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枉汛云
5 years ago
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1 第卷第期年月西安交通大学学报医学版!" #$# # %' 临床研究乙型肝炎病毒对不同状态下慢性乙型肝炎患者肝功和肝纤维化以及肝脏病理分期的影响高鹏李俊峰周伟杨彦麟毛小荣陈琳岳伟张立婷兰州大学第一医院传染病研究室甘肃兰州兰州大学第一医院传染科甘肃兰州摘要目的探讨乙型肝炎病毒对不同免疫阶段慢性乙型肝炎患者肝功肝纤维化以及肝脏病理分期的影响方法回顾性分析兰州大学第一医院确诊为慢性乙型肝炎的患者 $% 例采用全自动生化分析仪检测肝功能指标采用全自动放射免疫分析仪检测肝纤维化指标采用全自动荧光定量 ' 分析仪检测被测者的病毒载量用方差分析比较在不同免疫阶段乙型肝炎病毒对慢性乙型肝炎患者肝功肝纤维化的影响用线性趋势卡方检验分析在不同免疫阶段乙型肝炎病毒对慢性乙型肝炎患者肝脏病理分期的影响结果在正常组中乙型肝炎病毒对肝功肝纤维化的影响较弱而在丙氨酸氨基转移酶异常组中乙型肝炎病毒对肝功肝纤维化有明显影响且以正常上限倍组中为甚具体表现为随着病毒载量的增加肝功能指标中天门冬氨酸氨基转移酶总胆红素 () 直接胆红素 *() 间接胆红素 +() 增高总蛋白 ' 白蛋白 ( 降低肝纤维化指标中透明质酸, 层粘连蛋白 - 型胶原 ' 型胶原均增高 % 在正常组中乙型肝炎病毒的载量高低与肝脏病理分期无相关性联系而在异常组中特别是正常上限倍组中乙型肝炎病毒的载量高低与肝脏病理分期有显著相关性联系结论乙型肝炎病毒在机体的不同免疫阶段对肝脏功能的影响是不同的这为临床抗病毒治疗提供了循证医学证据关键词慢性乙型肝炎病毒载量肝功能肝纤维化肝脏病理分期中图分类号 % 文献标志码 %.!"#$%!"#$%!""' %!"% %'"$ / 0'#!1 + "! #!1,0 #) -/ 2!3)! 4 0 5)2676!1,8- )! 8 #), -/ ))!1 +!9)"#6 +! #)6! *# 27:#!6 +! #)6!#;)79,69 )236 2! 6"!) #79)2! 6" )!2 ## " # " ( "#$%) ## "" *+,- # " ") " ## #-#. " -"/0 - # # #" )-" # # # " )-" "#/,## " " "# #" +), ## " "# # #""# ), " ## ) ) " # ##",,,", #") 0", "#",+,'0# "% #" %,## " " )#+), ## #, 收稿日期 $..% 修回日期.. 基金项目兰州大学第一医院院内基金资助 ". $ " *+,- *" ". 通信作者高鹏. $$# 优先出版 ## "$.. $%..$.!" # "!

2 期高鹏李俊峰周伟等乙型肝炎病毒对不同状态下慢性乙型肝炎患者肝功和肝纤维化以及肝脏病理分期的影响 %$% " ")# "# ## " )" " "#. " " ### ( ## "# # 慢性乙型肝炎简称慢性乙肝患者在不同的病变阶段其免疫反应不同可分为免疫应答和免疫耐受阶段而有关不同载量乙型肝炎病毒在不同病变阶段对机体免疫功能和肝功能的影响目前鲜见报道本文遵循循证医学的观念回顾性分析不同载量的乙型肝炎病毒对不同病变阶段的慢性乙肝患者肝功能肝纤维化以及肝组织的影响为临床治疗慢性乙肝患者提供循证医学证据 ) 资料与方法 ) ) 主要仪器荧光定量 ' 分析仪德国 )1 3#7 0, 公司. 型全自动生化分析仪日本 04' 公司 / 44 型放射免疫分析仪购自美国 * 8 4 公司 ) * 研究对象与分组回顾性分析 % 年月至年月在兰州大学第一医院门诊和住院的确诊为慢性乙肝的患者 $% 例慢性乙型肝炎的诊断标准符合年慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准并排除妊娠期妇女和中度或重度脂肪肝酒精肝药物性肝损伤自身免疫性肝损伤等患者以及曾经接受过抗病毒治疗合并其他肝炎感染和并发其他心血管肾脏等重大脏器病变的患者本组病例男 %$ 例女. 例年龄 $ 岁所选患者均接受过肝脏穿刺均已签署知情同意书且病例资料完整将入选的慢性乙肝患者按丙氨酸氨基转移酶 232!)!#2:)!#72!9 #729# 增高程度不同分组为正常组例正常上限且小于倍正常上限组 % 例倍正常上限组 $ 例此外按病毒载量不同分组为低复制组,( * )#9: 中复制组 )#9: $ )#9: 高复制组 )#9: 各分组之间年龄性别无差异 ) + 肝脏组织学检查所有入选患者活检肝组织采用 : 甲醛固定石蜡包埋常规苏木精伊红染色由名病理医师在双盲条件下读片根据年全国第次病毒性肝炎及肝病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案对肝组织进行炎症坏死及纤维化程度分级分期 ), 慢性乙肝患者的肝功能指标检测所有患者在入选时均有相关检测指标数据均采用普通干燥管抽取被测者清晨空腹血将标本放置于水浴箱温浴 :)! 后离心取上清液用于检测所有检测均于抽血后内完成相关指标检测其中相关肝功能指标检测包括天门冬氨酸氨基转移酶 # 2:)!#72!9 #729# 总胆红素 623)3)7")! () 直接胆红素 )7#)3)7")!*() 间接胆红素 )! )7#)3)7")!+() 总蛋白 #)! ' 白蛋白 23":)!( 肝纤维化指标包括透明质酸 23"76!) 2), 层黏连蛋白 32:)!)! - 型胶原 # #!' 型胶原 # 6321#! ) - 统计学处理采用 ' 软件进行统计学处理定量资料采用 *"!!# 方差分析进行统计学处理对于双向有序列联表采用线性趋势卡方检验分析两者之间是否存在线性变化关系 % 为差异有统计学意义 * 结果 *.) 正常组中不同病毒载量对肝功能和肝纤维化的影响在正常组中不同病毒载量对肝功能肝纤维化无显著性影响表表表 ) 正常组的慢性乙肝患者的不同病毒载量对肝功能指标的影响 2!23 9)9627)2!## ##! ) ! 3) #7 "!)6!)! ##9)!176" 6 76!) # 2))9( 2)#!9 )!67:23 例数 () *() +() ' ( 低复制组 %. $ %.% $.% % % % % % 中复制组 $. %. % % %.. $. % $ %.. 高复制组 $ $ % %. % %.. $ % $. %..% % % %$. %. %!" # "!

3 %$$ 西安交通大学学报医学版第卷表 * 正常组的慢性乙肝患者病毒载量对肝纤维化指标的影响 2!23 9)9627)2!## ##! ) ! 3) #7 )769)9)! ##9)!176" 6 76!) # 2))9( 2)#!9 )!67:23 例数,!1: - ' 1: 低复制组 %$ %% %$ $ %. % 中复制组 $ %.% %.% $ %$ 高复制组 $.....% %.... %. %.% *.* 正常上限 * 倍正常上限组不同病毒载量对肝功能肝纤维化的影响不同病毒载量对肝功表 + 正常上限 * 倍正常上限组慢性乙肝患者不同病毒载量对肝功能指标的影响能和肝纤维化的影响较弱表表 2!23 9)9627)2!## ##! ) ! 3) #7 "!)6!)! ##9)!176" 6 76!) # 2))9( 2)#!9 )!67: ):#96 "#73):) 例数 () *() +() ' % ( 低复制组 $ $ %$ %. % $ %%. % %. 中复制组 $ %. % $ %$.$. $ % % 高复制组 $$ $% %. %. % %. % $... %%. % %. 表, 正常上限 * 倍正常上限组慢性乙肝患者病毒载量对肝纤维化指标的影响 2!23 9)9627)2!## ##! ) ! 3) #7 )769)9)! ##9)!176" 6 76!) # 2))9( 2)#!9 )!67: ):#96 "#73):) % 例数,!1: - ' 1: 低复制组 $ % %.. % 中复制组. % $ %% %... 高复制组 $$..% 值 % 值. %% *.+ 上限 * 倍组慢性乙肝患者病毒载量对肝功能肝纤维化的影响正常上限倍组中病毒载量对肝功能肝纤维化有明显影响具体表现表 - 上限 * 倍组慢性乙肝患者不同病毒载量对肝功能指标的影响为随着病毒载量的增加肝功能指标 () *() +() 增高 '( 降低肝纤维化指标,-' 均增高 % 表 % 表 $ 2 %!23 9)9627)2!## ##! ) ! 3) #7 "!)6!)! ##9)!176" 6 76!) # 2))9( 2)#!9 ) ):#96 "#73):) 例数 () *() +() ' ( 低复制组 %.. $... % $ $$. 中复制组 % $. % % %. % % 高复制组.$ % $$ %% % % %.. %$ % %. %. %. $ % *., 乙型肝炎病毒对肝脏病理分期的影响正常组乙型肝炎病毒的载量高低与肝脏病理分期无相关性联系而在异常组中特别是正常上限倍组中乙型肝炎病毒的载量与肝脏病理分期有显著相关性联系表!" # "!

4 期高鹏李俊峰周伟等乙型肝炎病毒对不同状态下慢性乙型肝炎患者肝功和肝纤维化以及肝脏病理分期的影响 %$ 表 / 上限 * 倍组慢性乙肝患者病毒载量对肝纤维化指标的影响 2!23 9)9627)2!## ##! ) ! 3) #7 )769)9)! ##9)!176" 6 76!) # 2))9( 2)#!9 ) ):#96 "#73):) 例数,!1: - ' 1: 低复制组 %% % %% % $%. 中复制组 % % %%$ % 2. 高复制组 %$. % %..%$ %$ 值 %. 值表 0 不同免疫阶段不同载量的乙型肝炎病毒与肝脏病理学分期的关系 2!23 9)96 # #96) #7#!362 6 # 2))9( )7"96!3) # )23921)!12 ) #7#!)::"!#921#9 组别例数正常组低复制组 %. % $ 中复制组 $ $ $ $ 高复制组 %. $ 倍正常组低复制组 $. 中复制组.. 高复制组 $$.. 倍组低复制组. $ 中复制组 % %. $ 高复制组.. $ %.. % + 讨论慢性乙肝患者可处于不同的病变阶段具体分为免疫耐受期免疫清除期非活动或低非复制期以及再活动期不同阶段的免疫反应不同可表现为免疫耐受和免疫应答当机体处于免疫耐受状态机体不发生免疫应答多成为无症状携带者血清水平正常肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年而当机体处于免疫应答状态时常伴有持续或间歇升高肝组织学中度或严重炎症坏死肝纤维化可快速进展部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭但是目前尚缺乏相关文献探讨病毒载量对不同病变状态下肝功能的影响而在临床抗病毒治疗中常以肝功能异常特别是血清倍正常上限作为机体进入免疫活动期的指标之一 % 本研究以此为标准分组并分析在不同病变状态下病毒载量对肝功肝纤维化以及肝脏病理分期的影响从而寻找循证医学的治疗依据本研究的正常组中即机体处于免疫耐受阶段时乙型肝炎病毒对肝功肝纤维化以及肝脏组织结构影响甚微这是因为在乙肝免疫耐受期体内的乙肝病毒和机体免疫细胞之间互不侵犯互不干涉病理性的免疫反应尚未激发故而乙型肝炎病毒对机体的损伤甚小此时一般不主张抗病毒治疗而在异常组中特别是在倍正常上限组中即机体处于免疫应答阶段乙型肝炎病毒对肝功肝纤维化以及肝脏组织结构有明显影响这是因为在免疫应答期时乙肝病毒感染肝细胞后诱发机体产生强烈的免疫反应释放出大量的细胞因子如 + + $+.+ +-; -; 等和炎性介质同时体内的细菌侵入形成内毒素环境细胞因子炎性介质和内毒素成为诱发肝细胞大片坏死的物质基础乙肝病毒载量越高释放的细胞因子炎性介质和内毒素越多从而对肝脏的破坏越严重另外乙型肝炎病毒感染肝细胞后肝细胞膜的抗原性发生改变从而导致自身反应性 ( 细胞激活产生肝特异性蛋白 ' 和肝细胞膜抗原 4 1 等自. 身抗体通过抗体依赖性细胞介导细胞毒反应 * 也可破坏肝细胞当病毒载量越高 * 反应越强烈肝细胞受损越厉害同时乙型肝炎病毒做为抗原可以形成循环免疫复合物而附着在肝细胞表面机体免疫系统在清除乙型肝炎病毒的同时也破坏了大量的正常肝细胞因此随着病毒载量的增加病理性免疫反应愈严重肝细胞破坏越多释放出更多的细胞因子炎性介质和内毒素继而导致肝脏受损更严重本研究的异常组中特别是在倍正常上限组中随着病毒载量的增高肝细胞坏死严重 () *() +() 均增高正常肝细胞数量下降合成功能受损 '( 降低肝纤维化从本质上来说是机体对各种原因引起的肝损伤的修复反应是肝星状细胞激活后产生大量!" # "!

5 %$ 西安交通大学学报医学版第卷细胞外基质 #72 #3"327:27)8 4 在肝脏异常沉积造成的也是各种慢性肝病进展至肝硬化的共 %$ 同病理学基础因此血清 8 4 的成分及其降解物以及参与代谢的酶和细胞调控因子等可作为诊断肝纤维化的标志物,-' 是目前最常用的能很好反映肝纤维化的指标它们与肝纤维化肝硬化呈明显的相关性本研究的正常组中乙型肝炎病毒对肝纤维化的指标影响较弱可能是肝脏处于免疫耐受期时乙型肝炎病毒对肝脏影响较弱机体的病理性免疫反应较弱肝脏的损伤修复与乙型肝炎病毒载量无相关性而异常组中特别是在倍正常上限组中即肝脏处于免疫应答期此时随着病毒载量的增大机体的病理性免疫反应增强肝脏坏死加重肝脏处于反复的损伤修复过程中这一过程直接刺激肝脏星状细胞激活并产生大量 8 4 本研究发现随着病毒载量的增加肝纤维化的指标如,-' 增高同样在肝脏病理分期中也有同样的发现免疫耐受期时肝脏病理分期的变化与病毒载量高低无关而在免疫应答期随着病毒载量的增加炎症加重病理性免疫反应加重表现为汇管区炎症加重淋巴细胞和浆细胞增多肝细胞变性增多结缔组织增生肝小叶受损增大出现桥接坏死直至出现肝硬化同样在临床上对于这类处于免疫应答期的患者多采用抗病毒治疗综上所述乙型肝炎病毒在机体的不同免疫阶段对肝脏功能的影响有所不同这为临床抗病毒治疗提供理论支持参考文献中华医学会传染病学会肝病分会病毒性肝炎防治方案中华肝脏病杂志 $.$!1! +2' " " $,%%$. # ",$,1# 0##3 "! ## 3.$%..%% $+ 4+$+ 1+!## ##"## #("3.% %...% %,' %!# " ". ##! # $..!1! +2' ##. #+..%$$%.$%% %23,! ''$!0$$ 4 10 ",$..% 0 ',, + (5 '$3*$ + " "# )2#. #!","$%.%.,1+ # ". ##" ("3 %%.% $ +5 2+, 1!# # ".. "!$# %$%.$!2+ $0# "#" 6 ("3%$. 2'3$, ( '+ # #" ###! ##..!'!5 2' 1,5. ## 1"<# ""# " # 7!".$.. ( '3 ' 5 445'2%* 1#" ## ## 1"1! #%%...$ % '3+', 2 45'.". "# (" 3 %.% , ) "# #. # #.# " 7!"%%...%.. 编辑国荣!" # "!

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志