结合《指南》 谈保肝治疗 —附甘草酸制剂基础与临床研究

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1 对抗炎保肝药物治疗的认识 上海第二军医大学长征医院 缪晓辉教授

2 值得思考的几个问题 目前保肝药的应用是否存在乱象? 保肝药物品种知多少? 同类药物同时处方的现象有多少? 不同类药物 联合 使用有多少? 转氨酶正常者是否应该处方保肝药物? 使用不足和使用过度的现象是否同时存在?

3 值得思考的几个问题 是否可以给现有的保肝药加以分类? 分类依据是什么? 保肝药的适应证 药物选择和疗程? 如何预防性使用保肝药? 停止使用保肝药为何出现 反弹?

4 当前最令人困惑的几个问题 保肝药物作用机制究竟是什么? 保肝与降酶 退黄的关系如何? 保肝药物的疗程应该如何确定? 病因治疗与保肝治疗的关系?

5 感染病和肝病领域专家的 共识 2012 年 11 月 23 日在南京召开了 抗炎保肝药物机制及诊治共识专家会 到会专家如下 : 陈成伟王宇明任 红 缪晓辉孟庆华田德英 尚佳徐小元谢雯 叶晓光施光峰茅益民 抗炎保肝的共识 : 我们不写谁写? 我们不说谁说?

6 几点个人看法 应从机制上明确保肝药的分类 ALT 是反映肝脏损害的重要指标 把握病因治疗与保肝治疗的关系 处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系 保肝治疗的疗程应当慎重界定 要考虑保肝药物本身潜在的损害 维持肝脏功能是保肝治疗的一部分 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分

7 几点个人看法 应从机制上明确保肝药的分类 ALT 是反映肝脏损害的重要指标 把握病因治疗与保肝治疗的关系 处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系 保肝治疗的疗程应当慎重界定 要考虑保肝药物本身潜在的损害 维持肝脏功能是保肝治疗的一部分 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分

8 保肝药分类 1 抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程, 在多个环节上减轻炎症损害 ; 2 结合体内代谢产物和外源性化学物质, 增强或替代肝脏解毒功能 ; 3 提供肝脏细胞膜性结构成分, 以利于肝细胞修复 ; 4 提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担 ; 5 补充包括白蛋白和凝血因子等肝脏合成代谢物质, 以部分替代肝脏功能 ;

9 No inflammation,no liver disease? 药物性肝炎 酒精性肝炎 炎症 病毒性肝炎 自身免疫性肝炎 脂肪性肝炎 遗传代谢性肝病?

10 肝损伤 炎症及其后果 肝脏生化指标异常 各种致肝损伤因子 : 病毒 药物 酒精 自身免疫 脂肪浸润等 炎症细胞浸润 炎症因子释放 导致或加重肝细胞损伤 导致或加重肝脏纤维化 导致或加重肝组织结构异常 肝衰竭 肝硬化 HCC 肝功能失代偿 死亡

11 肝组织病理损伤 变性 1. 细胞水肿 气球样变 2. 毛玻璃样变性 3. 嗜酸性变 气球样变 毛玻璃样变性 嗜酸性变

12 肝组织病理损伤 坏死 点状坏死 碎片状坏死 桥接坏死 大片状坏死

13 肝组织病理损伤 炎细胞浸润 大量淋巴细胞浸润

14 肝组织病理损伤 结构性破坏 肝细胞沿未破坏的网状支架进行, 可恢复原有结构 网状支架塌陷, 肝细胞再生形成不规则的结节状

15 保肝药分类 1 抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程, 在多个环节上减轻炎症损害 ; 2 结合体内代谢产物和外源性化学物质, 增强或替代肝脏解毒功能 ; 3 提供肝脏细胞膜性结构成分, 以利于肝细胞修复 ; 4 提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担 ; 5 补充包括白蛋白和凝血因子等肝脏合成代谢物质, 以部分替代肝脏功能 ;

16 保肝药分类 6 改善肝脏微循环, 纠正肝脏缺血缺氧状态, 以利肝细胞修复和功能 发挥 ; 7 机械人工肝疗法 生物人工肝疗法 ; 8 针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生? 9 促进肝细胞生长? 10 肝干细胞疗法? 肾上腺糖皮质激素? 熊去氧胆酸

17 几点个人看法 应从机制上明确保肝药的分类 ALT 是反映肝脏损害的重要指标 把握病因治疗与保肝治疗的关系 处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系 保肝治疗的疗程应当慎重界定 要考虑保肝药物本身潜在的损害 维持肝脏功能是保肝治疗的一部分 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分

18 需要正确认识和评价 ALT 异常 炎症持续存在, 肝脏损害持续进展 控制炎症反应即能阻止肝损害进展 在病因未完全消除之前, 炎症损害仍然存在 ALT 水平是反映肝损害程度和进展的指标, 但不能代表肝功能 ALT 正常, 肝脏储备功能可能丧失殆尽 ( 肝衰竭 ), 或者肝脏组织炎症坏死明显 ( 乙肝免疫耐受期?) ALT 水平较高, 肝脏代偿功能可能良好

19 几点个人看法 应从机制上明确保肝药的分类 ALT 是反映肝脏损害的重要指标 把握病因治疗与保肝治疗的关系 处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系 保肝治疗的疗程应当慎重界定 要考虑保肝药物本身潜在的损害 维持肝脏功能是保肝治疗的一部分 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分

20 把握病因治疗与保肝治疗的关系 无法实施病因治疗的肝病需要保肝, 或以保肝治疗为主 自身免疫性肝病 部分丙型肝炎 各型急性病毒性肝炎 不明原因肝损伤 药物性肝损伤 酒精性肝病

21 把握病因治疗与保肝治疗的关系 针对病因治疗的同时辅以保肝 慢性乙型肝炎 慢性丙型肝炎 使用干扰素期间 ALT 持续异常 病因治疗效果不佳, 或出现生化反弹时 耐核苷类药物 : 慢性乙型肝炎 无效或无法继续 : 慢性丙型肝炎

22 把握病因治疗与保肝治疗的关系 预防性使用保肝药物 一个有争议的话题 抗结核治疗 肿瘤患者化疗 自身免疫性疾病使用免疫抑制剂 免疫耐受期慢乙肝患者使用保肝药物? 使用任何已知有肝毒性药物时? 喝酒之前?

23 几点个人看法 应从机制上明确保肝药的分类 ALT 是反映肝脏损害的重要指标 把握病因治疗与保肝治疗的关系 处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系 保肝治疗的疗程应当慎重界定 要考虑保肝药物本身潜在的损害 维持肝脏功能是保肝治疗的一部分 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分

24 降酶治疗 保肝治疗 降酶药物 - 降酶, 改善酶损害的症状 - 降低 ALT 速度较快 - 多数患者 AST 不降反升 - 停药后反跳普遍 保肝药物 - 减轻炎症 修复肝细胞 - 降低 ALT 速度较降酶药慢 - 可恢复多个肝生化指标 - 复常后停药较少反跳

25 肝酶是反映肝脏损害的灵敏指标 ALT 主要存在于肝细胞浆中 ; AST 主要存在于肝细胞线粒体 内 肝细胞损伤后 ALT AST 释放入血,ALT AST 升高高水平 ALT 导致乏力 恶心 呕吐 纳差 腹胀等消化不良症状是否应该根据 ALT 水平来决定保肝药物的应用剂量和疗程? 缪晓辉 : 保肝药物 : 共识与争议. 肝脏,2010;3:

26 降酶药物的机制是抑制或破坏酶的活性 症状消失, 肝损害未终止酶活性正常肝细胞损坏仍在持续用药后常常出现 AST>ALT 五味子类药物是降酶药, 可以减轻症状, 但不保护肝细胞预防性降酶用药可能会掩盖肝损害时的 ALT 升高, 从而干扰判断, 有害无益所谓反弹, 不过是还肝损害的本来面目 缪晓辉 : 保肝药物 : 共识与争议. 肝脏,2010;3:

27 保肝药可修复或防止肝细胞进一步损害 介于对症治疗和对因治疗之间 保肝可以达到修复损害的肝细胞和防止肝细胞进一步受损的目的 是病因治疗的重要补充, 有时是替代 缪晓辉 : 保肝药物 : 共识与争议. 肝脏,2010;3:

28 几点个人看法 应从机制上明确保肝药的分类 ALT 是反映肝脏损害的重要指标 把握病因治疗与保肝治疗的关系 处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系 保肝治疗的疗程应当慎重界定 要考虑保肝药物本身潜在的损害 维持肝脏功能是保肝治疗的一部分 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分

29 保肝治疗的疗程应当慎重界定 保肝药的疗程是多少? 界定保肝药疗程的依据是什么? 如何处理不同肝病的保肝疗程? 停止使用保肝药后为什么会出现反弹?

30 我对保肝药物疗程的确定 少数患者或疾病也许要终身保肝 抗病毒治疗转氨酶恢复正常后再用一个月 化疗前一周开始预防性保肝, 化疗结束后继续使用 1~2 周

31 几点个人看法 应从机制上明确保肝药的分类 ALT 是反映肝脏损害的重要指标 把握病因治疗与保肝治疗的关系 处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系 保肝治疗的疗程应当慎重界定 要考虑保肝药物本身潜在的肝损害 维持肝脏功能是保肝治疗的一部分 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分

32 保肝药物本身潜在的肝损害 不能被忽视的问题 保肝降酶退黄药物大多也在肝脏代谢 保肝降酶退黄药物相互作用不可预测 保肝降酶退黄药物中还含有其他成分

33 保肝药物本身潜在的肝损害 任何药物对肝脏都可能有潜在损害 药物在肝脏代谢, 加重肝脏负担 药物间相互作用 : 药物相互作用的不可预测性 原药 + 原药 =? NaOH+HCl=NaCl+H 2 O 原药 + 产物 =? 产物 + 产物 =? 如此简单? 3 种以上药物 =? 药品制剂的纯度 : 赋形剂 溶解剂

34 几点个人看法 应从机制上明确保肝药的分类 ALT 是反映肝脏损害的重要指标 把握病因治疗与保肝治疗的关系 处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系 保肝治疗的疗程应当慎重界定 要考虑保肝药物本身潜在的肝损害 维持肝脏功能是保肝治疗的一部分 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分

35 几点个人看法 应从机制上明确保肝药的分类 ALT 是反映肝脏损害的重要指标 把握病因治疗与保肝治疗的关系 处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系 保肝治疗的疗程应当慎重界定 要考虑保肝药物本身潜在的肝损害 维持肝脏功能是保肝治疗的一部分 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分

36 抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分 肝纤维化是肝脏损害的必然病理改变 纤维沉积严重影响肝脏组织行使功能 硬化的肝脏组织中实际上重叠肝纤维化 抗炎保肝不能逆转, 但可以减轻或阻止肝脏纤维化

37 抗纤维化治疗为何是 保肝? 正常肝脏的超微结构 肝纤维化肝脏的超微结构

38 肝纤维化肝脏的超微结构 凋亡的肝细胞 黄色的为胞外基质 HSC 活化和增殖 内皮细胞间的间隙消失 Friedman SLand Arthur. Science and Medicine. 2002

39 值得推荐的几类常用保肝药物 还原性谷胱甘肽 水飞蓟类 大豆磷脂类 甘草酸制剂

40 急性病毒性肝炎 我的处方习惯 甘美注射液静滴 : 减轻炎症, 促进修复 能量合剂 : 减轻负担, 细胞 休息, 有益修复,

41 慢性病毒性肝炎 抗病毒药物 甘草酸制剂 : 我的处方习惯 减轻炎症 辅助抗肝纤维化 防止或减轻核苷类药物抗病毒后的肝损害加重 转氨酶复常后继续使用一个月 水飞蓟类

42 药物性肝损害 我的处方习惯 甘草酸制剂 : 首选 肾上腺糖皮质激素 : 严重者或长期胆红素异常者 优思弗 : 偶用

43 自身免疫性肝病 我的处方习惯 优思弗 ( 很少用国产熊去氧胆酸 ) 甘草酸制剂 : 消除免疫损伤的炎症 变糖皮质激素样的副作用为治疗作用 先甘草酸后优思弗, 或联合应用

44 我的处方习惯 脂肪肝 ( 超重或腹部脂肪过度分布者 ) 食物总量控制 运动 几乎不处方保肝药物, 偶尔用易善复

45 结语 肝脏损害的病因和机制非常复杂, 需要综合治疗 消除或减轻肝脏炎症, 是保肝的重要机制之一 保肝 降酶和退黄药物的使用不尽合理, 选药不当 同时用药种类过多 疗程过长是主要问题 呼唤科学和公正的 指南 或 共识 出台

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