塞或短暫性腦缺血發作的病人,2008 年美國心臟學會 (AHA) 建議單線使用阿司匹靈或 clopidogrel, 或合併阿司匹靈以及長效的 dipyridamole 來作次級預防, 但不建議合併阿司匹靈及 clopidogrel 3, 而 prasugrel 則列為禁忌症 2 二 藥品主要副作用 : 出血使用抗血小板藥品, 最大的顧慮就是出血, 特別是腸胃道出血最常見 阿司匹靈經由抑制環氧合 (cyclooxygenase,cox), 導致腸胃道前列腺素 (prostaglandin) 產生減少因而造成腸胃道黏膜的傷害, 另一方面抑制血小板凝集, 最終引發腸胃道出血 Clopidogrel 雖然不會抑制 COX, 但由於其抗血小板作用, 而促使原先存在的黏膜病灶 ( 食道炎 消化性潰瘍 ) 產生出血 4,5 若病人過去曾有消化性潰瘍出血的病史, 則使用抗血小板藥品時, 將有很大的機會復發出血 6 年紀大 同時使用抗凝血劑 類固醇 非類固醇消炎藥 或合併幽門桿菌感染亦會增加復發出血的風險 7-2 危險因子越多, 出血的機會越大, 使用 PPI 越能得到好處 22 根據 McQuaid 於 2006 年所做的綜合分析 (meta-analysis), 發現阿司匹靈與安慰劑組相較, 重大出血的相對危險性約為 2 倍 23 Ray 的世代研究 (cohort study) 發現, 使用 clopidogrel 每年約有.2% 的病人發生腸胃道出血 年的 CAPRIE 研究, 直接比較 clopidogrel 及阿司匹靈, 發現使用 至 3 年後,clopidogrel 有較低的腸胃道出血副作用 (2.0% 比 2.7%), 雖然絕對風險降低僅 0.7%, 但在統計學上是有意義 合

3 抗血小板藥品與氫離子幫浦抑制劑 297 併阿司匹靈及 clopidogrel 使用 3 個月至 年, 與 阿司匹靈單線使用比較, 平均增加出血風險約 2 倍 ( 從 0.5% 至 0.7%, 提高到.% 至.3%) 5,9 若合併使用與 clopidogrel 單線使用相比, 則 8 個月的重大腸胃道出血從 0.8% 提高至 2.5% 0 雖然抗血小板藥品所造成的腸胃道出血, 多數 可藉由藥品或內視鏡治療來解決, 但仍有 0.3% 的患者因而死亡 5,7-9 再者, 於許多臨床狀況, 腸胃道出血往往為病患死亡之獨立性預測因 子, 死亡風險約增為 2.5 倍 24,25 因此, 使用抗 血小板藥品同時, 也要有預防腸胃道出血的相 關策略 Thienopyridine 本身不會造成腸胃道潰瘍 26, 但會加重因非類固醇消炎藥 aspirin, 或因幽門 螺旋桿菌感染所引發的出血 4,5,27 因此, 同時 合併使用有效的胃酸抑制劑 ( 例如 PPI) 可促進 腸胃道潰瘍的癒合, 有助預防抗血小板藥品所 引起的出血 Thienopyridine 以及 PPI 的藥品動態學及交互作用 一 組織胺 H2 受體拮抗劑 (Histamine H2 receptor antagonists,h2ra) 及 PPI 使用 H2RA 在 24 小時內約可抑制胃酸的 分泌達 37 至 68% 年發表於 Lancet 的 FAMOUS 試驗, 在原先無潰瘍或食道炎但 因心血管疾病需使用阿司匹靈的病人, 使用 famotidine 20 mg bid 與 placebo 相比, 可有效降 低潰瘍或食道炎發生的機會 (3.8% 比 23.5%) PPI 可與質子幫浦 H+K+-ATPase 作不可逆的結 合, 因此雖其半衰期僅有 小時, 但抑制胃 酸分泌的效果卻可達 36 小時之久 30 PPI 預防腸 胃道出血的效果優異, 已在世代研究 22 大型的 3 病例對照研究以及隨機研究被證實 32 ; 一般認 為其預防效果應更甚 H2RA 8,33 二 從藥品動態學至交互作用 Clopidogrel 之吸收及作用簡述如下 34 : clopidogrel 口服後, 以前驅藥品型態, 經腸胃上 的 P- 糖蛋白 (P-glycoprotein) 之主動運輸吸收後, 多數前驅藥品被羧酸酯 (carboxylesterases) 代 謝為不活化物, 僅約 5% 可經由肝臟的細胞色 素 P450(cytochrome P450) 轉化為活化物 此活化物不可逆的抑制 ADP receptor, 達到血小板抑制的作用 Cytochrome P450 酵素多存在肝臟, 是一種有顏色的細胞內蛋白質, 含有當暴露於一氧化碳時可吸收波長 450 nm 之可見光之血紅素色素 [heme pigments (P)], 因而得名 35 Cytochrome P450 酵素包含各種亞型 ( 如 CYP2C9 CYP3A4 CYP3A5 CYP2C9 等 ), 而 clopidogrel 多經由 CYP2C9 CYP3A4 CYP3A5 代謝為活化物, 有趣的是絕大多數 PPI 也是經由 CYP2C9 代謝 Clopidogrel 及 PPI 同時是 CYP450 之受質, 也都是其抑制物 36, 兩者亦會相互競爭 CYP450 而互相抑制 ; 因此在使用 clopidogrel 之病人, 合併使用 PPI 有可能抑制了 CYP2C9, 減少了 clopidogrel 轉化為活化物的比例, 因此可能降低其抗血小板之效應 Prasugrel 和 clopidogrel 類似, 都是一種前驅藥品, 主要經由 CYP3A4 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C9 代謝為活化產物 縱然如此,CYP2C9 若因基因多型性變異而導致功能下降, 目前並沒有證據會對使用 prasugrel 的病人產生臨床上有意義的影響 37 至於 ticagrelor 是 ADP 受體可逆性的抑制物, 本身即具藥品活性, 經由 CYP3A4 代謝為亦具活性的代謝物 38 即使 CYP450 的功能因基因多型性變異而發生改變, 似乎對 ticagrelor 的代謝無甚影響 各種不同 H2RA 經肝臟代謝的比例不同 (ranitidine 73%,cimetidine 60%,famotidine 50-80%,nizatidine 22%) 39 Cimetidine 經由 CYPA2 2C9 2C9 2D6 2E 以及 3A4 代謝, 因此可能和 clopidogrel 產生交互作用 40 Ranitidine 與 CYP450 僅有極弱的交互作用, 而 famotidine 及 nizatidine 本身不與 CYP450 結合, 因此與 clopidogrel 具有交互作用的可能性極低 39 根據一個台灣本土的回溯性研究, 觀察 6,552 位因急性冠心症出院的病人, 發現 Clopidogrel 與 H2RA 併用的患者, 與單獨使用 clopidogrel 相比, 前者因急性冠心症再住院 或再住院後 3 個月內死亡的比例都較高 ( 風險增加 2.48 倍 ) 4 因此, 合併使用 clopidogrel 及 H2RA 是否沒有心血管風險的顧慮, 有待商榷

4 298 薛仰哲李文煌趙庭興李柏增劉嚴文李貽恆蔡良敏 三 實驗室的證據 PPI 本身為弱鹼性, 在胃酸的作用下轉變 為活化物 42,43 各種 PPI 直接抑制 CYP2C9 及 CYP3A4 的能力不同 根據體外試驗, 直接抑制 CYP2C9 的能力為 lansoprazole > omeprazole > esomeprazole > rabeprazole > pantoprazole; 而抑 制 CYP3A4 的能力為 pantoprazole > omeprazole > esomeprazole > rabeprazole > lansoprazole 44 各 PPI 經由 CYP2C9 與 CYP3A4 代謝的比例亦不 同, 由高至低依序為 omeprazole = esomeprazole > pantoprazole > lansoprazole > rabeprazole 45 雖然直接抑制 CYP2C9 的能力以 lansoprazole 最強, 但 Ogilvie BW 等人發現在 NADPH 輔 存在的情況下, 僅 omeprazole 對 clopidogrel 的 抗血小板作用產生顯著的 代謝依賴性抑制 (metabolism-dependent inhibition, MDI), 而 lansoprazole 及 pantoprazole 並未影響 46 至 於 PPI 與 clopidogrel 的交互作用上, 主要取決於 PPI 對 CYP2C9 的絕對抑制能力 代謝依賴性 抑制能力, 或是由 CYP2C9 與 CYP3A4 代謝比 例的不同來決定, 現今仍未有定論 合併使用 PPI 與 clopidogrel 對於臨床預後影響的實證 一 體外臨床實驗 Clopidogrel 對血小板的抑制能力可藉由一 些實驗室的方法來測量 Aggregometry 可測定 全血或富含血小板的血漿在 ADP 刺激下的凝 集能力 ;VASP(phosphorylation of vasodilatorstimulated phosphoprotein) 對測量 clopidogrel 相 關的血小板抑制較具特異性 ; 最新的 Verify Now P2Y 2 檢驗則與 VASP 類似 Mega JL 等人針對 62 位健康受試者使用 aggregometry 測試血小板凝集能力, 發現因基因 多型性導致 CYP2C9 功能降低的受試者, 與功 能正常的受試者相比, 使用 clopidogrel 血小板較 少被抑制 47 ; 此結果對於 CYP2C9 功能改變可 能影響 clopidogrel 對血小板的抑制能力, 提供了 間接的證據 在 PRINCIPLE-TIMI 44 試驗中, 針對做 過冠狀動脈介入性治療且使用 clopidogrel 的病 人, 以 aggregometry 測試, 發現合併使用 PPI 對血小板抑制有顯著的影響 48 Gilard M 等人針對 24 位接受冠狀動脈支架置放, 合併使用 aspirin 及 clopidogrel 的病人, 使用 VASP 測試, 發現病人若再合併 omeprazole 使用 7 天, 則血小板抑制效果明顯較差 49 Cuisset T 等人針對置放過支架的 04 位病人給予高劑量每天 50mg 的 clopidogrel, 使用 VASP 測試, 發現病人若合併使用 omeprazole 與 pantoprazole 相比, 血小板抑制程度有明顯的下降 50 同樣以 VASP 測試,Siller-Matula JM 等人發現 pantoprazole 及 esomeprazole 對 clopidogrel 的血小板抑制能力無明顯影響 5 Angiolillo DJ 等人針對 282 名健康受試者, 使用 aggregometry 及 VASP 比較 omeprazole 及 pantoprazole, 發現與 clopidogrel 的交互作用僅發生在 omeprazole 組, 且無法藉由提高 clopidogrel 劑量來改善 52 Fontes- Carvalhoa R 等人使用 VerifyNow 測定 34 位心肌梗塞放置支架後的病人, 亦發現僅 omeprazole 抑制 clopidogrel 作用, 而 pantoprazole 則無影響 53 究竟這些體外血小板功能測試的結果, 是否會對病人的預後有所影響呢? 二 臨床證據目前已有多個觀察型研究, 討論 PPI 與 clopidogrel 合併使用是否影響病人預後 一部份研究發現 clopidogrel 合併 PPI 使用, 心血管事件發生率確實顯著上升 ( 但風險增加大多小於 2 倍 ) 4,54-58, 但也有一些研究顯示合併使用 PPI 對病人預後沒有影響 34,48,59,60 至於大型隨機臨床研究的回溯性分析報告, O'Donoghue ML 等人分析 TRITON-TIMI 38, 發現使用 clopidogrel 或 prosugrel 的病人, 合併使用 PPI 並不影響病人心血管事件的發生率 48 但 CREDO 試驗卻發現無論病人是否使用 clopidogrel, 服用 PPI 都會增加心血管事件發生率 6 Bhatt DL 等人於 200 年 0 月發表在新英格蘭醫學雜誌的論文, 是目前唯一的隨機雙盲臨床試驗, 研究 3,76 位急性冠心症或做過冠狀動脈介入性治療, 服用 aspirin 的病人, 再加上 clopidogrel 及 omeprazole 之混合劑型, 與 clopidogrel 相比, 平均追蹤 06 天, 發現服用

5 抗血小板藥品與氫離子幫浦抑制劑 299 混合劑型的病人, 心血管事件發生率並無增加 ( 危險比 0.99, 95% 信賴區間 ), 且腸胃道併發症明顯減少 ( 危險比 0.34, 95% 信賴區間 ) 32 然而, 此研究因其贊助商經費問題致研究提前終止, 研究時間相對較短 病人數較不足, 且心血管事件發生並不多 ( 各為 55 例及 54 例 ), 因此心血管事件之信賴區間過大, 仍無法排除合併使用 PPI 可能增加心血管危險性 三 不同 PPI 產生的效應差異如前所述, 各種 PPI 於實驗室中, 對於 CYP2C9, CYP3A4 之抑制能力及代謝途徑比例有所不同, 反映在血小板的功能測試上, 是否對病人預後有不良影響? 根據 TRITON-TIMI 38 的分析及 Ray WA 針對 20,596 人的回溯性研究, 發現不同 PPI 對病人預後都沒有影響 22,48 Pantoprazole 一般在體外實驗被認為與 PPI 之交互作用可能較小, 但 Stockl 等人的研究卻認為 pantoprazole 與其他 PPI 相比, 可能會增加病人再次心肌梗塞或需介入治療的住院率 58 ; 有些研究則認為所有 PPI 都會增加心血管的危險性 30,55 因此, 各種 PPI 在實驗室中對 clopidogrel 抑制的差異性, 也可能反映在患者臨床不同預後上 四 給藥間隔對於交互作用的影響 Clopidogrel 及各種 PPI 的藥品半衰期都不到兩個小時, 若兩者間隔開來服用, 是否可降低其交互作用? 一個針對健康受試者的實驗, 發現每天 75 mg clopidogrel 及 80 mg omeprazole, 無論同時或間隔 2 小時服用, 都顯著降低了 clopidogrel 藥效 52 因此, 雖然 omeprazole 半衰期短, 但仍可藉由 代謝依賴性抑制 對 CYP2C9 產生持久的 不可逆的抑制作用, 即使與 clopidogrel 分開投藥, 仍無法減少其交互作用 此結果是否適用所有 PPI, 則需更多實驗佐證 五 相關研究總結許多的體外血小板功能測試發現 PPI 會減低 clopidogrel 抑制血小板的能力, 尤以 omeprazole 證據最多 ; 其他 PPI 的研究結果較不一致 然而一部份觀察性臨床試驗認為 PPI 不會 影響服用 clopidogrel 病人的預後, 但另有一些觀察性研究發現 PPI 的合併使用, 會小幅度但顯著的增加病人心血管事件的發生率 目前唯一隨機雙盲臨床試驗顯示 omeprazole 不增加心血管事件的發生率, 但因此研究有一些問題, 仍無法排除可能性 臨床使用的建議 給予任何的處置或藥品前, 應考量其帶給病人的好處及潛在的副作用及危險性 抗血小板藥品在急性冠心症及經過冠狀動脈介入性治療的病人之好處無庸置疑, 但其增加腸胃道出血的副作用也已被確認, 尤其在兩種以上抗血小板藥品合併使用時 PPI 可降低使用抗血小板藥品病人腸胃道出血的好處也無庸置疑, 但卻也漸漸出現 PPI 可能降低 clopidogrel 抗血小板藥效的疑慮, 雖然證據仍未一致, 也非足夠充份, 但仍應在處方前慎重的考慮 因為無論是腸胃道出血或冠狀動脈血栓, 都是可能危急生命的併發症 因使用 aspirin 導致潰瘍出血的病人, 合併 aspirin 及 PPI 使用, 可能較直接替換為 clopidogrel 適當 62 考量病患腸胃道出血的危險性及冠狀動脈的保護, 美國心臟學會於 200 年做出的專家共識 63, 可供臨床醫師處方此類藥品時做為參考, 茲將結論整理如下 : 一 Clopidogrel 與安慰劑或阿司匹靈相比, 可減少重大心血管事件的發生 二 在近期發生急性冠心症或置放冠狀動脈血管內支架的病人, 阿司匹靈合併 clopidogrel 使用, 與單用阿司匹靈相比, 可減少重大心血管事件及支架內血栓的發生 三 若病人過去有缺血性腦梗塞, 則不建議常規性的合併使用阿司匹靈及 clopidogrel, 因會增加腦出血的風險 四 無論是單獨使用 clopidogrel, 單獨使用阿司匹靈, 或兩者合併使用, 都會增加腸胃道出血的風險 五 是否合併使用 PPI 及 thienopyridine, 應考量其對病人心臟及腸胃道的好處及潛在的風險 六 過去曾有腸胃道出血的病史是使用抗

6 300 薛仰哲李文煌趙庭興李柏增劉嚴文李貽恆蔡良敏 血小板藥品會造成腸胃道出血的最主要危險因子 其他危險因子包括 : 高齡 同時使用抗凝血劑 類固醇 阿司匹靈 或非類固醇抗發炎藥, 及幽門桿菌感染 危險因子越多, 出血機會越大 七 使用 PPI 或 H2RA 可降低上消化道出血發生的機會, 且 PPI 優於 H2RA 八 建議過去有上消化道出血病史的病人 ( 最高危險群 ), 若需使用抗血小板藥品, 應使用 PPI 預防再次出血 九 若病人有多個腸胃道出血的危險因子, 使用抗血小板藥品時, 合併使用 PPI 應是適當的 十 若病人無腸胃道出血的危險因子 ( 低危險群 ), 不建議常規使用 PPI 或 H2RA 來預防出血 十一 針對藥品動態學及療效的研究, 發現同時使用 PPI 和 clopidogrel 會降低 clopidogrel 的抗血小板作用, 尤以 omeprazole 證據最強 但此替代終點是否可轉化為臨床上有意義的差異則尚未確定 十二 針對同時使用 thienopyridine 和 PPI 是否影響心血管預後所做的多個觀察性研究及單一隨機臨床試驗顯示不一致的結果 臨床上有意義的藥品交互作用仍無法完全被排除, 尤其在特定的次族群 ( 如對 clopidogrel 代謝不佳的病人 ) 十三 在同時使用 thienopyridine 和 PPI 的病人身上, 是否可用基因檢測或血小板功能測定來決定治療方式, 目前還不確定 結語 PPI 合併 clopidogrel 使用是否確實增加心血管事件的風險, 需要大規模的隨機雙盲臨床試驗進一步探討 ; 各種 PPI 是否對病人心血管預後具有不同影響, 亦需要更多的實證 ;H2RA 是否可作為 PPI 之替代藥品來預防腸胃道出血, 且對心血管事件的發生安全無虞, 仍須大型前瞻性試驗解答 參考文獻. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 996; 348: Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. J Am Coll Cardiol 2006; 47: Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non- ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Committee to Revise the 2002 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-stelevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2007; 50: e Fraker TD Jr, Fihn SD, Gibbons RJ, et al chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to Develop the Focused Update of the 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 2007; 50: Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 200; 345: Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352: Wright RS, Anderson JL, Adams CD, et al. 20 ACCF/ AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline), Circulation 20, 23: Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2004; 364: Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary

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9 抗血小板藥品與氫離子幫浦抑制劑 303 Clinical Reevaluation of Concomitant Usage of Anti-Platelet Agents and Proton Pump Inhibitors Yang-Che Hsueh, Wen-Huang Lee, Ting-Hsing Chao,2, Po-Tseng Lee, Yen-Wen Liu,2, Yi-Heng Li 2, and Liang-Miin Tsai 2 Division of Cardiology, Department of Medicine, National Cheng kung University Hospital Dou-Liou Branch, Yun-Lin, Taiwan; 2 Division of Cardiology, Department of Medicine, National Cheng Kung University College of Medicine and Hospital, Tainan, Taiwan Anti-platelet agents are proved to be effective for primary and secondary prevention of cardiovascular event, but they will cause peptic ulcer disease with bleeding, leading to morbidity and mortality. Therefore, proton pump inhibitors are usually co-prescribed for preventing ulcer bleeding. However, a substantial of recent reports raises concerns on what drug-drug interaction of thienopyridine and proton pump inhibitors may translate into clinical outcomes based on pharmacokinetics evidences. Nevertheless, the effect of co-treatment of clopidogrel and a proton pump inhibitor on cardiovascular outcomes has been inconsistent and conflicting. A newly published clinical guideline provides some useful recommendations to deal with this challenging clinical situation. (J Intern Med Taiwan 20; 22: )