种族间比较发现亚裔人群中 HBV 感染和无 HBV 感染者 2 型糖尿病的发病率分别为 65.0% 和 27.5% [2] 但也有学者认为 HBV 感染者中糖尿病发生率和普通人群无显著差异, 如台湾和香港的研究发现 2 型糖尿病与 HBV 感染无关 [3,4] 国内曾对北京地区 2303 例慢性肝炎

Size: px

Start display at page:

Download "种族间比较发现亚裔人群中 HBV 感染和无 HBV 感染者 2 型糖尿病的发病率分别为 65.0% 和 27.5% [2] 但也有学者认为 HBV 感染者中糖尿病发生率和普通人群无显著差异, 如台湾和香港的研究发现 2 型糖尿病与 HBV 感染无关 [3,4] 国内曾对北京地区 2303 例慢性肝炎"

苗品全
7 years ago
Views:

1 病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家委员会病毒性肝炎相关性糖尿病 (virushepatitis associated diabetes mellitus,vhd) 是指由各型 ( 主要为乙型丙型 ) 病毒性肝炎所致的肝脏病变引起的以糖代谢紊乱为主要表现的代谢性疾病 VHD 可见于肝炎各个阶段, 主要见于慢性期尤其是肝硬化阶段, 临床表现以高血糖或葡萄糖耐量减低为特征 VHD 和 2 型糖尿病相似, 但其发病机制临床表现和治疗方案与 2 型糖尿病有较大差别 VHD 在临床上较为常见, 但国内外尚无相关的指南和共识, 为了进一步规范 VHD 的治疗, 中华实验和临床感染病杂志( 电子版 ) 中国肝脏病杂志 ( 电子版 ) 和 Infection International(Electronic Edition) 编辑部组织国内部分专家就当前 VHD 的治疗进展进行了广泛讨论, 按照循证医学的原则形成如下共识, 供临床医师参考, 见表 1 表 1 推荐方案的循证医学证据等级证据等级 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 数据类型 META 分析或多项随机的试验结果单项随机试验或非随机的实验研究结果病例报道研究或专家的推荐意见 1 病毒性肝炎和糖尿病的相关性 1.1 乙型肝炎病毒感染与糖尿病乙型肝炎病毒 (HBV) 和糖尿病的相关性目前尚存在争议有学者研究发现 HBV 感染者发生糖尿病的几率高, 国外报道成人慢性乙型肝炎 (C HB) 患者中 2 型糖尿病的发病率为 25%, 为普通人群的 4 倍 [1] Li-Ng 等研究也提示 2 型糖尿病在 HBV 感染者中的发病率显著高于无 HBV 感染者 (58.9%vs33.3%,P<0.001),

2 种族间比较发现亚裔人群中 HBV 感染和无 HBV 感染者 2 型糖尿病的发病率分别为 65.0% 和 27.5% [2] 但也有学者认为 HBV 感染者中糖尿病发生率和普通人群无显著差异, 如台湾和香港的研究发现 2 型糖尿病与 HBV 感染无关 [3,4] 国内曾对北京地区 2303 例慢性肝炎患者调查发现 10.25% 患有糖尿病, 其中 81.4% 为 HBV 感染者结果提示糖尿病的发生可能与 HBV 感染有关 [5] 关于慢性 HBV 感染和糖尿病的相关性及其机制尚待进一步研究 1.2 丙型肝炎病毒感染与糖尿病临床流行病学资料显示, 丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是糖尿病发生的重要危险因素之一国外有学者对 952 例门诊肝炎患者进行了研究, 其中包括 544 例 CHB 患者 286 例慢性丙型肝炎 (CHC) 患者和 122 例抗病毒治疗后病毒清除的 CHC 患者, 结果显示 3 组患者糖尿病的发生率分别为 6.3% 13.6% 和 9.0%; 胰岛素抵抗的发生率分别为 36.3% 54.3% 和 35.7%,CHC 组显著高于其他两组 [6] 国内报道 CHC 患者合并糖尿病的发病率高达 32%, 显著高于对照人群的 7.6% [7] CHC 相关性糖尿病发病机制主要和胰岛素抵抗有关, 有研究报道 HCV 核心蛋白可直接抑制胰岛素信号转导从而诱发胰岛素抵抗 [8] 国内有研究发现 67.7% 的 CHC 患者有不同程度脂肪肝, 脂肪肝程度越高, HCVRNA 载量越高上述结果提示 HCV 感染也是代谢性疾病的一种诱发因素 [9] 1.3 肝硬化和糖尿病慢性 HBV 和 HCV 感染者一旦进入肝硬化阶段, 其发生糖尿病的几率显著增加, 有报道 96% 肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常,30% 存在显性糖尿病, 进一步研究发现在代偿期肝硬化时, 患者体内已经存在糖耐量的异常国外有肝病专家将这种发生在慢性肝病肝硬化基础上的糖尿病称为肝源性糖尿病, 甚至将其列为肝硬化并发症之一 [10], 其发生机制与肝功能不全导致的胰岛素抵抗和糖代谢酶活性下降有关 2 病毒性肝炎相关性糖尿病的高血糖控制病毒性肝炎相关性糖尿病病因复杂, 患者病情常较重, 目前尚缺乏高级别循证医学证据来指导治疗, 临床医师可参照 2 型糖尿病防治指南并根据患者的肝病类型肝脏代偿功能状况糖代谢的紊乱程度降糖药物的性质等合理选择降糖药物和基础肝病的治疗需要强调的是肝硬化患者合并糖尿病时更易并发自发性细菌性腹膜炎 (spontaneous bacterial pe

3 ritonitis,sbp), 且抗感染疗效及预后差, 更易发生真菌及混合感染, 因此肝硬化并发 SB P 患者要及时控制血糖 [11] 2.1 治疗原则病毒性肝炎相关性糖尿病患者首先要治疗基础肝病, 有条件抗病毒治疗的患者应及时规范抗病毒治疗, 重视保护肝功能, 同时积极控制高血糖肝功能不稳定或肝病较重的患者要首选胰岛素, 肝病和糖尿病较轻的患者可通过饮食治疗适当运动和口服降糖药也可较好地控制血糖 2.2 血糖的控制目标控制目标和策略一定要个体化, 对每个危险因素应予以分别考虑临床实践中为了更好地指导患者达到治疗目标, 可参考亚太地区糖尿病政策组制定的 2 型糖尿病血糖控制目标, 见表 2 表 2 2 型糖尿病血糖控制标准 ( 亚太地区 2 型糖尿病政策组 ) 理想良好差血糖 (mmol/l) 空腹 4.1~ >7.0 非空腹 4.4~ >10.0 HBA1c(%) < ~7.5 >7.5 病毒性肝炎相关糖尿病患者血糖调节能力降低, 肝糖原合成和糖异生能力均减弱, 血糖波动明显, 尤其是应用降糖药物后易发生低血糖, 因此达标标准较 2 型糖尿病患者要放宽根据专家的临床经验, 推荐病毒性肝炎合并糖尿病降糖治疗的理想标准降低为表 2 中的良好水平, 如将血糖严格控制到上述理想标准则发生低血糖的危险性将大大增加, 严重低血糖所致的肝损害远远大于高血糖 2.3 饮食和运动治疗 2 型糖尿病患者常合并肥胖, 因此控制体重调节饮食极其重要, 但对于大多病毒性肝炎患者却并不一定适合, 因为活动性肝病患者进食差, 肝硬化尤其是失代偿期患者常合并营养不良, 而肝病的修复需要足够的营养, 这与糖尿病患者要控制饮食相互矛盾, 因此病毒性肝炎相关性糖尿病患者在饮食控制策略上要考虑患者的肝病程度, 做到

4 两者兼顾 [12] (Ⅲ) 运动是控制血糖的重要环节, 尤其在控制餐后血糖方面极其重要, 但适合于普通 2 型糖尿病患者的运动方式和活动量对病毒性肝炎相关性糖尿病患者就可能过度了, 一方面这种活动不利于肝病恢复, 另一方面活动性肝病或失代偿期肝病患者亦无法做到足够的活动量因此指导病毒性肝炎相关性糖尿病患者活动时要适度 [13] (Ⅲ) 2.4 合理选择降糖药物首先选用胰岛素, 不但可有效降低血糖, 还有利于肝细胞修复和肝功能恢复 [14] 肝储备功能差的患者尤其应该尽早应用胰岛素应尽量选用人短效胰岛素或速效胰岛素类似物, 剂量由小到大并注意监测血糖的变化以调整胰岛素的用量 [15] 但对较轻的患者可以通过饮食治疗和口服 α 葡萄糖苷酶抑制剂等药物控制血糖严重肝功能异常患者慎用双胍类制剂和噻唑烷二酮类药物双胍类制剂因肝功能不全易导致乳酸酸中毒, 而应用噻唑烷二酮类药物需密切监测肝功变化开始胰岛素治疗后应该继续坚持生活方式干预并加强对患者的宣教, 鼓励和指导患者进行自我血糖监测, 以便胰岛素剂量调整和预防低血糖的发生所有开始胰岛素治疗的患者都应该接受低血糖危险因素症状和自救措施的教育 2.5 胰岛素治疗病毒性肝炎相关性糖尿病患者在生活方式改变和口服药物后血糖控制不佳, 应考虑应用胰岛素, 肝硬化或病情较重的肝炎患者亦应尽早使用胰岛素治疗肝病患者尤其是肝硬化患者的餐后血糖控制困难, 而空腹血糖升高不明显, 首选餐前使用速效胰岛素或其类似物, 起始剂量小, 根据餐后血糖调整胰岛素用量, 通常 2~3 天调整 1 次, 每次调整 2~4U, 如空腹血糖不达标, 可以联合小剂量中或长效胰岛素睡前注射预混胰岛素或类似物也可以直接用于初始治疗, 起始从小剂量开始, 一般为 0.4~0.6U /(kg d), 按照 1:1~1.5:1 的比例分配到早餐前和晚餐前, 根据空腹血糖早餐后血糖和晚餐后血糖分别调整晚餐前和早餐前胰岛素用量, 每 3~5 天调整 1 次, 根据血糖水平每次调整 1~4U 直至血糖达标, 若午餐后血糖控制不佳, 可以联合 α 葡萄糖苷酶抑制剂控制血糖 2.6 口服降血糖药物口服降血糖药是糖尿病治疗的重要手段, 但病毒性肝炎相关性糖尿病患者由于存在肝脏基础疾病, 许多口服药物经肝脏代谢, 须注意避免药物对肝脏的损害

5 选药首要原则是安全性并且结合患者的临床特点 ( 如胰岛功能胰岛素敏感性合并其他代谢紊乱的情况 ) 目前关于在病毒性肝炎相关性糖尿病患者中使用口服降糖药物的研究很少, 如果肝脏损伤严重, 肝功能未恢复正常或者不稳定, 磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类都应慎用但临床中 α 葡萄糖苷酶抑制剂的使用还是比较安全的, 见表 3 表 3 常用口服降血糖药的用药特点药物名称作用机制持续时间 ( 小时 ) 剂量 (mg) 代谢部位排泄部位格列苯脲刺激胰岛素分泌 12~24 2.5~15 肝脏肾脏格列吡嗪刺激胰岛素分泌 10~24 2.5~15 肝脏无格列齐特刺激胰岛素分泌 12~18 40~240 肝脏无格列美脲刺激胰岛素分泌 12~24 1~6 肝脏无瑞格列奈刺激胰岛素分泌 1~3 0.5~4 肝脏无二甲双胍增加胰岛素敏感性 4~6 1000~3000 无代谢肾脏罗格列酮增加胰岛素敏感性 8~12 4~8 肝脏无吡格列酮增加胰岛素敏感性 10~18 15~30 肝脏无阿卡波糖延缓葡萄糖吸收 1~3 50~300 小肠肾脏磺脲类药物在病毒性肝炎合并糖尿病病情较重者不推荐使用, 主要因为这类患者并非胰岛 β 细胞分泌胰岛素水平不足, 相反却存在高胰岛素血症, 另外肝硬化晚期尤其酒精性肝硬化患者可能存在胰岛 β 细胞功能衰竭, 即便应用促胰岛素分泌剂也无济于事, 且这类药物对肝脏也有一定损伤双胍类双胍类药物治疗糖尿病机制主要是改善胰岛素抵抗, 对于失代偿期肝硬化尤其是酒精性肝硬化患者慎用, 其诱发乳酸酸中毒的几率显著增加此类药物常用的是二甲双胍 (Ⅱ) 对慢性肝炎但肝脏功能良好伴有肥胖或非酒精性脂肪肝患者可以在密切监测下使用双胍类药物

6 2.6.3 α 葡萄糖苷酶抑制剂作用机制是通过抑制 α 葡萄糖苷酶减少肠道葡萄糖的吸收, 这类药物对肝功影响甚微, 对于控制血糖, 尤其是餐后血糖较有效, 一项对 100 例代偿期肝硬化合并糖尿病患者的随机双盲临床试验结果显示, 阿卡波糖可改善餐后血糖和空腹血糖 [16] ; 另一项对肝硬化合并肝性脑病和糖尿病患者的安慰剂对照研究发现, 阿卡波糖不但能降低餐后血糖, 而且可降低血氨 [17] (Ⅱ) 但失代偿期肝硬化基础上的病毒性肝炎相关性糖尿病患者常伴有消化吸收障碍, 致使该药不能较好发挥其控制血糖的作用, 且易加重腹胀阿卡波糖肝损伤虽然较轻, 但有严重肝损害者须慎重, 对于肝功衰竭重度肾功减退有严重糖尿病并发症者则禁用 [18] 格列奈类药物为新型口服非磺脲类糖尿病治疗药物, 对胰岛素分泌有促进作用, 是第一代餐时血糖调节剂, 与胰岛细胞膜非磺脲类受体结合, 关闭 ATP 依赖性钾通道, 使细胞内钙增加, 促进胰岛素分泌, 是有效的一线单独治疗药其不良反应少, 不引起肝肾功能损害和严重低血糖, 偶有胃肠道反应和过敏反应, 患者对此药有较好耐受性, 理论上较适合肝损害不重餐后血糖升高及胰岛素分泌相对不足的患者, 临床应用经验较少, 治疗效果和不良反应均有待进一步观察 3 病毒性肝炎相关性糖尿病的抗病毒治疗病毒性肝炎相关性糖尿病患者的慢性乙型丙型肝炎抗病毒治疗可参考我国慢性乙型肝炎和丙型肝炎防治指南, 但由于患者应用干扰素抗病毒治疗可以引起血糖的波动, 血糖控制水平会影响干扰素抗病毒疗效, 因此临床医师应根据患者的糖异常程度肝损伤程度及该类患者抗病毒治疗的特点, 慎重选择抗病毒方案 3.1 慢性乙型肝炎目前 CHB 抗病毒治疗药物选择分为干扰素类和核苷 ( 酸 ) 类似物 CHB 尚未出现肝硬化的糖尿病患者, 符合干扰素抗病毒指征者可以应用干扰素或 PEG 干扰素抗病毒治疗但干扰素可能存在使糖尿病病情加重的风险, 对血糖控制不满意的患者, 建议先将血糖控制在较满意的水平, 再考虑干扰素治疗, 干扰素应用原则参照前述 CHC 中干扰素的应用对于已经进展到肝硬化患者的抗病毒治疗方案推荐应用核苷 ( 酸 ) 类似物, 治疗期间同样要注意定期监测和耐药管理但应用核苷 ( 酸 ) 类似物要注意评估糖尿病分期,

7 尤其是否出现了糖尿病肾脏损害, 如出现肾功能不全, 应该避免使用阿德福韦酯 [22] 其他核苷类药物在肌酐清除率下降时需要调整药物剂量或用药间隔 [23] (Ⅱ) 3.2 慢性丙型肝炎 CHC 抗病毒治疗方案为聚乙二醇化 (PEG) 干扰素或普通干扰素联合利巴韦林对于代偿期肝功能损害较轻血糖控制满意的患者, 可使用常规剂量的干扰素治疗, 但必须严密监测患者肝功能血糖变化和干扰素不良反应, 随时调整治疗方案 (Ⅲ) 推荐指征可根据肝功能代偿情况进行区分 :Child-Pugh A 级者推荐治疗,Child-Pugh B 级患者慎重治疗, 而 Child-Pugh C 级患者原则上不推荐治疗 (Ⅲ) 患者肝功能代偿情况处于动态变化过程, 评分差的患者经治疗后可得到一定程度的改善, 对未达到评分要求的患者可先积极改善肝功能, 控制血糖, 待肝功能好转, 血糖有所控制再评估是否进行抗病毒治疗, 在干扰素应用指南中将未控制的糖尿病列为相对禁忌证, 血糖应控制后再进行干扰素治疗, 但血糖控制到什么标准, 目前尚无循证医学证据支持, 需要我们在临床中进一步探讨临床中还可以观察到 CHC 患者在获得病毒学应答后, 血糖较出现应答前明显下降, 有的要降低降糖药物用量, 尤其是胰岛素的剂量应用干扰素或 PEG 干扰素建议从小剂量开始, 在密切观察下逐渐增加剂量, 达到临床能耐受的抗病毒治疗剂量, 尽可能完成抗病毒疗程对只能接受小剂量干扰素治疗的患者可以适当延长疗程, 以期获得较满意的疗效目前大多数学者认为 CHC 相关性糖尿病患者血糖水平对干扰素的病毒学应答有显著影响, 国外报道干扰素治疗的 CHC 患者 1059 例, 其中血糖正常者 734 例, 空腹血糖受损者 218 例,2 型糖尿病者 107 例, 结果在空腹血糖受损和 2 型糖尿病患者中获得持续应答者显著低于血糖正常者 ( 分别为 44% 58.8%) [19] ; 另一项研究对 178 例 CHC 应用干扰素联合利巴韦林治疗, 结果显示获得持续应答和无应答患者的血糖升高分别 24.00% 和 44.14%, 多元回归分析显示基因型 γ-gt 和血糖异常是获得持续应答的独立相关因素 [20] 国内外的研究亦提示胰岛素抵抗会降低干扰素抗 HCV 的疗效, 尤其对于基因 1 型的 CHC 患者更为显著 [21] 因此,CHC 相关性糖尿病患者良好的血糖控制可以提高抗病毒疗效执笔人 : 范小玲李蕴铷

8 专家委员会名单 ( 按汉语拼音排列 ): 成军陈心春陈永平程明亮范小玲雷春亮李军李旭刘景院卢洪洲牛俊奇尚佳施光峰孙永涛唐小平万谟彬王宪波王宇明谢雯邢卉春赵龙凤周伯平周霞秋朱理珉参考文献 [1] Custro N, Carroccio A, Ganci A, et al. Glycemic homeostasis in chronic vira l hepatitis and liver cirrhosis[j]. Diabetes Metab,2001,27: [2] Li-Ng M, Tropp S, Danoff A, et al. Association between chronic hepatitis B virus infection and diabetes among Asian Americans and Pacific Islanders[J]. Dig Li ver Dis,2007,39: [3] Jan CF, Chen CJ, Chiu YH, et al. A population-based study investigating th e association between metabolic syndrome and hepatitis B/C infection (Keelung Co mmunity-based Integrated Screening study No. 10) [J]. Int J Obes (Lond),2006,30: [4] Chen HF, Li CY, Chen P, et al. Seroprevalence of hepatitis B and C in typ e 2 diabetic patients[j]. J Chin Med Assoc,2006,69: [5] 范小玲, 徐道振, 李璟, 等. 北京地区慢性肝炎合并糖尿病临床调查 [J]. 中华传染病杂志,2001,19: [6] Imazeki F, Yokosuka O, Fukai K, et al. Prevalence of diabetes mellitus and insulin resistance in patients with chronic hepatitis C: comparison with hepatitis B virus-infected and hepatitis C virus-cleared patients[j]. Liver Int,2008,28: [7] 赵平, 王江滨, 焦健. 慢性丙型肝炎患者 2 型糖尿病并发率调查及其基因型特征分析 [J]. 中华肝脏病杂志,2006,14:86-88.

9 [8] Kawaguchi T, Yoshida T, Harada M, et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3[J]. Am J Pathol 2004,165: [9] 李蕴铷, 凌伟, 陈凤新, 等. 慢性丙型肝炎患者脂类代谢与丙型肝炎病毒复制以及肝脏病理的关系 [J]. 世界华人消化杂志,2010,18: [10] García-Compean D, Jaquez-Quintana JO, Maldonado-Garza H. Hepatogeno us diabetes. Current views of an ancient problem[j]. Ann Hepatol,2009,8: [11] 张锦前, 范小玲, 凌伟, 等. 糖尿病对肝硬化患者并发自发性细菌性腹膜炎的影响 [J]. 中国医师进修杂志,2007,30: [12] Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H, et al. Hepatitis C virus infection and diabet es: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance[j]. Gastr oenterology,2004,126: [13] 李莉, 成军, 纪冬. 肝源性糖尿病的治疗研究进展 [J]. 世界华人消化杂志,2004,12: [14] Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resista nce[j]. Gastroenterology,2007,132: [15] Turk T, Pietruck F, Dolff S, et al. Repaglinide in the management of newonset diabetes mellitus after renal transplantation[j]. Am J Transplant,2006,6: [16] Gentile S, Turco S, Guarino G, et al. Effect of treatment with acarbose an d insulin in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus associated with no n-alcoholic liver cirrhosis[j]. Diabetes Obes Metab,2001,3: [17] Gentile S, Guarino G, Romano M, et al. A randomized controlled trial of a carbose in hepatic encephalopathy[j]. Clin Gastroenterol Hepatol,2005,3:

10 [18] Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A, et al. Spectrum of liver disease in typ e 2 diabetes and management of patients with diabetes and liver disease[j]. Diabet es Care,2007,30: [19] Romero-Gómez M, Fernández-Rodríguez CM, Andrade RJ, et al. Effect of sustained virological response to treatment on the incidence of abnormal glucose v alues in chronic hepatitis C[J]. J Hepatol,2008,48: [20] Le cube A, He rnández C, Simó R, et al. Glucose abnormalities are an in dependent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C[J]. Am J Gastroenterol,2007,102: [21] 李蕴铷, 范小玲. 宿主的代谢综合征对慢性丙型肝炎抗病毒治疗的影响及可能机制 [J]. 世界华人消化杂志,2008,16: [22] 赵建军, 张志峰. 阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病的疗效观察 [J]. 临床肝胆病杂志,2009,25: [23] 吴锦瑜, 谭英. 拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病的疗效观察 [J]. 肝脏, 2007,12:72-75.

52 中国肝脏病杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 2 期 1.3 肝硬化和糖尿病慢性 HBV 和 HCV 感染者一旦进入肝硬化阶段, 其发生糖尿病的几率显著增加, 有报道 96% 肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常, 30% 存在显性糖尿病, 进一步研究发现在代偿期肝硬化时, 患者体内已经存

52 中国肝脏病杂志 ( 电子版 ) 2011 年第 3 卷第 2 期 1.3 肝硬化和糖尿病慢性 HBV 和 HCV 感染者一旦进入肝硬化阶段, 其发生糖尿病的几率显著增加, 有报道 96% 肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常, 30% 存在显性糖尿病, 进一步研究发现在代偿期肝硬化时, 患者体内已经存 51 病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家委员会病毒性肝炎相关性糖尿病 (virus hepatitis associated diabetes mellitus,vhd) 是指由各型 ( 主要为乙型丙型 ) 病毒性肝炎所致的肝脏病变引起的以糖代谢紊乱为主要表现的代谢性疾病 VHD 可见于肝炎各个阶段, 主要见于慢性期尤其是肝硬化阶段, 临床表现以高血糖或葡萄糖耐量减低为特征