亚太地区非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 在将肝功能异常归结于 NAFLD 之前, 需排除所有常见的 ( 乙型肝炎 丙型肝炎 )... 对于肝酶异常的 HBsAg 阳性患者, 若其血清 HBV- DNA 滴度低于 104 拷贝 /ml 且存在代谢危险因素时, 则肝酶异常可能是由脂肪肝所致 Farrell

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1 病毒性肝炎合并肝脂肪变诊治策略 浙江中医药大学附属杭州第六医院杭州市肝病研究所施军平

2 亚太地区非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 在将肝功能异常归结于 NAFLD 之前, 需排除所有常见的 ( 乙型肝炎 丙型肝炎 )... 对于肝酶异常的 HBsAg 阳性患者, 若其血清 HBV- DNA 滴度低于 104 拷贝 /ml 且存在代谢危险因素时, 则肝酶异常可能是由脂肪肝所致 Farrell GC, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:7-7.

3 血清 ALT 异常与肥胖 脂肪肝 1987 年 Friedman 等发现, 美国成人健康查体者血清 ALT 异常率 0.5%, 其中 % 与肥胖和饮酒有关 1988 年 Gillon 等发现,2.4% 苏格兰献血员有血清转氨酶异常, 其中 82% 与肥胖和饮酒相关 1993 年荒川泰行调查发现, 成人查体中 2/3 的 ALT 异常与肥胖和酒精性脂肪肝有关 1998 年范建高等研究显示,1.5% 上海市机关职员血清 ALT 异常, 主要与肥胖 高脂血症和脂肪肝有关,10 % 以上的肥胖性脂肪肝患者血清 ALT 增高

4 肝脂肪变是低 HBV-DNA 载量 HBsAg 阳性患者 ALT 增高的常见原因 119 例患者纳入研究, 男性 102 例, HBeAg 阴性 88 例 (73.9%); 平均年龄 33.9±9.7 岁, 体重指数 (BMI) 23.4±3.7 kg/m2,alt 150.0±166.6 U/L,AST 102.4±193.2 U/L 肝活检显示 32 例 (26.9 %) 为肝细胞脂肪变,64 例 (53.8%) 为慢性肝炎,7 例 (5.9 %) 为两者并存,15 例 (12.6%) 为非特异性改变,1 例为正常肝组织 接受核苷类似物抗病毒治疗者肝脂肪变检出率 56.7% (17/30) 显著高于未治疗患者 (24.7%,22/89) 施军平, 等. 中华肝脏病杂志,2008,16(11):

5 如何判断血清酶学指标升高的原因? 主要病变在肝小叶内或汇管区炎症明显轻于肝小叶内, 可以考虑为脂肪肝所致 主要病变在汇管区或肝小叶内炎症明显轻于汇管区, 可以考虑为 HBV 活动所致 肝小叶内与汇管区炎症并重, 可以认为两者共同作用的结果

6 NAFLD 患者肝脏肝脏炎症的不同形式 Brunt et. Hepatology,2009 小叶内炎症 : - 通常较轻 - 多见于成人 - 混合细胞浸润 - 微小肉芽肿 门管区炎症 : - 并非少见 - 见于儿童和成人 - 炎症较轻 门管区炎症是 NAFLD 进展的一个重要表现 6

7 降低体重对肝功能酶学指标的影响 恢复正常的患者比例 100% 80% 60% 40% 20% 体重减轻 1% ALT 降低 8.1%(p<0.02) ALT AST GGT AKP 0% 体重减轻 10% 体重减轻 <10% n=17 n=18 Melissa Palmer,Fenton Schaffner.. Gastroenterology,1990,99:

8 减重治疗对 CHB 伴脂肪变患者血清酶学的影响 施军平等, 中华肝脏病杂志, ,16 16(11 11):

9 减肥对丙型肝炎合并脂肪肝患者的影响 病例 :19 例慢性丙型肝炎, 合并超重 / 内脏性肥胖及脂肪肝 方法 : 改变生活方式,3 月后体重平均下降 6 kg 腰围减少 9 cm 血清胰岛素减低 结果 : 尽管血清 HCVRNA 滴度和亚型无改变,16 例患者随着体重下降, 肝酶显著降低,10 例再次肝活检显示肝脂肪变 纤维化减轻 Gut2002,51:89-94

10 细胞角蛋白片段 18(CK-18) A. Tabesh, AASLD P= NASH CHB SS Control CK-18 NASH CRN 活动指数 (p=0.0007), 肝纤维化 (p=0.04),alt(p<0.0001) 和 AST(p<0.0001) 治疗前治疗后 n=45 10

11 病毒性肝炎感染合并肝脂肪变临床分型和治疗原则 病毒性肝炎与脂肪性肝病合并存在, 后者与肥胖 /IR 或嗜酒有关 -- 先治疗脂肪肝再抗病毒治疗 代谢性脂肪肝, 主要见于 病毒性肝炎后 脂肪肝或慢性 HBV 携带者发生脂肪肝, 实质上就是脂肪性肝病 -- 针对脂肪肝治疗 病毒性脂肪肝, 主要见于不伴有肥胖和代谢紊乱的 HCV 基因 3 型感染者 -- 抗病毒治疗 难以分型或其他原因 : 如慢性病毒性肝炎合并甲状腺功能异常 药物性脂肪肝 -- 先治疗原发疾病

12 NAFLD 治疗靶点和策略 12

13 病毒性肝炎合并脂肪肝的基础治疗 改变生活方式 : 通过健康宣教以及心理和行为修正治疗, 做到 合理膳食 增加运动 节制饮酒 慎用肝毒药物以及避免接触肝毒物质 ; 治疗原发疾病 : 对于中重度肥胖特别是合并冠心病的危险因素者, 可短期应用奥利司他 西布曲明等减肥药物, 以提高节食 锻炼的减肥效果 ; 治疗相关危险因素 : 对于空腹血糖异常 糖耐量损害或 2 型糖尿病患者, 可用二甲双胍 噻唑烷二酮类 (TZDs) 改善 IR, 力争将空腹血糖降到 5.6mmol/L 以下而糖化血红蛋白则需控制在 7% 以下 ; 具有 2 个以上危险因素的高脂血症患者, 可安全使用他汀类 吉非罗齐 普罗布考等药物将血脂降至安全范围, 与一般脂肪肝不同的是要加强肝酶监测

14 肝脂肪变 MS 与病毒性肝炎? Jacob George Hypertension ANS RAS HCV infection Adiponectin Leptin Obesity Activation of macrophages ROS IR Mitochondrial dysfunction Hepatic Steatosis? HBV infection TNF-α Steatohepatitis LC HCC IFN resistance HCV infection 14

15 肝脂肪变对 CHB 抗病毒治疗 SVR 的影响 40% 30% % 肝脂肪变 10% P>0.05 P>0.05 无肝脂肪变 0% HBeAg+ HBeAg - Mehmet Cindoruk,J Clin Gastroenterol,2007, 无肝细胞脂肪变性或仅发生局限性脂肪变性的 CHB 患者对聚乙二醇干扰素治疗的反应较佳, 能够长时间保持 HBV 的低复制状态 Kau A,et al. J Hepatol Oct;49(4):634-51

16 不同程度肝脂肪变对不同程度肝脂肪变对不同程度肝脂肪变对不同程度肝脂肪变对 Peg-2b IFN Peg-2b IFN Peg-2b IFN Peg-2b IFN 抗 HBV HBV HBV HBV 治疗应答的影响治疗应答的影响治疗应答的影响治疗应答的影响 --48WKS 48WKS 48WKS 48WKS ALT ALT ALT ALT HBeAg HBeAg HBeAg HBeAg 阴转率 HBeAb+ HBeAb+ HBeAb+ HBeAb+ HBV-DNA HBV-DNA HBV-DNA HBV-DNA 脂肪肝消失脂肪变 >30% >30% >30% >30% 脂肪变 <30% <30% <30% <30%

17 影响 Peg-IFN 抗 HBV 治疗 SVR 的因素 --98wks SHI JP, EASL/NASH,2009

18 肝脂肪变和核苷类似物 核苷类抗病毒药靶位是线粒体 DNA 多聚酶 1) 抑制线粒体 DNA 复制, 引起线粒体 DNA 耗竭和呼吸链功能障碍, 长期应用可见线粒体肿胀, 嵴结构破坏 2)β 氧化抑制, 脂肪酸利用障碍, 乳酸性酸中毒和肝细胞脂肪变性 3)SREBP1c 表达增强和 MTP 表达降低

19 肝脂肪变对肝脂肪变对肝脂肪变对肝脂肪变对 ETV ETV ETV ETV ADV ADV ADV ADV 抗病毒治疗应答影响抗病毒治疗应答影响抗病毒治疗应答影响抗病毒治疗应答影响 WKS 48WKS 48WKS 48WKS ALT HBV-DNA 脂肪变无脂肪变 ETV ETV ETV ETV ALT HBV-DNA 脂肪变无脂肪变 ADV ADV ADV ADV

20 抗病毒治疗注意事项 脂肪肝合并慢性 HBV 携带者, 因患者处于免疫耐受状态, 一般无需抗病毒治疗 病毒性脂肪肝和病毒性肝炎合并脂肪肝多数患者 HBV-DNA 阳性, 只要有抗病毒适应症均应进行抗病毒治疗 对病毒性肝炎合并脂肪肝的患者, 尤其是 ALT 小于 200IU/L 的肥胖患者, 建议先通过饮食控制和锻炼以及药物辅助进行减重, 或者改善胰岛素抵抗以及高脂血症, 再进行抗病毒治疗 合并重度脂肪肝的患者抗 HBV 治疗建议采用核苷类似物, 不宜采用干扰素治疗 ; 轻 - 中度可考虑使用干扰素治疗, 部分患者因使用干扰素后导致体重下降而脂肪肝也明显好转

21 保肝药物的应用 保护肝细胞 拮抗氧应激 / 脂质过氧化 抗炎 抗凋亡 抗纤维化, 还避免使用减肥和调脂药物诱发的肝脏损伤 病毒性脂肪肝和病毒性肝炎合并脂肪肝可以常规给予保肝治疗 脂肪肝合并慢性 HBV 携带者, 建议在以下情况下使用 (1) 伴有肝功能异常 ( 血清 ALT AST γ-gt 持续增高 ) 经基础治疗 3-6 个月未明显下降或肝活检提示脂肪性肝炎 肝纤维化 ; (2) 有进展性肝纤维化的高危人群, 如年龄 >45 岁 内脏性肥胖 血糖增高 高血压 高甘油三酯血症等多项指标并存者, 即合并代谢综合征或 2 型糖尿病的中老年患者 ; (3) 合并酒精性脂肪肝已戒酒 3 月或所采用的基础治疗有可能导致肝胆系统损伤者 保肝药物一般可选用多烯磷酯酰胆碱 水飞蓟素等 1~2 种, 治疗半年至 1 年以上 原则上不用或不单独使用五味子类制剂

22 总 结 重视嗜肝病毒现症感染患者日常饮食和运动的指导, 警惕体重增长过快和腰围超标 慢性 HBV/HCV 携带者近期出现肝酶异常和肝脏肿大需警惕可能合并脂肪肝 慢性病毒性肝炎合并脂肪肝, 建议先行戒酒 减肥等基础治疗半年以上, 无效者可考虑正规抗病毒治疗 基因 3 型慢性丙型肝炎患者不论有无脂肪肝, 均需尽早抗病毒治疗, 但亦需尽可能保持体重和腰围于正常范围 所有抗病毒治疗无效的慢性病毒性肝炎患者, 均需警惕代谢紊乱可能是其肝损和治疗失败的原因, 治疗脂肪肝有时会有意想不到的收获 施军平. 实用肝脏病杂志, ,11 11(4):

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