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徵邓
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1 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(18) 1859 DOI: /j 非酒精性脂肪性肝病患者肝组织水通道蛋白表达差异与多烯磷脂酰胆碱疗效相关性分析牟东 1, 周德江 1, 江忠勇 2, 陈备金 1, 张勇 1, 曾维政 1 1, 吴晓玲检验科 2 ) ( 成都, 成都军区总医院 : 消化内科 1, [ 摘要 ] 目的分析非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholicfatyliverdisease,nafld) 患者肝组织水通道蛋白 (aquaporin,aqps)3 7 9 表达水平对多烯磷脂酰胆碱 (plyeneposphatidylcoline,ppc) 疗效的影响方法分析年本院收治的 NAFLD 患者 87 例, 按病程分组 : 肝硬化组 (n=30), 肝纤维化组 (n=24), 肝炎组 (n=33); 超声疗效评估分组 : 有效组和无效组随访不同病程的 NAFLD 患者 PPC 治疗前后的肝功能酶变化, 按照 PPC 疗效进行分组, 比较患者肝组织 AQP3 7 9 蛋白的表达差异, 并进一步分析 PPC 疗效与 AQPs 表达水平的相关性结果 PPC 对 NAFLD 患者治疗整体有效率 3563%,PPC 对 NAFLD 疗效与病程严重程度无关, 但与超声的评分密切相关, 表现为按照超声评分有效和无效分组的不同病程组患者的谷丙转氨酶 (ALT) 在 PPC 治疗后, 在每种病程患者中差异有统计学意义, 且 ALT 在 PPC 治疗后, 其变化程度与超声的变化程度呈正相关, 肝硬化组 (R=0780,P<001), 肝纤维化组 (R=0879,P<001), 肝炎组最高 (R=0900,P<001) PPC 治疗 NAFLD 效果与患者初始的肝组织 AQPs 的表达存在相关性 :NAFLD 患者肝组织 AQP7 9 表达量与肝功能酶的变化量呈正相关 (AQP9:R=0972,AQP7:R=0537), 而 AQP3 的表达水平与肝功能酶的变化量呈负相关 (R=-0881); AQP7 9 表达量与超声评分的变化量呈正相关 (AQP9:R=0763,AQP7:R=0311), 而 AQP3 的表达水平与肝功能酶的变化量呈负相关 (R=-0795) 结论多烯磷脂酰胆碱对非酒精性脂肪性肝病的疗效与水通道蛋白表达差异密切相关, 提示 AQPs 表达水平可能影响 PPC 疗效 [ 关键词 ] 水通道蛋白 ; 多烯磷脂酰胆碱 ; 非酒精性脂肪肝病 [ 中图法分类号 ] R575.2;R589.2;R977.6 [ 文献标志码 ] A Expresiondiferenceofliveraquaporinsanditscorrelationwithcurativeefectof multiphosphatidycholineinnonalcoholicfatyliverdiseasepatients MUDong 1,ZHOUDejiang 1,JIANGZhongyong 2,CHENBeijin 1,ZHANGYong 1,ZENGWeizheng 1,WUXiaoling 1 ( 1 DepartmentofGastroenterology, 2 DepartmentofClinicalLaboratory,GeneralHospitalofChengduMilitaryCommand,Chengdu,SichuanProvince,610083,China) [Abstract] Objective Todeterminetheefectofexpresionlevelsofaquaporins(AQPs)3,7and9 onthetherapeuticefectofmultiphosphatidycholine(ppc)inthepatientswithnonalcoholicfatyliver disease(nafld).methods Atotalof87NAFLDpatientsadmitedinourhospitalfrom2014to2016were recruitedinthisstudy.accordingtotheircoursesofthedisease,theyweredividedintocirhosi(n=30), liverfibrosis(n=24),andhepatitisgroups(n=33).afterthetreatmentwithppc,ultrasonicexamination wasusedtoevaluatetheefectiveandinefectivepatients,andthechangesofliverfunctionenzymeswerealso observed.theexpresionlevelsofaqps3,7and9inthelivertisueswerecomparedinthepatientswith diferentcoursesofnafld.thecorelationbetweentheefectofppcandtheexpresionlevelsofaqpswere analyzed.results ThetotalefectiverateofPPCwas35.63% inthenafldpatients,andtheefectof [ 基金项目 ] 四川省卫生厅资助项目 (120572) [ 通信作者 ] 吴晓玲, wxlady@163.com [ 优先出版 ] htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html

2 1860 第三军医大学学报,2017,39(18) htp://aammt.tmmu.edu.cn PPConNAFLD wasnotrelatedtotheseverityofthedisease,butwascloselyrelatedtothescoresof ultrasoundexamination.significantdiferenceswerefoundinalt levelbetweentheppc efectiveand inefectivepatients,andamongthepatientswithdiferencecoursesofnafld.what smore,thealtlevel waspositivelycorelatedwithchangesofultrasoundexaminationinthecirhosigroup(r=0.780,p<001), liverfibrosisgroup(r=0.879,p<001),andthehepatitisgroup(r=0.900,p<001).theefectof PPConNAFLDwascorelatedwiththeinitialexpresionlevelsofAQPsinthelivertisues.Thelevelsof AQPs7and9werepositivelycorelatedwiththechangesofliverfunction(AQP9:R=0.972,AQP7:R= 0.537),andthatofAQP3wasnegativelycorelatedwiththechangesofliverfunctionenzymes(R= );TheexpresionlevelsofAQPs7and9werepositivelycorelatedwiththechangeofultrasonicscore (AQP9:R=0.763,AQP7:R=0.311),andthatofAQP3wasnegativelycorelatedwiththechangeofliver function(r=-0.795).conclusion TheefectofPPConNAFLD iscloselyrelatedtotheexpresion levelsofaqps,suggestingthatthelevelsmayinfluencetheefectofppc. [Keywords] aquaporin;polyenephosphatidylcholine;nonalcoholicfatyliverdisease 非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholicfatyliver disease,nafld) 是肝实质细胞脂肪变性和脂肪过量储存为特征的临床综合征其病理基础是肝实质细胞的脂肪再分布, 其具体的机制为二次打击学说, 即细胞脂肪堆积后线粒体代谢活跃而引起的生物膜损伤, 目前遏制和修复肝细胞损伤是临床治疗的重要措施 [1] 由于膜损伤的具体机制未明, 导致药物对肝细胞膜修复效果欠佳 [2] 水通道蛋白 (aquaporin, AQPs) 是一个拥有 13 个成员的跨膜蛋白家族, 其成员为 AQP0 ~AQP12, 它们介导不同类型细胞的跨膜水转运, 对细胞膜结构和功能的完整性维持具有重要作用 [3] 体外研究表明,AQP3 7 9 可能参与了肝脏纤 [4] 维化和脂肪病变 [5-6], 以及肝癌发展进程 [5,7], 这些研究结果均提示 AQPs 与肝细胞膜损伤关系密切药物多烯磷脂酰胆碱 (plyeneposphatidylcoline,ppc) 通过提供细胞膜脂质组成, 进而参与了肝细胞膜的修复, 对 NAFLD 有明显的疗效 [8], 但临床实际应用中存在部分患者疗效欠佳, 这是否与 AQPs 表达差异之间存在相关性, 目前仍少见报道本研究随访分析年本院收治的 NAFLD 患者 87 例, 探讨多烯磷脂酰胆碱对 NAFLD 的疗效与 AQPs 表达关系, 为临床治疗提供参考 1 资料与方法 1.1 研究对象收集年在成都军区总医院入院病因诊断为 NAFLD 患者, 所有患者转氨酶明显高于正常参考上限, 具有明显的肝炎表现, 患者均入消化内科肝脏穿刺, 经 NAFLD 诊疗指南和病理肝脏组织活检查确诊为非酒精脂肪性肝硬化患者 30 例 [ 男 / 女 :15/15; 年龄 :(7.13±12.35) 岁 ], 非酒精脂肪性肝纤维化患者 24 例 [/ 女 :11/13; 年龄 :(4.07±17.06) 岁 ], 酒精性脂肪性肝炎患者 33 例 [ 男 / 女 :15/18; 年龄 :(9.01± 18.24) 岁 ]; 同时排除病毒性肝炎自身免疫性肝炎其他明确的肝损因素的肝炎遗传病及其他基础代谢疾病, 排除药物使用期间采用手术和化疗药物的患者每位研究对象均随访 3 个月期间所有患者均口服多烯磷脂酰胆碱胶囊 456mg3 次 /d 进行保肝治疗, 期间无失访本研究经医院伦理委员会 2013 年 10 月审批通过, 研究对象均知情同意并签订知情同意书, 保留详细的临床资料 1.2 研究分组及 PPC 疗效判断随访开始按照病理和临床确认分组 : 肝硬化组 (n=30), 肝纤维化组 (n=24), 肝炎组 (n=33) PPC 疗效判别依据 [8-9], 有效组 : 超声评分下降一个等级以上 ; 无效组 : 超声评分下降未达到一个等级级超声具体评分见表研究试剂 MouseAntihumanAQP3 7 9(celsignal) HE 染色试剂盒 ( 上海歌凡生物科技有限公司 ) antigapdh (DAKO) RabbitAntimousenIgG(DAKO) 免疫组化 DAB 试剂盒 ( 北京中杉金桥 ),WB 发光试剂 (MILLIPORE 公司 ) 主要仪器 :BECKMANDU640 核酸蛋白分析仪冰冻和石蜡切片机 ( 瑞士 Laica 公司 ) 1.4 方法 HE 染色取肝穿刺组织标本进行固定, 切片, 后进行苏木精染色 5min, 浸自来水中 10min 冲洗, 再用蒸馏水洗涤 10s;95% 乙醇 5s, 伊红染色 60s, 70% 乙醇 2 次洗涤, 脱水透明后封片按后封片处理免疫组织化学染色 (SP 法 ) 组织切片经抗原修复血清封闭后, 加入 AntiAQP3 7 9 抗体 (1 100) 孵育过夜 (>8h) 后, 再滴加二抗 (1 500) 孵

3 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(18) 1861 育,DAB 显色,50% 甘油封片, 在显微镜镜下观察采图免疫印迹检测取组织提取蛋白上样电泳, 转膜并封闭 ; 一抗杂交, 按加入到 5% 脱脂奶粉的 TBST 溶液中, 室温下放置 30min,4 过夜 ( 超过 8h),0.01mol/LPBST 冲洗 15min 3 次 ; 二抗结合, 按加入到 5% 脱脂奶粉的 TBST 溶液中, 室温下放置 2h,0.01mol/LPBST 洗 15min 3 次 ; 显色压片显影以及分析对比 : 将 PVDF 置于化学发光试剂中增强反应 1~3min, 在暗室中使 X 线片曝光, 常规方法显影, 定影, 进行灰度值计算分析表 1 肝脏超声评估评分及分级标准超声征象 0 分 1 分 2 分 3 分肝肾皮质回声对比无差别肝回声增强肝回声明显增强最深部肝和横膈清楚不清楚不能辨认肝内血管清楚不清楚不能辨认肝形态正常边缘饱满轻度增大明显增大评分分度 1.5 统计学分析一级 :0~2 基本正常 ; 二级 :3~4 轻度 ; 三级 :5~7 中度 ; 四级 :8~9 重度用 SPSS17.0 统计软件包处理数据, 计量资料以珋 x±s 表示, 采用 t 检验 ; 计数资料采用卡方检验和相关性进行统计, 检验水准 α= 结果 2.1 不同病程组 NAFLD 患者用药前的病理状态按随访的 NAFLD 患者病理病程分组, 各组在药物使用前的肝功能酶指标谷丙转氨酶 (ALT) 和谷草转氨酶 (AST) 各组中差异无统计学意义 (P>005); 超声评分差异有统计学意义 (P<001), 其中肝硬化评分最高, 肝炎组评分最低 ; 肝组织的 AQP3 和 9 表达差异无统计学意义 (P>005),AQP7 在不同病程组中差异有统计学意义 (P<005, 表 2) 2.2 PPC 对不同病程 NAFLD 患者疗效差异分析 PPC 持续使用 3 个月后, 临床超声评分评价 PPC 对 NAFLD 的整体有效率约 35.63%(31/87) 结合超声评估 PPC 疗效分组分析发现, 不同病程组 PPC 治疗有效率差异无统计学意义 (P>001) PPC 对患者肝功能酶的调节, 仅发现 ALT 在 3 个不同病程组均呈现显著 ( 表 3) 对 3 个不同病程组的患者超声评分变化分成有效和无效组, 发现 3 个不同病程组中超声评分变化与 ALT 改变均呈正相关, 其中肝硬化组 (R= 0780,P<001), 肝纤维化组 (R=0879,P<001), 肝炎组最高 (R=0900,P<001), 提示了 ALT 和超声评分变化可能反映了 PPC 治疗 NAFLD 效能 2.3 NAFLD 患者初始肝组织 AQPs 的表达与 PPC 疗效的相关性分析免疫组织化学和免疫印迹分析发现,PPC 对不同病程组的 NAFLD 患者治疗效果差异与用药前的肝组织 AQPs 表达差异呈现相同趋势, 即 PPC 治疗有效的 NAFLD 患者的肝组织 AQP7 9 表达明显高于无效患者, 而肝组织 AQP3 的表达情况呈相反趋势 ( 图 1 2) AQPs 表达水平分别与超声评分变化和 ALT 下降变化量相关, 即 NAFLD 患者 AQP7 9 表达量与肝功能酶的变化量呈正相关 (AQP9:R=0972,AQP7:R= 0537), 而 AQP3 的表达水平与肝功能酶的变化量呈负相关 (R=-0881);AQP7 9 表达量与超声评分的变化量呈正相关 (AQP9:R=0763,AQP7:R= 0311), 而 AQP3 的表达水平与超声评分的变化量呈负相关 (R=-0795) 表 2 不同病程组 NAFLD 患者用药前病理状态组别年龄性别 ALT AST 超声评分 AQPs( 灰度值 10) ( 岁 ) ( 男 / 女 ) (IU/mL) (IU/mL) ( 分 ) 肝炎组 (n=33) 44.23± / ± ± ± ± ± ±0.69 肝纤维化组 (n=24) 41.34± / ± ± ± ± ± ±0.72 肝硬化组 (n=30) 43.23± / ± ± ± ± ± ±0.70 P AST 和 ALT 正常范围 0~50U/mL 表 3 不同病程的 NAFLD 患者口服 PPC 后肝功能和超声评分变化 ( 珋 x±s) 组别有效性分析 ALT(IU/mL) AST(IU/mL) 超声评分 n P 下降程度 P 下降程度 P 下降程度 P 肝硬化无效组 ± ± ± 有效组 ± ± ±0.40 纤维化无效组 ± ± ± 有效组 ± ± ±0.31 肝炎无效组 ± ± ± 有效组 ± ± ±0.70 AST 和 ALT 正常范围 0~50U/mL

4 1862 第三军医大学学报,2017,39(18) htp://aammt.tmmu.edu.cn 图 1 PPC 不同疗效组的 NAFLD 患者治疗前的肝组织的 AQP9 7 3 的表达 ( 200)

5 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(18) 1863 " # A: 免疫印迹检测结果 ;B: 半定量分析结果 a:p<005,b:p<001, 与相同病理程度的治疗无效组比较,(+): 药物作用后有效 ;(-):ALT 药物作用后无效图 2 免疫印迹检测 NAFLD 患者不同 PPC 疗效差异组之间的肝组织 AQPs 的表达 3 讨论肝细胞的破坏及脂肪变坏死凋亡伴随于绝大多数慢性肝病的始终, 是多种慢性肝病难以彻底治愈, 甚至发展至肝纤维化肝硬化的根本原因有效地保护肝细胞, 防止肝细胞的破坏, 能够有效地阻止大多数慢性肝病的发生发展 [5] 但肝细胞发生水肿变性坏死的始动环节尚不十分明了, 现有的保肝药物大多为抗炎抗氧化制剂, 其中细胞膜保护剂多烯磷脂酰胆碱含必需磷脂 ( 天然胆碱磷酸二甘油酯 [6], 含多量不饱和脂肪酸, 主要为亚油酸 70%, 亚麻酸和油酸 ) 是一种临床常用的保肝药, 在化学结构上与内源性磷脂一致, 进入肝细胞后可以与肝细胞膜及细胞器膜相结合部分修复肝细胞膜, 可用于保护肝细胞的治疗 [7], 但其药理作用并未根本上解决肝细胞膜损伤修复的问题, 临床使用疗效有限 [9] 本研究发现不同病程度的 87 例 NAFLD 患者多烯磷脂酰胆碱治疗 3 个月后其总体有效性仅为 35.63%,PPC 使用后肝功能酶的变化和超声评分的变化提示了 PPC 虽然在一定程度对损伤的肝细胞提供了细胞膜磷脂, 但这种细胞膜磷脂对细胞的修补并不能真正完成肝细胞膜结构和功能的完整修复, 特别是肝细胞膜上参与物质能量交换的跨膜蛋白通道减少和缺失可能就是 PPC 低效的重要原因 [11] AQPs 作为细胞中重要的物质能量交换通道蛋白 [12], 特别是在肝细胞的糖脂代谢和胆汁的代谢, 以及肝癌的发生发展中具有重要作用 [10] AQP3,7,9 在人肝组织细胞膜中高表达参与细胞多种生理过程 [13], 在慢性肝病的发病初期以及肝癌的病程进展中, 细胞膜的破坏引起的细胞坏死引起的组织器官功能的下调与 AQPs 表达异常密切相关 [11] 本研究初步分析不同病程 NAFLD 患者在 PPC 使用前的肝组织 AQPs 的表达及表达水平, 仅发现 AQP7 在不同病情严重程度的 NAFLD 患者中存在差异, 在脂肪肝组和肝硬化组明显高于肝纤维化组, 这可能与 AQP7 蛋白调控甘油在细胞中的累积程度相关, 也可能与不同病程 NAFLD 患者肝脏组织中活性肝实质细胞数量, 以及 AQP7 的肝胆管和肝细胞原位强表达相关 [13] 本研究进一步分析了 NAFLD 患者 PPC 疗效和 AQPs 表达水平的相关性, 发现 NAFLD 患者中的肝炎肝纤维化以及肝硬化患者 PPC 疗效较好的患者 AQPs 的表达差异有统计学意义, 具体表现为 AQP7 9 在 PPC 有效组中高表达,AQP3 在 PPC 无效组中高表达 ; 同时研究结果发现 AQP7 9 表达水平与 PPC 疗效评价指标 (ALT 下降程度和超声评分下降程度 ) 正相关, 而 AQP3 表达水平与 PPC 疗效呈负相关这些结果提示了患者经 PPC 治疗 AQP7 和 9 高表达受益较好, 而 AQP3 高表达则受益较差其具体机制有以下两种可能 :1AQPs 蛋白作为肝细胞膜上重要的物质能力通道, 对脂质和蛋白的代谢具有重要作用, 有研究表明肝实质细胞高表达 AQP7 [12] 和 9 [13-14] 对脂类物质有高效的摄取能力,PPC 进入血液循环到达肝组织释放脂质, 肝细胞 AQP7 和 AQP9 表达直接影响了肝细胞对药物的获取, 进而可能直接影响了药物的疗效 ;2AQP3 的高表达显著提高肝星形细胞高在组织纤维化促进作用 [15],AQP3 的表达水平也在一定程度上反映了患者的肝组织总体细胞活力的大小, 所以 AQP3 高表达可能明显下调了 PPC 的疗效 ;3AQPs 蛋白表达水平体现了肝组织中活性细胞的数量和肝脏代谢功能的多少,PPC 使用的效果只能在适应于肝组织活性能力可能纠正的患者, 而对肝组织损伤过重其修复能力较为有限, 因而对于 AQPs 蛋白表达的种类和表达的程度可能是综合影响 PPC 的疗效

6 1864 第三军医大学学报,2017,39(18) htp://aammt.tmmu.edu.cn 本研究通过随访 PPC 在不同病情严重程度 NAFLD 的疗效发现,PPC 作为肝细胞修复的物质来源, 虽然在一定程度上修复缓解部分 NAFLD 患者肝细胞膜的损伤, 但其实际疗效的高低可能需要考虑患者的本身的病理状态, 即要考虑患者对于药物的吸收和补充能力, 如 AQPs 在细胞中的不同功能同时也提示了肝细胞膜修复不能单单依靠物质量的简单补充, 也要考虑修复后的功能, 如 PPC 的治疗虽然提供细胞膜的原材料物质磷脂, 但需要考虑对肝细胞膜的功能完整性 ( 细胞膜通道 ) 的修复联合应用, 进而提高 PPC 疗效本研究结果可能为进一步的开发和完善肝细胞修复药物提供一些思路参考文献 : [1] PARKSH,JEONW K,KIM SH,etal.Prevalenceand riskfactorsofnonalcoholicfatyliverdiseaseamongkorean adults[j].jgastroenterolhepatol,2006,21(1pt1): doi: /j x. [2]FANJG,FARRELLGC.Epidemiologyofnonalcoholicfat tyliverdiseaseinchina[j].jhepatol,2009,50(1): doi: /j.jhep [3] MELO R,FIELDHOUSER,MELO A,etal.A Machine LearningApproachforHotSpotDetectionatProteinProtein Interfaces[J].IntJMolSci,2016,17(8):DOI: /ijms [4] TARDELLIM,MORENOVIEDMA V,ZEYDA M,etal. Adiponectinregulatesaquaglyceroporinexpresioninhepatic stelatecelsalteringtheirfunctionalstate[j].jgastroen terolhepatol,2017j,32(1): doi: / jgh [5]GULY,QIULW,CHENXF,etal.Oleicacidinduced hepaticsteatosisiscoupledwithdownregulationofaquaporin 3andupregulationofaquaporin9viaactivationofp38signa ling[j].hormonundstofwechselforschung=hormoneset metabolisme,2015,47(4): doi: /s [6]CAIC,WANGC,JIW,etal.Knockdownofhepaticaquag lyceroporin9aleviateshigh fatdietinduced nonalcoholic fatyliverdiseaseinrats[j].intimmunopharmacol,2013, 15(3): DOI: /j.intimp [7]GUOX,SUNT,YANGM,etal.Prognosticvalueofcom binedaquaporin3andaquaporin5overexpresioninhepato celularcarcinoma[j]. Biomed ResInt, 2013, 2013: DOI: /2013/ [8] 钱蕴秋. 超声诊断学 [M]. 第 2 版. 西安 : 第四军医大学出版社,2008:532. QIANYQ.DiagnosticMedicalSonography.Thesecondedi tion[m].xi an:thefourthmilitarymedicaluniversity Pres.2008:532. [9] 苏红领, 朱玉侠, 高正军, 等. 双环醇与多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪肝的疗效比较 [J]. 中华肝脏病杂志, 2011,19(7): DOI: /cma.j.isn SUHL,ZHUYX,GAOZJ,etal.Eficacycomparisonbe tweenbicyclolandpolyenephosphatidylcholinetreatmentsfor thepatientswithnonalcoholicfatyliverdisease[j].chinj Hepatol,2011,19(7): DOI: /cma.j. isn [10] 李进, 李月翠, 胡伟跃, 等. 自拟降脂护肝方联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪肝的临床研究 [J]. 中华中医药学刊,2015,33(1): DOI: /j. isn LIJ,LIYC,HUW Y,etal.ClinicalResearchofSelf PreparedDecoctionofLipidDecreasingandLiverProtection CombinedPolyenePhosphatidylcholineforTreatmentofNon alcoholicfatyliverdisease[j].chinarchtradichin Med,2015,33(1): DOI: /j.isn [11] 刘梅, 陆伦根, 曾民德. 多烯磷脂酰胆碱对肝细胞保护机制的研究进展 [J]. 肝脏,2006,11(1): DOI: /j.isn LIUM,LULG,ZENGMD.Advancesinthehepatocelu lorprotective machanisms ofpolyenylphosphatidylcholine [J].ChinHepatol,2006,11(1):43-45.DOI: /j.isn [12] KOYAMAY,YAMAMOTOT,TANIT,etal.Expresion andlocalizationofaquaporinsinratgastrointestinaltract [J].AmJPhysiol,1999,276(3Pt1):C621-C627. [13] ASHRAFZ,ALAMGEER,RASOOLR,etal.Synthesis, BioevaluationandMolecularDynamicSimulationStudiesof DexibuprofenAntioxidantMutualProdrugs[J].IntJMol Sci, 2016, 17(12). pi: E2151. DOI: / ijms [14]LAFORENZAU.Waterchannelproteinsinthegastrointesti naltract[j].molaspectsmed,2012,33(5-6): doi: /j.mam [15]GREGOIREF,LUCIDIV,ZERRADSAADIA,etal.A nalysisofaquaporinexpresioninliverwithafocusonhepa tocytes[j].histochem CelBiol,2015,144(4): DOI: /s ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑王红 )

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中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (