<4D F736F F F696E74202D20B4F7C5F4B8DF5FBBF9D2F2BCECB2E2D4DABEABD7BCD2BDC1C6C1ECD3F2B5C4D3A6D3C3BACDCCF4D5BD5F E >
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- 侠 红
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1 基因检测在精准医疗领域的应 用和挑战 陈超教授 西北大学副校长国家微检测系统工程技术研究中心主任
2 国微中心 - 国家级的专业技术产业孵化基地 国微中心是目前西北地区最大的国家生物技术研究中心
3 报告内容 1 药物基因组学和精准医疗 2 个体化用药基因检测 3 挑战和困惑
4 把握精准医疗的方向 We may be Looking in a wrong direction.
5 May look in the right direction, but
6 精准医疗研究已成为新一轮国家之间科技竞争热点和引领国际发展潮流的战略制高点 Precision Medicine Initiative USA 美国精准医学计划 (2014) Genomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obama s Introductory Remarks March 23, 关键词 : 基因检测 肿瘤 个性化诊疗 精准医疗 根据个体基因特征 环境以及生活习惯进行疾病干预及治疗, 从而达到最佳效果的方法
7 中国梦健康梦 构建政府主导, 全社会参与的卫生计生事业格局 布局我国精准医学计划 把人民健康放在优先发展的战略地位
8 基因检测被纳入国家精准医疗战略布局
9 个性化的药物 精准医学 特征化的个体
10 药物基因组学 (Pharmacogenomics, PGx) 是精准医学的核心 药物多样性 药物效应 安全性有效性 遗传基因 基因多样性 应用领域 : 新药开发 个性化药物的开发合理和安全用药 个体化用药 终极目标 个体化治疗
11 药物代谢是决定药物疗效差异的关键因素之一 Absorption Distribution Metabolism Excretion 疗效 无疗效 / 毒性 遗传和生理因素调节药物的代谢过程 ; 反过来, 药物代谢过程也影响个体对药物治疗疗效的差异
12 细胞色素 P450(CYP) 是最重要的药物代谢酶 1. 市场上使用最多的前 200 种药物, 约 73% 通过代谢清除 2. 在代谢清除的药物中, 约 3/4 都通过 CYP 酶代谢 3. CYP 超家族包含众多的成员, 其中 1~3 家族负责代谢绝大多数的处方药 不同 CYP 亚型代谢药物的数量 : CYP3A (46%), CYP2C9 (16%), CYP2C19 (12%), CYP2D6 (12%) CYP1A (9%). Wienkers LC, Heath TG. Nat Rev Drug Discov ; 4 :
13 CYP 基因存在显著的单核苷酸多态性 (SNP) 目前在人 CYP 基因中发现的 SNP 数量超过 1000 种 SNP 类型 内含子 SNP 功能 无变化 同义 SNP 终止 SNP 缺失 无变化 读码框位移 SNP 缺失 剪接缺陷 SNP 启动子 SNP 缺失 表达水平 非同义 SNP?
14 药物代谢酶基因多态性对药物疗效的影响 表型基因型血药浓度 疗效 超快代谢者 (UM) 正常活性 Conc. 不良反应或毒性有效治疗浓度无效 Time 无效 强代谢者 (EM) 活性降低 有效 中间代谢者 (IM) 无活性 ADR 弱代谢者 (PM) 毒性
15 CYP 相关的 DDIs 导致多种药物撤出市场, 造成巨大损失 Wienkers LC, Heath TG. Nat Rev Drug Discov ; 4 :
16 新药开发的必然趋势 药物基因组学介入新药开发 靶点验证 目标化合物验证 先导化合物验证 先导化合物优化 临床前研究 临床试验 I/II/III 期 上市后监测 发现新药靶 更好的认识候选化合物 设计更具针对性 候选化合物筛选 的化合物 为临床试验设计提供依据 重磅炸弹 量身定制 的新药 对特定基因型人群进行用药研究 减少受试对象, 降低盲目性, 提高成功率 鉴定参与药物疗效或不良反应的关键基因 提高药物的安全性和疗效
17 现有的研究工具和产品无法满足需求 反应表型 & 药物相互作用研究 体外实验 肝组织, 肝细胞, 肝微粒体 基因型供体 <10 种商品化的重组人 CYP 原始型酶 几乎没有 SNP 酶试剂 体内试验 很难寻找到携带特定 SNP 的受试人群 基因分型 已有多种商业化的 CYP SNP 基因分型产品 缺乏基因型 表型相关信息限制了基因分型产品的广泛应用 基因型 表现型
18 十一五 863 生物医药技术领域项目
19 2011年11月, 中国药理学会药物基因组学专业委员会成立
20 构建了包括 10 种 CYP 亚酶和 100 余种 SNPs 的重组酶 R456H S18C F21L P42R T83M E168Q F186L S212C S298R G299S D348N R377Q I386F C406Y R431W T438I R485L G5R M6L S29N V110L F118L R128Q R128L S131A A153S A153P D158E L160H L1601 D169E K194E R203S S224P R257C R265Q V292M T294S V365M E390K F392Y N418D E419D S426R I471T K476R G479V V482M R93W T173R I286T M331I F381L I448N T461N I462V A463G R464S R464C R477W P492R G45D I78T R469 W R48G W57C G61E Q68R L77P Y81N A119S S206N R266L G365 W R368 HM372 VD374 NP379L E387K R390 HR390S V432L P437L D441 HA443 GD449E N453S R487C Q21L R22C T26S D28G R29T M46V G99E K139E R140Q E148D P167A T168I Q172H S259R K262R I328T R336C H397R T423N P428T M459V K399 R R139 K I244V I269F I269M G171 S R186 G K247 R K383 N P489S L19I P30L N41D G70R V76M L90P R124Q R125H R144C R150H H251R E272G T299A R335W E354K Y358C I359L I359T D360E P382S D397A L413P Q454H L17P I19L S51G M74T E92D W120R E122A I133V R132Q R144H R150H F168L A161P W212C P227L R329H I331V D360N R410C R442C R443W A161T V7M V7M, Q151E V11M R25W R26H, E155K R26H R28C P34S G42R A85V L91M H94R P34S, R25W P34S, F120I P34S, T261I P34S, G169R P34S, R201H T107I F120I A122S V136M V136M, V338M Q151E W152G E155K E156A N166D G169R, E R173C R201H L213P L213S G169E A237S L231P I297L H324P H325L R329L E334A V338M R343G I369T R365H V374M G373S Y355C K404Q E410K E418Q L421P P430L R440H H478Y L14P G56D K96E I118V R130Q R162Q V170I D174H T185S F189S P218V, R S222P S225A L293P T349N T363F, T363M L373F P416L I431T M445T P467S 2D6 3A4 1A1 1A2 1B1 2C8 1A6 2B6 2C19 2C9
![[2C19/S-mephenytoin] M/L) 250 200 150 100 VMAX 272.8 KM14.](/docs-images/92/109793156/images/21-2.jpg "51 [3A4/Nifedipine] v (pmol/min/mg) 750 500 250 SNP 酶动力学分析 PT V11M G169R P34S 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 [Bufuralol]( M) v")
21 药物基因组 SNP 功能体外高通量检测体系 按照 FDA 要求和指导原则对体系进行了验证 测序验证 蛋白表达验证 酶活性鉴定 VMAX KM18.00 VMAX KM v (pmol/min/mg) [2D6/Bufuralol] [2C19/S-mephenytoin] M/L) VMAX KM14.51 [3A4/Nifedipine] v (pmol/min/mg) SNP 酶动力学分析 PT V11M G169R P34S [Bufuralol]( M) v (pmol/min/mg) PT I331V R144H [S-mephenytoin]( M)
22 全球范围内数量最多 范围最广的 CYP450 SNP 功能检测和注释系统
23 建立重组人 CYP 酶的应用领域 药物代谢表型鉴定 CYP 亚型的鉴定 代谢产物的鉴定 药物抑制能力鉴定 鉴定受抑制最强的 CYP 亚型 应用领域 CYP SNP 与药物代谢关系的评估 确定导致候选药物清除率改变的 SNP CYP SNP 对药物抑制能力影响的评估 确定 CYP SNP 对药物抑制能力的影响 候选药物 已上市药物
24 候选药物 评估基因型对药物代谢和相互作用的影响, 寻找理想的候选药物 为候选药物的临床试验提供合适的亚人群 已上市药物 评估基因型对药物代谢的影响, 确定药物使用的亚人群 评估基因型对药物 药物相互作用的影响, 指导临床联合用药的安全性
25 鉴定候选药物丹参素冰片酯 (DBZ) 通过 CYP2C8 和 3A 代谢,CYP2C8*3 可导致 DBZ 内在清除率降低 ** ** ** 4 2C8.1 2C8.2 (I269F) 2C8.3 (R139K, K399R) 2C8.4 (I264M) DBZ Clearance ( L/min/mg) v (AUC/min/nmol) Vector 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 3A4 3A5 DBZ 通过不同重组人 CYP 酶代谢的清除率, ** P < [DBZ] ( M) CYP2C8 多态性酶代谢 DBZ 的米氏曲线 Lu Duan., et al. Drug Metab Dispos 2010; 38:
26 鉴定了 DBZ 主要抑制 CYP3A4 的活性, CYP3A4*2, *12 和 *16 导致 DBZ 药物相互作用风险降低 CYP3A4.1 CYP3A4.2 (S222P) CYP3A4.3 (M445T) CYP3A4.12 (L373F) CYP3A4.16 (T185S) % of inhibiton CYP3A4*2,*12 和 *16 导致了 DBZ 的 IC 50 值相对于原始型 (*1) 增大 ( 抑制曲线右移 ; P <0.01 ), 药物相互作用风险降低 [DBZ] ( M) DBZ 对不同 CYP3A4 多态性酶抑制能力的比较. Lu Duan., et al. Drug Metab Dispos 2010; 38:
27 CYP2C9*3 和 *13 对双氯芬酸药物代谢的影响 降低药物代谢速率 Kinetic parameters for diclofenac 4'-hydroxylation by recombinant CYP2C9*1,CYP2C9*3 and CYP2C9*13. Michaelis-Menten plots of diclofenac 4 - hydroxylation by recombinant CYP2C9.1, CYP2C9.3 and CYP2C9.13 expressed in yeast. Data are shown as the mean ± S.E. of at least four independent experiments. Km, apparent Michaelis-Menten constant; Vmax, maximum velocity of the reaction; CLint, microsomal intrinsic clearance values. *p< 0.05, **p< 0.01 vs. CYP2C9*1. Jing Zi et al. Drug Metab Pharmacok 2010; 25(4):
28 首次对 CYP2C19 的 10 个 SNP 的功能进行了报道, 发现 4 个可以引起药物代谢活性的降低 Variants Amino Acid Allele frequency a Enzyme activity (Literature) Generated change Caucasians Blacks Asians In vivo In vitro CYP2C19.1A none Normal Normal Normal CYP2C19.1B I331V NR NR [1,2] Normal Normal Normal CYP2C19.5B I331V, R433W 0 [3] NR [3] None None CYP2C19.6 R132Q, I331V [4] NR NR None None None CYP2C19.8 W120R [5] NR NR None Decreased Decreased CYP2C19.9 R144H, I331V [6-8] [6,7] 0 [6,7] Decreased Decreased CYP2C19.10 P227L, I331V 0 [6,8] 0.02 [6] 0 [6] Decreased Decreased CYP2C19.11 R150H, I331V [6,8] 0 [6] 0 [6] Normal CYP2C19.13 I331V, R410C 0 [6,8] 0.02 [6] 0 [6] Normal CYP2C19.14 L17P, I331V 0 [6] 0.02 [6] 0 [6] Normal CYP2C19.15 I19L 0 [6] 0.02 [6] 0 [6] Normal CYP2C19.16 R442C NR NR [9] Decreased Decreased CYP2C19.18 R329H NR NR [1] Normal Normal CYP2C19.19 S51G NR NR [1] Decreased Decreased E92D E92D, I331V [6,8 0 [6] 0 [6] Normal A161P A161P, I331V NR NR [1] Decreased D360N D360N, I331V NR NR [1,2] Decreased M74T M74T 0 [7] 0 [7] 0.05 [7] Normal F168L F168L 0.02 [7] 0 [7] 0 [7] Normal E122A E122A 0.006(mixed population in North America) [10] Decreased W212C W212C Decreased Wang HJ., et al. Drug Metab Dispos 2011; 39:
29 首次揭示了多种重要 CYP450 SNP 对 20 多种药物的药物 药物相互作用中的影响 2C19 原型 SNP1 SNP2 SNP3 SNP4 SNP5 SNP6 SNP7 SNP 药物 8 西乐葆 曲格列酮 3A SNP Drugs 原型 SNP1 SNP2 SNP3 SNP4 SNP5 SNP6 反苯环丙胺 奥美拉唑 酮康唑 +++ 2D 大扶康 Drugs 原型 SNP1 SNP2 SNP3+ SNP4 SNP 大扶康 酮康唑 奎尼丁 万络 氯噻吡啶 安定 安定 维拉帕米 氟西汀 维拉帕米 氟西汀 舍曲林 舍曲林 舍曲林 氟伏沙明 奥美拉唑 泰洛平 磺胺苯比唑红霉素 文迪雅 泰洛平 - - 曲格列酮 安定 - - 万络 维拉帕米 - - 西乐葆
30 国微中心已初步建立了 CYP450 基因功能数据库 2C19 2D6 CYP ID Drug Ki (um) CYP ID Drug Ki (um) WT 13.2 WT >64 Troglitazone Fluconazole SNP SNP WT 3.7 WT >64 Omeprazole Warfarin SNP1 2.1 SNP2 >64 WT 1.7 WT >64 Fluvoxamine Rofecoxib SNP1 1.0 SNP2 >64 WT 3.0 WT >64 Ticlopidine Simvastatin SNP1 1.0 SNP2 >64 WT WT >64 Fluconazole Cimetidine SNP1 1.9 SNP WT-2 >64 WT 28.0 Warfarin Clomipramine SNP1 >64 SNP2 5.0 WT-2 >64 WT 12.8 Rofecoxib Nefazodone SNP1 >64 SNP2 7.8 WT-2 >64 WT 32.1 Simvastatin Amitriptyline SNP1 >64 SNP2 3.7 Examples Search all tested drugs which inhibit a particular CYP variant Search all cloned CYP variants which are inhibited by a particular drug Rank order Ki of all drugs against all CYP variants Cluster drugs according to their mechanism of inhibition Cluster drugs according to their potential drug-drug interactions Perform chemical structure similarity search
31 建立多态性细胞色素酶 P450 精准医疗研究系统 ~100 CYP 多态性基因 市场销量前 100 的药物 CYP 表型检测 Cyprosreen GoldMag TM 基因型检测 个体化诊疗 安全药物 CH O 3 H C 3 O O O O N N S N O N N CH 3 药物代谢酶作用机制 Cyprochip TM 基因型 - 表型相关性 (100 CYP x 100 药物 )
32 转化医学 科研开发 科研机构 临床转化 科研需求 临床检测 医院
33 2015 年 12 月 11 日, 中国个体化用药 - 精准医学科学产业联盟成立
34 转化 个体化用药基因检测 陕西省首家个体化用药第三方医学检验机构 陕西佰美医学检验所
35 精准医疗服务和产品 - 精准用药检测 305 项检测项目 : 临床常见 25 种肿瘤治疗的个体化用药基因检测 ; 心脑血管疾病个体化用药基因检测 ; 精神和神经系统疾病个体化用药基因检测 ; 糖尿病个体化用药基因检测 ; 麻醉镇痛用药基因检测 ; 儿童安全用药基因检测 ; 成人安全用药基因检测 ; 精准用药基因检测覆盖重大慢病常用药物
36 基因检测与药物及肿瘤治疗现状 FDA 批准药物伴随检测 靶向药物 基因突变 基因重排 基因扩增 KRAS( 西妥昔单抗, 帕尼单抗 )/ 结直肠癌 ; BRAF( 维罗非尼, 达拉非尼, 曲美替尼 )/ 黑色素瘤 ; KIT( 伊马替尼 )/ 系统性肥大细胞增多症,GIST; EGFR( 吉非替尼, 厄洛替尼, 阿法替尼, 奥斯默替尼 )/ 非小细胞肺癌 ;BRCA1/2( 奥拉帕尼 )/ 卵巢癌 EML ALK( 克唑替尼 )/ 非小细胞肺癌 EGFR( 西妥昔单抗, 帕尼单抗 )/ 结直肠癌 ; HER2( 帕妥珠单抗, 曲妥珠单抗,TD M1)/ 乳腺癌 ; PDGFRB( 伊马替尼 )/ 骨髓增殖性疾病 FDA 建议的检测靶标与药物 临床试验证明的检测靶标与药物 靶向药物 化疗药物 靶向药物 化疗药物 基因突变 BRAF( 西妥昔单抗, 帕尼单抗 )/ 结直肠癌 ;;ABL1( 达沙替尼 )/ 白血病 基因重排 EML4 ALK( 色瑞替尼 )/ 非小细胞肺癌 ; 基因多态性 UGT1A1( 尼罗替尼, 帕唑帕尼 )/ 结直肠癌, 非小细胞肺癌 蛋白表达 基因多态性 ER receptor ( 他莫昔芬 )/ 乳腺癌 ;ER/PgR( 来曲唑 )/ 乳腺癌 ;G6PD( 达拉非尼 )/ 黑色素瘤 ; PD L1(pembrolizumab)/ 非小细胞肺癌 ;HER2( 拉帕替尼,T DM1)/ 乳腺癌 ; UGT1A1( 伊立替康 )/ 结直肠癌, 非小细胞肺癌 ;TPMT( 铂类药物, 巯嘌呤, 硫鸟嘌呤 )/ 急性白血病 ; DPYD(5 FU, 卡培他滨 )/ 结直肠癌 ;ESR1( 来曲唑, 阿那曲唑 )/ 乳腺癌 ; 基因重排 PML RARA( 三氧化二砷, 维甲酸 )/ 急性髓细胞白血病 ; mrna 表达基因突变 mrna 表达 基因多态性 DNA 甲基化微卫星不稳定 PTEN( 曲妥珠单抗 )/ 结直肠癌 ;PDGFRβ VEGFR( 索拉非尼, 舒尼替尼 )/ 肝癌 PIK3CA ( 西妥昔单抗, 厄洛替尼, 帕尼单抗 )/ 结直肠癌 ERCC1( 铂类药物 );TUBB3 ( 紫杉醇 );RRM1( 吉西他滨 );TYMS(5 FU 卡培他滨 );TOP2A( 依托泊苷 )/ 宫颈癌, 小细胞肺癌, 肝癌 ERCC1 ERCC2 XRCC1 GSTP1 GSTM1( 铂类药物 );TYMS( 培美曲塞卡培他滨 );CYP2C8( 紫杉醇 ); MTHFR(5 FU 卡培他滨 )/ 胃癌, 肝癌, 乳腺癌 MGMT( 替莫唑胺 )/ 脑胶质瘤 MSI(5 FU, 卡培他滨 )/ 结直肠癌
37 精神和神经系统疾病个体化用药基因检测
38 精准医疗服务和产品 - 精准诊断 遗传性肿瘤基因检测遗传性耳聋基因检测先天性甲状腺功能低下症基因检测先天性心律失常基因检测苯丙酮尿症基因检测叶酸利用能力遗传检测 Y 染色体微缺失基因检测不良孕产相关染色体异常检测 ; 胎儿染色体非整倍体无创基因检测 (NIPT)
39 精准医疗服务和产品 - 精准筛查 宫颈病变风险提示 ASCUS 和低度病变的分流 术后随诊手段 疫苗接种前的有效性指导 降低筛查成本
40 精准医疗服务和产品 - 精准开发 ( 脑脊液病原体检测 ) 高通量二代测序信息分析 准确 速度快 :3 天 1 天 检测种类多 : 细菌 病毒 真菌 寄生虫 一次完成抗生素抗性鉴定 同时完成未知病原菌的检测
41 精准医疗服务和产品 - 精准预防
42 检测项目已实现同部分医院的信息互通? 提取检测数据分析 医院采样获取患者信息 医院报告打印设备打印报告
43 精准医疗服务案例 1 建议选择 : 曲妥珠单抗 / 拉帕替尼 抗微管类药物 吉西他滨 可选择 : 蒽环类药物 依托泊苷慎重选择 : 氟尿嘧啶类药物
44 精准医疗服务案例 1 治疗方案及疗效观测 时间 治疗情况 疗效及随访 靶标检测后 右侧乳房保乳术及 LN 清扫 ( 浸润性导管癌 ) 至 环磷酰胺 + 阿霉素 + 紫杉醇化疗 8 周期他莫昔芬内分泌治疗 CR ( 完全缓解 ) 肝脏超声 血生化和血常规未见异常 至 他莫昔芬内分泌治疗 CR ( 完全缓解 ) 乳房 X 线, 妇科检查无异常 月至今 他莫昔芬内分泌治疗 持续跟进中
45 精准医疗服务案例 2 患者 2011 年 8 月 癫痫 就诊,8 月 29 日手术 术前影像术后病理耐药分子靶标检测综合治疗 肿位瘤于左侧顶枕叶, 最大径约 3cm, 未跨中线, 内部无坏死 T2 相见瘤周水肿左侧顶枕叶星形细胞瘤,WHO II 级 MGMT 启动子甲基化程度高 ;MGMT(-) Ki-67 (+, 少量 ) 系甲基化药物敏感病例 2011 年 9 月起 Stupp 标准治疗 (TMZ 联合适形放疗,2011 年 10 月至 2012 年 3 月行替莫唑胺常规方案六周期化疗 )
46 精准医疗服务案例 1 治疗方案 : TMZ 同步头颅适形放疗 替莫唑胺常规化疗 6 周期
47 精准医疗服务案例2
48
49 精准医疗服务案例2 T1相轴位 T1相增强 T2相 T2相增强矢状位
50 精准医疗服务案例 3 建议标准剂量治疗 建议 1 增加用药剂量 2 加用第三种药物, 如西洛他唑 3 更换药物
51 精准医疗服务案例 4 可选用任何一种他汀类药物, 标准剂量治疗
52 精准医疗服务案例 5 对 β 阻滞剂敏感, 建议标准剂量治疗 X 发生持续性干咳的风险高, 建议更换药物 对氯沙坦敏感, 建议标准剂量治疗
53 产品服务 服务医院 同时服务于陕西 海南 山西 江苏 新疆 河南 吉林 内蒙古等省的数百家 3 甲医院 已完成了 6 万余次个体化用药检测 高速增长 采取同医院合作, 签约进入院内收费 在一些地区将检测项目纳入医保报销范围 15
54 技术交流会延安大学附属医院 宣教与培训 建立良好的人员培训设施及教学试验场所 2015 年举办专业技术 推广及交流会百余次, 覆盖相关人员超过 2000 人次 技术推广会延安大学附属医院 全国科普日 商洛市中心医院 榆林市第一医院 满洲里人民医院 渭南市中心医院
55 精准医疗基因检测面临的挑战和困惑 对实验室检测认识不足 政策法规逐渐完善 标准化检测流程缺乏 临床信息解读和如何治疗很关键 可检测的项目有限, 大量的药物治疗做不到个体化 各方顾虑交互协调解决
56 第三方检验在中国增长迅速 中国独立医学实验室行业尚处于发展初期, 与发达国家相比医学诊断水平差距明显 第三方检测渗透率低检测项目少检测机构分布不均 据卫生部统计, 目前中国第三方医学诊断市场在整个临床检验规模中占比极小 特别是在分子诊断细分市场 目前中国独立医学实验室约 150 家 大部分规模较小 主要集中在北 上 广等经济发达地区 1.4% 中美医学诊断水平差距明显, 特别是基因 / 分子诊断细分市场
57 国家政策趋向积极, 但现有法规尚不明确, 行业存在混乱现象, 怎么办? 实验室资质 体系 仪器设备 10 月 18 日, 国家卫计委印发 医学检验实验室基本标准 ( 试行 ) 和 医学检验实验室管理规范 ( 试行 ) 试剂耗材 人员要求 中国版 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 认证? 认证体制和监管机制是核心
58 全球关注医保控费策略 $200,000 $150,000 $100,000 Erbitux Treatment Cost Comparisons with and without kras Testing to Direct Personalized Treatment 降低 60% 的医疗费用 40% 的病人可免于无效治疗 $97,022 $156,554 美国蓝十字蓝盾医保组织 美国历史最悠久 规模最大 知名度最高的专业医疗保险服务机构 $50,000 $0 $22,800 $38,000 Average Treatment Cost (per person) Average Treatment Cost (per success) 为指导个体化精确用药的基因 检测付费, 要求医疗机构开展相关 With kras Testing Without kras Testing 药物基因检测 实验室检测服务只占医院总医疗费用的 5%, 美国及许多国家都在积极推动但却可影响 60-70% 临床方案的制定 (R. 精准医学的应用 Forsman, Mayo Clinic) Langreth, R. (2008), Imclone s Gene Test Battle, Forbes.com, 16May
59 Here is my sequence
60
61 谢谢!
个体化治疗单项检测目录 2 项目 项目名称 检测方法 检测 编号 心衰治 疗 PM-006 β 受体阻断药疗效与剂量预测 PM-007 苯妥英钠剂量及毒性预测 PM-008 卡马西平毒性预测 Sanger 法测序 PM-009 托莫西汀剂量及毒性预测 PM-00 盐酸氟西汀剂量及毒性预测 PM-0
个体化治疗单项检测目录 项目编 项目名称 抗高血 压 糖尿病 高血脂 症 抗凝药 物 检测方法 号 检测 样本类型 β 受体阻断药疗效与剂量预测 β 肾上腺素受体 β-r 65G>C ACEI 类疗效与剂量预测 RFLP 片段分析 血管紧张素转化酶 ACE I/D AT 受体阻断药疗效与剂量预测 细胞色素氧化酶(CYP2C9*) 钙通道阻滞药疗效与剂量预测 心房利钠素前体 A NPPA T228C
诺贝尔生理学医学奖获奖者
诺 贝 尔 生 理 学 医 学 奖 获 奖 者 1901 年 E.A.V. 贝 林 ( 德 国 人 ) 从 事 有 关 白 喉 血 清 疗 法 的 研 究 1902 年 R. 罗 斯 ( 英 国 人 ) 从 事 有 关 疟 疾 的 研 究 1903 年 N.R. 芬 森 ( 丹 麦 人 ) 发 现 利 用 光 辐 射 治 疗 狼 疮 1904 年 I.P. 巴 甫 洛 夫 ( 俄 国 人 ) 从 事
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I IURNA L S AN S ï EK VOA ó N m 8 ç 6-8 1 园 叫团团回国 J m l ll m i h M t m t ik i E v l i P g l l A i r L i m b h - T k l ik d i K t T m g i d T r p tc P g r h P r r m P r S t d i T g r T r h d p p r b h K
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Persuasive Techniques (motorcycle helmet)
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分 子 诊 断 技 术 与 临 床 孙 成 铭 刘 日 明 烟 台 毓 璜 顶 医 院 检 验 科 2015.5.17 2011 2012 2013 2014 分 子 诊 断 的 概 念 分 子 诊 断 技 术 检 测 目 的 采 用 分 子 生 物 学 方 法 ( 基 因 扩 增 测 序 杂 交 蛋 白 质 组 学 和 代 谢 组 学 分 析 等 ) 检 测 患 者 体 内 特 定 遗 传 物 质
五花八门宝典（一）.doc
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冬季养生（二）.doc
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大连医科大学 2018 年临床医学 口腔医学专业学位硕士研究生 代码 大连市友谊医院 1 大连大学附属中山医院 1 13 青岛市市立医院 神经病学 00 不区分 神经内科 大连医科大学附属第二医院 5 大连市中心医院 4 大连市第三人民医院 3 辽宁省人民医院 3 38 泰州市人民
大连医科大学 2018 年临床医学 口腔医学专业学位硕士研究生 代码 1 中国人民解放军第 210 医院 3 大连市友谊医院 2 大连大学附属中山医院 3 50 青岛市市立医院 11 泰州市人民医院 10 105101 内科学 00 不区分 内科 2 大连市中心医院 8 大连市第三人民医院 6 辽宁省人民医院 3 沈阳军区总医院 4 82 泰州市人民医院 8 江苏省苏北人民医院 31 青岛市市立医院
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9,, (CIP) /. :, 2005.2 ISBN 7 5629 2097 4....T U767 CI P ( 2004 )003594 : 122 : 430070 http:/ / www.techbook.com.cn E-mail: yangxuezh@ mail.whut.edu.cn : : : 7871092 1/ 16 : 17 : 421 : 2005 2 1 : 2006
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靶 向 药 物 相 关 产 品 EGFR 基 因 29 种 突 变 检 测 试 剂 盒 KRAS 基 因 7 种 热 点 突 变 检 测 试 剂 盒 BRAF 基 因 V600E 检 测 试 剂 盒 PIK3CA 5 种 突 变 检 测 试 剂 盒 ALK-EML4 融 合 基 因 检 测 试 剂
靶 向 药 物 相 关 产 品 介 绍 靶 向 药 物 相 关 产 品 EGFR 基 因 29 种 突 变 检 测 试 剂 盒 KRAS 基 因 7 种 热 点 突 变 检 测 试 剂 盒 BRAF 基 因 V600E 检 测 试 剂 盒 PIK3CA 5 种 突 变 检 测 试 剂 盒 ALK-EML4 融 合 基 因 检 测 试 剂 盒 JAK2 基 因 V617F 突 变 检 测 试 剂 盒
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30 學 術 論 文 10 1980 3 4 二 復 旦 內 部 圍 繞 鬥 爭 目 標 的 紛 爭 1966 6 1 5 6 4 6 10 7 14 8 16 18 9 19 bk bl bm bn
學 術 論 文 文 革 初 期 復 旦 大 學 的 樊 建 政 董 國 強 摘 要 :1966 年 10 月 以 後 復 旦 大 學 校 園 內 圍 繞 黑 材 料 問 題 的 公 開 衝 突, 根 源 於 6 月 以 來 復 旦 師 生 間 圍 繞 本 校 如 何 開 展 文 革 運 動 所 出 現 的 紛 爭 與 對 立 一 些 激 進 師 生 貼 出 批 評 黨 委 的 大 字 報 ; 而 校
同 y b 心 y 又 它 的 结 果 的 原 对 隐 永 除 我 y * 如 本 约 W 都 记 总 没 导 前 沿 科 学 季 刊 0 5 4 第 第 6 期 的 桥 梁 存 了 ; 若 保 留 U 无 分 的 第 二 类 换 元 法 怎 么 处 理 的 法 写 作 商 Le n z 形 式 的
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自 然 考 科 學 測 試 題 關 鍵 解 析 前 言 物 理 科 今 年 自 然 科 考 題 共 68 題, 其 中 物 理 科 占 了 17 題, 今 年 的 題 目 難 度 屬 中 偏 易, 考 題 分 配 十 分 平 均 由 於 是 新 課 綱 第 一 次 學 測, 所 以 新 的 內 容 大 致 上 均 入 題, 大 都 為 物 理 科 普 知 識 就 算 是 第 二 部 分 的 考 題,
专 业 最高分最低分一本线最高分最低分一本线最高分最低分一本线 临床医学 ( 5+3 一体化 ) 口腔医学 ( 5+3 一体化 )
目 录 安徽省 1 北京市 2 福建省 3 甘肃省 4 广西壮族自治区 5 贵州省 6 海南省 7 河北省 8 河南省 9 黑龙江省 10 湖北省 11 湖南省 12 吉林省 13 江苏省 14 江西省 15 辽宁省 16 内蒙古自治区 17 宁夏回族自治区 18 山东省 19 山西省 20 陕西省 21 四川省 22 天津市 23 新疆维吾尔自治区 24 云南省 25 浙江省 26 重庆市 27
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微 生 物 酵 素 就 是 益 生 菌 加 酵 素 的 高 科 技 產 品, 目 前 一 種 益 生 菌 複 合 酶 的 生 產 方 法 已 經 獲 得 國 家 發 明 專 利 微 生 物 酵 素, 是 適 應 生 物 養 生 而 生 產 出 來 的, 因 此 起 到 了 引 領 時 代 潮 流,
微 生 物 酵 素 - 概 述 微 生 物 酵 素 就 是 含 有 多 種 活 性 益 生 菌 的 生 物 酶 它 能 迅 速 到 達 人 體 內 提 前 老 化 和 菌 群 失 調 的 區 域, 活 化 再 生 細 胞, 平 衡 腸 道 菌 群, 維 護 黏 膜 免 疫 屏 障, 抑 制 各 種 有 害 菌 的 產 生 和 孳 長, 促 進 人 體 長 期 保 持 年 輕 健 康 的 狀 態 簡
第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 04 肺脏病临床研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 05 肝脏病临床研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105
2011 级七年制选择 5+3 培养模式学生转段结果学号录取单位录取专业 方向 032011245 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 032011253 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 039011116 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01
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Layout 1
P&P P&P 1989 ESSEX P&P Onyx Onyx P & P ISO9001 2000 P&P P & P 1 Finch Drive, Springwood Ind Est, Braintree, Essex, UK, CM7 2SF +44 0 1376550525 +44 0 1376552389 info@p-p-t.co.uk 88 215217 0086 512 63327966
2 伊 顿 重 型 静 液 传 动 装 置 目 录 E-TRHD-MC001-C 2011 年 7 月
重 载 荷 静 液 传 动 装 置 系 列 1 变 量 柱 塞 泵 (ACA) 和 马 达 (ACE) 定 量 马 达 (HHD) 峰 值 压 力 480 bar (7000 psi) 排 量 64-125 cm 3 /r(3.9-7.6 in 3 /r) 2 伊 顿 重 型 静 液 传 动 装 置 目 录 E-TRHD-MC001-C 2011 年 7 月 目 录 重 载 荷 静 液 传 动 ACA:
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放 射 性 物 質 與 可 發 生 游 離 輻 射 設 備 及 其 輻 射 作 業 管 理 辦 法 修 正 條 文 中 華 民 國 九 十 二 年 一 月 二 十 二 日 行 政 院 原 子 能 委 員 會 會 輻 字 第 九 二 一 五 一 一 號 令 訂 定 發 布 全 文 五 十 七 條 中 華 民 國 九 十 四 年 二 月 二 十 三 日 行 政 院 原 子 能 委 員 會 會 輻 字 第
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代码集
第 三 部 分 社 区 卫 生 信 息 代 码 集 561 562 社 区 卫 生 信 息 代 码 集 目 录 一 社 区 卫 生 信 息 代 码 集 说 明...566 二 社 区 卫 生 信 息 代 码 集 索 引 表...568 三 社 区 卫 生 信 息 代 码 集...570 代 码 A1: 布 尔 值...570 代 码 A2: 社 交 活 动 (PAT010104_300071)...570
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大 饑 荒 中 的 糧 食 食 用 增 量 法 與 代 食 品 高 華 從 1960 年 起 的 兩 年 多 時 間 ), 在 中 國 廣 大 地 區 先 後 開 展 了 兩 場 與 糧 食 問 題 有 關 的 群 眾 運 動 : 糧 食 食 用 增 量 法 和 代 食 品 宣 傳 推 廣 運 動 前 者 是 在 大 饑 荒 已 經 蔓 延, 當 政 者 仍 確 信 糧 食 大 豐 收, 由 地 方
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国 环 评 证 甲 字 第 2402 号 内 部 资 料 注 意 保 存 中 化 弘 润 滨 海 青 州 输 油 管 道 工 程 环 境 影 响 报 告 书 环 评 单 位 : SHANDONG ACADEMY OF ENVIRONMENTAL SCIENCE 环 评 证 书 : 国 环 评 证 甲 字 第 2402 号 二 〇 一 六 年 五 月 济 南 项 目 名 称 : 中 化 弘 润 滨 海
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肿瘤个体化诊疗检测项目册 zlgthzl-v1-2016 上海华测艾普医学检验所总机 :021-61489558 网址 :www.cti-medlab.com 地址 : 上海市静安区江场三路 309 号邮编 :200436 目 录 公司简介仪器设备循环肿瘤 DNA(ctDNA) 检测平台高通量测序检测平台常见肿瘤个体化诊疗检测项目检测样本要求与送检流程 2 5 10 13 15 23 01 关于华测集团
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Microsoft Word - B 公司2017年半年度报告 0.20.docx
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基 隆 市 公 共 汽 車 管 理 處 內 部 控 制 制 度 ( 第 一 版 ) 中 華 民 國 104 年 9 月 編 印 修 訂 紀 錄 版 本 修 訂 日 期 修 訂 類 別 修 訂 摘 要 ( 次 ) 修 訂 單 位 增 訂 作 業 項 目 刪 除 作 業 項 目 修 正 控 制 重 點 其 他 修 訂 1.0 104.09.02 本 處 內 部 控 制 制 度 初 版 目 次 壹 整 體
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国 环 评 证 乙 字 第 1959 号 厦 门 市 戴 尔 乐 新 能 源 汽 车 有 限 公 司 戴 尔 乐 专 用 汽 车 新 能 源 汽 车 及 底 盘 项 目 环 境 影 响 报 告 书 ( 报 批 稿 ) 建 设 单 位 : 厦 门 市 戴 尔 乐 新 能 源 汽 车 有 限 公 司 编 制 单 位 : 江 苏 久 力 环 境 工 程 有 限 公 司 编 制 时 间 : 二 0 一 六
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第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医外科学 -01 普通外科疾病研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医外科学 -02 肛肠外科疾病研究 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 )
2012 级七年制选择 5+3 培养模式转段结果 学号录取学院录取专业 方向 039012123 002 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 -01 肾脏病临床研究 032012310 002 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 -01 肾脏病临床研究 039012128 002 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学
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卡培他滨片使用说明书
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流式细胞术临床应用的建议 作者 : 中华医学会检验医学分会, 卫生部临床检验中心, 中华检验医学杂志编辑委员会 作者单位 : 刊名 : 中华检验医学杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Laboratory Medicine 年, 卷 ( 期 ): 2013,36(12) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhyxjy201312003.aspx
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II
I II 前 言 就 业 质 量 不 仅 是 高 校 人 才 培 养 质 量 的 重 要 体 现, 同 时 也 是 社 会 需 求 的 真 实 反 映 编 制 就 业 质 量 报 告, 一 方 面 有 助 于 向 社 会 反 馈 真 实 的 就 业 状 况, 积 极 回 应 对 于 大 学 生 就 业 问 题 的 关 注, 另 一 方 面 也 有 助 于 高 校 获 取 和 分 析 社 会 需 求
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钟 山 县 宏 源 矿 业 有 限 公 司 金 盘 地 铅 锌 银 矿 环 境 影 响 报 告 书 公 示 稿 中 国 有 色 桂 林 矿 产 地 质 研 究 院 有 限 公 司 二 零 一 五 年 八 月 目 录 前 言...1 1 建 设 项 目 的 特 点... 1 2 环 境 影 响 评 价 的 工 作 过 程... 1 3 关 注 的 主 要 环 境 问 题... 2 4 环 境 影 响
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恶 意 网 站 图 谱 世 界 上 最 危 险 的 域 名 由 : 芭 芭 拉 凯, 国 际 信 息 系 统 安 全 认 证 协 会 信 息 系 统 安 全 认 证 专 业 人 员, 安 全 设 计 集 团 保 拉 格 雷 夫,McAfee Labs 研 究 中 心 主 任 目 录 简 介 3 主
恶 意 网 站 图 谱 世 界 上 最 危 险 的 域 名 恶 意 网 站 图 谱 1 恶 意 网 站 图 谱 世 界 上 最 危 险 的 域 名 由 : 芭 芭 拉 凯, 国 际 信 息 系 统 安 全 认 证 协 会 信 息 系 统 安 全 认 证 专 业 人 员, 安 全 设 计 集 团 保 拉 格 雷 夫,McAfee Labs 研 究 中 心 主 任 目 录 简 介 3 主 要 发 现 :
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目 錄 親 師 專 線 p1 選 課 選 組 篇 新 北 市 立 淡 水 商 工 104 學 年 度 高 中 部 選 課 選 組 輔 導 實 施 計 畫 p2 新 北 市 立 淡 水 商 工 104 學 年 度 高 一 選 課 選 組 輔 導 重 要 日 程 p3 高 中 部 一 年 級 個 人 學 習 成 績 興 趣 性 向 測 驗 之 選 組 參 考 表 p4 選 課 選 組 Step by Step
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( ) 158 10, :,,,, ( MBA),,, ( CIP) /. :, 1999 ISBN 7302037884.... 022 CIP ( 1999) 63321 : (, 100084) ht tp: / / w ww. tup. tsinghua. edu. cn : : : 7871092 1/ 16: 18. 5: 456 : 2000 1 1 2000 1 1 : ISBN 7302037884/
論文_榮翠文
0 A Study on the Structured Notes Development - Focus on The Taiwan Market 1 I 19908 2008 (% 8 88 8 8 8 II ) 2 - - - -2 - - III ( Treasury Marketing Unit TMUK TRF Target RedemptionForward TRF L TRF 2-8
金 寨 信 义 风 能 有 限 公 司 信 义 金 寨 县 东 高 山 风 电 场 项 目 ( 送 审 稿 ) 二 零 一 五 年 十 一 月 目 录 前 言... - 1-01 项 目 由 来...- 1-02 项 目 特 点...- 2-03 关 注 的 主 要 环 境 问 题...- 2-04 环 境 影 响 评 价 工 作 程 序...- 2-05 主 要 结 论...- 3-1 总
"!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! "!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! " " ! " % & ( ) *+, *+- *+. *+/ *+0 *+1 *+2 *+3 *+4 *+5 *6, *6- *6. *6/ *60 *61 *62 *63 *64 *65 % *7,
产 品 性 能 资 料
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:,,,, ( CIP ) /,. :, ISBN CIP ( 2001) : : 127, : : : ht t p: / / www. nwpup. com : :
:,,,, ( CIP ) /,. :, 2001. 8 ISBN 7 5612 1363 8............. 0342 CIP ( 2001) 027392 : : 127, : 710072 : 029-8493844 : ht t p: / / www. nwpup. com : : 787mm1 092mm : 19. 75 : 480 : 2001 8 1 2001 8 1 :