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1 Obstetrics & Gynecology Hospital of Fudan University 闭经的诊断和治疗

2 CNS 下丘脑 中枢皮层? 下丘脑 垂体促性腺激素释放激素 GnRH 月经的 垂体 FSH 垂体 促性腺激素 LH H-P-O 卵巢子宫 E P 轴调控

3 正常月经建立和维持的必要条件 H-P-O 轴调节正常 子宫对激素反应良好 下生殖道经血引流通畅

4 内容 1 闭经的定义和分类 2 闭经的病因 3 闭经的诊断思路 4 闭经的治疗原则

5 定义 原发闭经 : 年龄超过 14 岁, 第二性征未发育 ; 或年龄超过 16 岁, 第二性征已发育, 月经还未来潮 继发闭经 : 正常月经建立后月经停止 6 个月, 或按自身原有月经周期停止 3 个周期以上

6 分 类 按生殖轴病变和功能失调的部位 下丘脑性闭经 垂体性闭经 卵巢性闭经 子宫性闭经 下生殖道发育异常性闭经

7 分类 按 WHO 分类 Ⅰ 型 : 无内源性雌激素产生,FSH 水平正常或低下, PRL 正常, 无下丘脑 - 垂体器质性病变的证据 Ⅱ 型 : 有内源性雌激素产生 FSH 及 PRL 水平正常 Ⅲ 型 :FSH 升高, 提示卵巢功能衰竭

8 提 要 1 闭经的定义和分类 2 闭经的病因 3 继发性闭经的诊断思路 4 继发闭经的治疗原则

9 闭经的病因 下丘脑性闭经 垂体性闭经 原发性闭经 功能性应激性闭经运动性闭经神经性厌食营养相关性闭经 基因缺陷或器质性单一 GnRH 缺乏症下丘脑浸润性疾病下丘脑肿瘤头部创伤 药物性 垂体肿瘤空蝶鞍综合征先天性垂体病变垂体单一性促性腺激素缺乏症垂体生长激素缺乏症 继发性闭经 功能性应激性闭经运动性闭经营养相关性闭经 器质性下丘脑浸润性疾病下丘脑肿瘤头部创伤 药物性 垂体肿瘤空蝶鞍综合征希恩综合征

10 闭经的病因 卵巢性闭经子宫性闭经及下生殖道发育异常性性闭经 原发性闭经 先天性性腺发育不全染色体异常特纳综合征及其嵌合型染色体正常 46,XX 单纯性腺发育不全 46,XY 单纯性腺发育不全 酶缺陷 17α- 羟化酶缺乏 17,20 碳链裂解酶缺乏芳香化酶缺乏 卵巢抵抗综合征 子宫性 MRKH 综合征雄激素不敏感综合征 下生殖道发育异常性 宫颈闭锁处女膜闭锁 阴道闭锁阴道横隔 POI) 继发性闭经 卵巢早衰 ( 又称卵巢功能不全, 特发性免疫性损伤性 宫腔宫颈粘连感染性多见于结核性感染创伤性多次人工流产及刮宫史

11 下丘脑性闭经 功能性下丘脑性闭经 特点 : 下丘脑合成和分泌 GnRH 下降, 致垂体 FSH 和 LH 降低 应激性闭经 运动型闭经 神经性厌食 营养相关性闭经

12 下丘脑性闭经 先天性基因缺陷 Kallmann 综合征 : 闭经伴嗅觉缺失 低促性腺素型闭经 器质性闭经 肿瘤 : 如颅咽管瘤, 其部位可压迫下丘脑与垂体, 导致闭经 炎症 创伤 化疗损伤

13 下丘脑性闭经 药物性闭经 长期使用抑制中枢或下丘脑的药物, 可抑制 GnRH 的分泌而致闭经 : 抗精神病 抗抑郁药物 口服避孕药 灭吐灵 鸦片等 一般停药后可恢复月经 ;

14 垂体性闭经 垂体肿瘤 特点 : 垂体合成和分泌 LH 下降 PRL 瘤 : 最常见, 闭经 泌乳与高泌乳素血症 ; 生长激素腺瘤 : 巨人症, 肢端肥大症 ; 促肾上腺皮质激素腺瘤 : 柯兴综合征 ; 促性腺激素腺瘤 : 闭经, 并无特征, 术后病理证实 ; 促甲状腺素腺瘤 : 具有促甲状腺与泌乳素的功能, 甲亢与泌乳 ; 混合型垂体腺瘤 ;

15 垂体性闭经 空蝶鞍综合征 先天性 : 蝶鞍隔先天性发育不全 继发性 : 肿瘤及手术破坏蝶鞍隔, 使充满脑脊液的蛛网膜下腔向垂体窝 ( 蝶鞍 ) 延伸, 压迫腺垂体, 使下丘脑 GnRH 和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻, 从而导致 PRL 升高

16 垂体性闭经 席汉综合征 (Sheehan syndrome) 产后出血休克时间长, 垂体缺血, 前叶破坏面大, 影响靶器官功能 影响靶腺 : 性腺 > 肾上腺 > 甲状腺相对较少 症状 : 低血压 畏寒 嗜睡 胃纳差 贫血 消瘦 产后无乳 脱发及低 Gn 性闭经

17 卵巢性闭经 先天性性腺发育不全 ( 性腺呈条索状, 性征幼稚 ) 染色体异常型 (45,XO 及其嵌合体 ) 染色体正常型 (46,XX; 46XY) 酶缺陷型 ( 原发性闭经, 性征幼稚 ) 17α- 羟化酶缺乏 17,20 碳链裂解酶缺乏 芳香化酶缺乏 卵巢抵抗综合征 ( 可有女性第二性征发育, 无卵泡发育 ) 卵巢早衰或 POI(<40 岁,FSH>40U/l, 伴雌激素水平下降 )

18 卵巢性闭经 Turner 综合征 (45, XO 及其嵌合体 ) 特点 :FSH 明显升高,LH 升高 染色体异常 ; 身材矮小 ; 生殖器与第二性征不发育 ; 躯体发育异常 ; 条索状性腺 ;

19 卵巢性闭经 单纯性腺发育不全 (46,XX; 46,XY) 特点 :FSH 明显升高,LH 升高 胚胎早期性腺不发育 : 无 MIS 和睾酮 ; 双侧条索状性腺 ; 内外生殖器均为女性 ; 原发闭经, 无女性第二性征, 身高正常 ; 人工周期可来月经 ;

20 卵巢性闭经 酶缺陷型 ( 原发性闭经, 性征幼稚 ) 17α- 羟化酶缺乏特点 :FSH 明显升高,LH 升高 46,XY 或 46,XX; 外生殖器女性幼稚型 ; 第二性征不发育 ; 高血压, 低血钾 ;

21 卵巢性闭经 卵巢抵抗综合征 特点 :FSH 上升,LH 上升 患者卵巢对促性腺激素不敏感, 又称卵巢不敏感综合征 ; 促性腺激素受体突变可能是发病原因之一 ; 卵巢内多数为始基卵泡及初级卵泡, 无卵泡发育和排卵 ; 内源性促性腺激素, 特别是 FSH 升高 ; 可有女性第二性征发育 ;

22 卵巢性闭经 卵巢早衰 (POF) 或 POI 特点 :FSH,LH 升高,E 2 降低 女性 40 岁前由于卵巢功能衰退引发的闭经, 伴有雌激素缺乏症状 ; 激素特征为高促性腺激素水平, 特别是 FSH 升高, FSH>40U/l, 伴雌激素水平下降 ; 与遗传因素 病毒感染 自身免疫性疾病 医源性损伤或特发性原因有关 ;

23 卵巢早衰与卵巢抵抗综合征的区别 卵巢早衰 ( 或 POI) 卵巢抵抗综合征 女性 40 岁以前绝经 ; 继发性闭经 ; 高促性腺激素, 低性腺激素 ; 高促性腺激素, 低性腺激素 ; 促性腺激素抵抗 ; 促性腺激素抵抗 ; 常常有家族遗传倾向 ; 卵巢内卵泡完全衰竭 卵巢中有初级卵泡储备 B 超 : 卵巢饱满大小正常

24 子宫性及下生殖道发育异常性闭经 先天性无阴道无子宫 (MRKH 综合征 ) 雄激素不敏感综合征 宫腔粘连 下生殖道发育异常导致的闭经

25 子宫性及下生殖道发育异常性闭经 先天性无阴道无子宫 (MRKH 综合征 ) 卵巢发育正常 : 女性生殖激素及第二性征完全正常 ; 无子宫或子宫小 : 胎儿期双侧副中肾管形成子宫段未融合而导致先天性无子宫 双侧副中肾管融合后不久即停止发育, 子宫极小, 无子宫内膜 常伴有泌尿道畸形

26 子宫性及下生殖道发育异常性闭经 雄激素不敏感综合征 - 完全性 46,XY, 性腺为睾丸 ; 雄激素受体异常, 完全无功能 ; 女性体型, 乳房发育 ; 阴 腋毛稀疏 ; 外生殖器女性表现, 阴道呈盲端, 无宫颈和子宫 ;

27 子宫性及下生殖道发育异常性闭经 雄激素不敏感综合征 - 不完全性 46,XY, 性腺为睾丸 ; 雄激素受体异常, 有部分功能 ; 女性外观, 有不同程度的男性化表现 ; 阴 腋毛多, 肌肉发达 ; 外生殖器性别不清, 可有阴道盲端或无阴道 ;

28 子宫性及下生殖道发育异常性闭经 下生殖道发育异常 种类 : 宫颈闭锁 阴道横隔 阴道闭锁及处女膜闭锁等 宫颈闭锁 : 常引起宫腔和输卵管积血 先天发育异常 后天宫颈损伤后粘连所致 阴道横隔 : 分为完全性及不全性 阴道闭锁 : 常位于阴道下段, 其上的 2/3 段为正常阴道, 系由于泌尿生殖窦未形成阴道下段所致 处女膜闭锁 : 导致经血无法排出

29 子宫性闭经 宫腔粘连 一般发生在反复人工流产或刮宫 宫腔感染或放射治疗后 ; 子宫内膜结核可使宫腔粘连变形 缩小, 最后代以瘢痕组织引起闭经 ; 宫腔粘连可因子宫内膜不应性及子宫内膜破坏双重原因引起闭经 ;

30 其他 雄激素增高的疾病 多囊卵巢综合征排卵障碍及雄激素过多症 分泌雄激素的卵巢肿瘤明显的高雄激素体征, 进行性加重 卵泡膜细胞增殖症可出现男性化体征 CAH 肾上腺皮质增生和肾上腺合成雄激素增加,21OHD 最常见 甲状腺疾病 甲亢 甲减

31 内容 1 闭经的定义和分类 2 闭经的病因 3 闭经的诊断思路 4 闭经的治疗原则

32 闭经的诊断 病史 体格检查 妇科检查 月经史 婚育史 家族史 服药史 子宫手术史 可能诱因 伴随症状 出生体重和发育情况 智力 身高 体重 第二性征 乳房发育 发育畸形 皮肤色泽 毛发分布 甲状腺肿大 溢乳 原发性闭经性征幼稚者还应检查嗅觉有无缺失 内 外生殖器发育情况 宫颈粘液 实验室辅助检查激素测定 染色体核型检查 其它辅助检查 超声检查 基础体温测定 宫腔镜检查 影像学检查

33 原发性闭经的诊断流程 原发性闭经 第二性征是否存在 LH<5IU/L 下丘脑 - 垂体性闭经 无 测血 FSH LH 水平 46,XX FSH 和 LH 正常 46,XY 单纯性腺发育不全 FSH>40IU/L 卵巢性闭经 染色体核型分析 45,XO 及其嵌合体 有 妇科检查 + 盆腔 B 超检查 有无子宫及子宫内膜情况 子宫缺如或伴内外生殖器其它畸形 染色体核型分析 46,XY 雄激素不敏感综合征或睾丸发育不全等 46,XX 苗勒管发育不全 是 处女膜闭锁或阴道横隔等 生殖道阻塞 否 子宫正常 考虑其他内分泌病因

34 继发闭经诊断思路 : Step 1 除外妊娠 Step 2 除外子宫性闭经 Step 3 明确导致闭经的病因分区

35 Step 1 已婚 闭经 排除 妊娠 HCG(?)

36 Step 2 继发性闭经 孕激素试验 有撤退性出血 无撤退性出血 雌 / 孕激素试验 有撤退性出血 测 FSH LH T PRL TSH 水平 无撤退性出血 子宫性闭经

37 Step 3 继发闭经 FSH LH PRL TSH T FSH LH TSH PRL 增高 FSH LH FSH LH 或 FSH 正常 LH 甲状腺 垂体 卵巢性 下丘脑 / 垂体性

38 继发性闭经的诊断流程 继发性闭经 ; 除外妊娠 孕激素试验 测血 FSH LH PRL TSH T 水平 有撤退性出血 无撤退性出血 PRL 水平升高 (>25ng/mL) TSH 正常 PRL 水平升高 TSH 水平升高 PRL TSH 均正常 雌 / 孕激素试验 有撤退性出血 无撤退性出血 PRL 100ng/mL PRL>100ng/mL FSH>40IU/L FSH LH<5IU/L 子宫性闭经 酌情 卵巢性闭经 下丘脑 - 垂体性闭经 MRI 检查是否存在头颅和蝶鞍部位肿瘤 甲状腺功能减退 MRI 无 功能性闭经 中枢器质性病变 特发性高 PRL 血症 垂体瘤 空蝶鞍

39 内容 1 闭经的定义和分类 2 闭经的病因 3 闭经的诊断思路 4 闭经的治疗原则

40 闭经的治疗原则 1. 病因治疗 2. 雌激素替代或 / 及孕激素治疗 3. 针对疾病病理生理紊乱的内分泌治疗 4. 诱发排卵 5. 辅助生育治疗

41 病因治疗 神经精神应激性闭经精神心理疏导, 消除患者精神紧张 焦虑及应激状态 ; 低体重或消瘦原因调整饮食和营养 ; 对进食障碍型的闭经患者进行心理疏导 ; 运动性闭经 下丘脑 垂体及卵巢肿瘤 ( 不含分泌 PRL 的肿瘤 ) 含 Y 染色体的高促性腺激素性闭经 生殖道畸形经血引流障碍 适当减少运动量及训练强度, 或供给足够营养及纠正激素失衡 ; 酌情手术去除肿瘤 ; 其性腺具恶性潜能, 一旦确诊应尽快行性腺切除术 ; 手术矫正使经血流出道畅通 ; 其它原因引起的闭经根据患者的病因处理和治疗 ;

42 雌激素替代或 / 及孕激素治疗 用药原则 : 1. 对青春期性幼稚患者, 以小剂量起始, 待子宫发育后, 定期加用孕激素或采用雌 孕激素序贯疗法 2. 成人低雌激素血症则采用雌激素制剂促进和维持全身健康和性征发育 ; 待子宫发育后, 定期加用孕激素或采用雌 孕激素序贯疗法 3. 青春期女孩建议选用天然或接近天然的雌激素和孕激素, 有利于生殖轴功能的恢复

43 雌激素替代或 / 及孕激素治疗 用药原则 : 4. 有雄激素过多体征的患者可采用含抗雄激素作用的孕激素配方制剂 5. 有内源性雌激素水平的闭经患者则应定期采用孕激素, 促使子宫内膜定期撤退 6. 对子宫内膜已发生严重增生病变的闭经患者, 如不典型增生, 应采用高效孕激素全周期疗法,3 月后诊断性刮宫, 看病理结果决定下步治疗

44 雌激素替代或 / 及孕激素治疗 序贯治疗 身高尚未达到预期身高起始剂量应从小剂量开始, 17-β 雌二醇 0.5~1mg/ 日戊酸雌二醇 0.5~1mg/ 日结合型雌激素 0.3mg/ 日身高达到预期身高可增加剂量, 促进性征发育, 17-β 雌二醇 1~2mg/ 日戊酸雌二醇 1~2mg/ 日结合型雌激素 0.625mg/ 日 E P 联合治疗 E P

45 雌激素替代或 / 及孕激素治疗 孕激素周期治疗 ( 周期 /1~2 个月 ) 甲羟孕酮 10mg~20mg/ 天 20~28 天 P 地屈孕酮 20mg/ 天 10~14 天微粒化黄体酮 300mg/ 天 10~14 天甲羟孕酮 8~10mg/ 天 10~14 天 P

46 针对疾病病理生理紊乱的内分泌治疗 病理情况 先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 糖皮质激素治疗 治疗方案 Cushing s 综合征 甲状腺功能减退 根据类型内科处理 治疗性甲状腺素补充 垂体瘤 / 高泌乳素血征多巴胺受体激动剂 ( 溴隐亭 ) 席汉氏综合症 多囊卵巢综合征 补充雌孕激素 甲状腺激素 肾上腺激素 1. 合并胰岛素抵抗 控制体重, 调整生活方式 ; 胰岛素增敏剂 ; 2. 高雄激素血征和痤疮 OC

47 诱发排卵 适用人群 : 有生育要求的闭经患者 使用原则 : 1. 对于 FSH 和 PRL 正常的闭经患者, 首选氯米芬作为促排卵药物. 2. 对于 FSH 升高 20U/L 的闭经患者, 由于其卵巢功能衰竭, 不建议采用促排卵药物治疗 3. 对于 FSH LH<5U/L 的闭经患者, 选用 FSH/HMG 促排卵 4. 促排卵过程由必须有经验的医生实施, 并进行 B 超及激素水平检测, 以防卵巢过度刺激 CC 50mg~150mg/ 天 5 天 LA 2.5mg~5mg/ 天 5 天 CC 50mg~150mg/ 天 5 天 + FSH/HMG LA 2.5mg~5mg/ 天 5 天 + FSH/HMG FSH/HMG 50 ~ 75 U/ 隔天或每天 12~14 天, 每一周逐渐递增

48 辅助生育治疗 对于有生育要求, 规范地诱发排卵 6~9 个周期后未成功 妊娠, 或合并输卵管问题的闭经患者或男方因素不孕 者可采用辅助生殖技术治疗

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