青霉素发明者 英国科学家弗莱明 澳大利亚病理学家霍华德. 弗罗里

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1 β 内酰胺类抗生素 β -lactam antibiotics

2 青霉素发明者 英国科学家弗莱明 澳大利亚病理学家霍华德. 弗罗里

3 β 内酰胺类抗生素 : 均具有 β 内酰胺环 ( 具抗菌活性的化学结构 ) 包括 : 青霉素类 头孢菌素类 非典型 β 内酰胺类 β- 内酰胺酶抑制剂等 特点 : 抗菌活性强 抗菌谱广 毒性低, 临床使用时 疗效高 适应症广, 品种多

4 分类 抗菌作用机制和耐药机制一 分类 ( 一 ) 青霉素类按菌谱和耐药性分为 5 类 : 1. 窄谱青霉素类 : 以注射用青霉素 G 和口服用青霉 素 V 为代表 2. 耐酶青霉素类 : 以注射用甲氧西林和口服 注射 用氯唑西林 氟氯西林为代表 3. 广谱青霉素类 : 以注射 口服用氨苄西林和口服 用阿莫西林为代表 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 : 以注射用羧苄西 林 哌拉西林为代表 5. 革兰阴性菌青霉素类 : 以注射用美西林和口服用匹 美西林为代表

5 ( 二 ) 头孢菌素类 1. 第一代头孢菌素 : 以注射 口服用头孢拉定和口服 用头孢氨苄为代表 2. 第二代头孢菌素 : 以注射用头孢呋辛和口服用头孢 克洛为代表 3. 第三代头孢菌素 : 以注射用头孢哌酮 头孢噻肟和 口服用头孢克肟为代表 4. 第四代头孢菌素 : 以注射用头孢匹罗为代表 ( 三 ) 其他 β 内酰胺类 : 碳青霉烯类 头霉素类 氧 头孢烯类 单环 β 内酰胺类 ( 四 )β 内酰胺酶抑制药 : 棒酸和舒巴坦类 ( 五 ) β 内酰胺类抗生素的复方制剂

6

7 二 抗菌作用机制 1 作用于青霉素结合蛋白(PBPs), 抑制细菌细胞壁的合成, 菌体失去渗透屏障而膨胀 裂解 ; 2 同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用 哺乳动物的细胞没有细胞壁, 所以 β- 内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小 因 β- 内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响, 故对繁殖期的细菌的作用比静止期强 ( 繁殖期杀菌药 )

8 抑制细菌细胞壁的合成 PBPs + - 内酰胺类 (-) 转肽酶 N- 乙酰葡萄糖胺 双糖十肽 粘肽 ( 构成 N- 乙酰胞壁酸五肽 聚合物 细胞壁 ) 胞浆内胞浆膜细胞膜外

9 三 耐药机制 1. 产生水解酶 :β- 内酰胺酶 ( 青霉素酶 头孢菌素酶等 ) 使易感药物结构中 β- 内酰胺环水解而失活 2. 与药物结合 :β- 内酰胺酶可与某些耐酶的 β - 内酰胺类 抗生素结合, 使其停留于胞膜外间隙中, 因而不能进入 靶位 (PBPs) 发生抗菌作用 又称为 牵制机制

10 3. 改变 PBPs :PBPs 增多或结构改变或产生新的 PBPs, 使与 β- 内酰胺类抗生素的结合减少 4. 改变菌膜通透性 : 细胞壁或外膜的通透性 ( 细菌 ) 改变, 使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位 5. 增加药物外排 6. 缺少自溶酶 : 抗生素具有正常的抑菌作用, 但杀菌作用差

11 一 窄谱青霉素类 青霉素 G (penicillin G) [ 来源及化学 ] Pharmacology 第二节青霉素类 天然青霉素 : 青霉菌的培养液提取, 含 G K X F 和双氢 F 等, 其中 G 产量高, 有应用价值 半合成青霉素 : 在中间体 6 氨基青霉烷酸 (6-APA) 侧链上加入不同基团

12 [ 理化性质 ] Pharmacology 钾 钠盐粉针剂性质稳定, 易溶于水, 水溶液不稳定, 不耐热, 可产生致敏物质故临用时配制 [ 体内过程 ] 1. P.O 易被胃酸及消化酶破坏 i.m 吸收快而完全,15-30min 血药浓度达峰值 2. 分布较广, 主要在细胞外液, 肝 肾 肠 皮肤 > 浆膜腔 胎儿血循环 > 脑脊液和房水 ( 含量较低 ) 脑膜炎时, 药物易进入脑脊液, 大剂量可达有效浓度 3. 以原形从肾脏排泄为主,t 1/ h, 有效时间可维持 4-6h

13 长效制剂 : 普鲁卡因青霉素 : 水混悬液, 溶解度低, 一次 80 万 u,i.m 可维持 24h, 1 次 / 日 苄星西林 : 油混悬液,1-2 次 / 月,i.m 120 万 u / 次 特点 : 长效制剂吸收慢, 持续时间长, 血药浓度低, 用于轻症或预防感染

14 适应症 1. 长效西林主要用于治疗对青霉素 G 高度敏感的 A 组 β- 溶血性链球菌引起的咽炎和有反复多次发病史的急性风湿热患者 2. 长效西林可用于预防小儿风湿热及其它链球菌感染 3. 长效西林也可用于预防链球菌脓疱病 4. 国外有报道使用长效西林治疗急性中耳炎 猩红热 梅毒等也有效

15 [ 抗菌作用 ] 青霉素 G 的抗菌作用很强, 在细菌繁殖期低浓度抑 菌, 较高浓度杀菌 对下列细菌有高度抗菌活性 : 1 大多数 G + 球菌如溶血性链球菌 肺炎球菌 草绿色 链球菌 不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等 ; 2 G + 杆菌如白喉棒状杆菌 炭疽杆菌 产气荚膜杆菌 破伤风杆菌 乳酸杆菌等 ; 3 G - 球菌如脑膜炎奈瑟菌 不耐药的淋病奈瑟菌等 ;

16 4 少数 G - 杆菌如流感杆菌 百日咳鲍特菌等 ; 5 螺旋体 放线杆菌, 如梅毒螺旋体 钩端螺旋体 回归热螺旋体 牛放线杆菌等 对大多数 G - 杆菌作用较弱, 对肠球菌不敏感, 真菌 原虫 立克次体 病毒等无作用 金葡菌 淋病奈瑟菌 肺炎球菌 脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性

17 [ 抗菌机制 ] 1. β 内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶 ( 青霉素结合蛋白 PBPs) 粘肽合成受阻 细菌细胞壁缺损 水分渗入胞浆 菌体膨胀破裂而死亡 G + 菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成 G - 杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的外膜, 青 霉素不能透过故不敏感 2. 触发细菌的自溶酶活性

18 [ 临床应用 ] 本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的 G + 球菌和杆菌 G - 球菌及螺旋体所致感染的首选药 如 1 溶血性链球菌引起的蜂窝织炎 丹毒 猩红热 咽炎 扁桃体炎 心内膜炎等 ; 2 肺炎球菌引起大叶性肺炎 脓胸 支气管肺炎等; 3 草绿色链球菌引起的心内膜炎, 需大剂量静滴才有效 ; 4 淋球菌引起的淋病;

19 5 敏感的金葡菌引起的疖 败血症等; 6 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎; 7 也可用于放线杆菌病 钩端螺旋体病 梅毒 回归热的治疗 8 还可用于白喉 破伤风 气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗 ( 加抗毒素血清 )

20 [ 不良反应 ] Pharmacology 1 变态反应 皮肤过敏 血清病样反应多见, 过敏性休克 :5-10/10 万, 死亡率 1/10 万 表现 : 循环衰竭, 呼吸衰竭, 中枢抑制 ( 昏迷 惊厥意识丧失 ) 抢救 : 首选肾上腺素, 皮下或肌注 0.5-1mg ; 严重 : 稀释后推注 + 氢化可的松 对症治疗 : 人工呼吸 吸氧 抗休克等

21 过敏原 : 青霉噻唑蛋白 青霉烯酸 6-APA 高分子聚合物主要的防治措施 : (1) 仔细询问病史, 对青霉素过敏者禁用 ; (2) 避免滥用和局部用药 ; (3) 避免在饥饿时注射青霉素 ; (4) 在有急救药物 ( 肾上腺素 激素 抗 H 1 药 ) 和抢救设备的条件下使用 ;

22 (5) 初次使用 间隔 3 天以上或换批号者必须做皮肤过敏实验, 反应阳性者禁用 ; (6) 注射液需临用现配 ; (7) 病人每次用药后需观察 30 分钟, 无反应者方可离去 ; (8) 一旦发生过敏性休克, 应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素 mg, 严重者应稀释后缓慢静注或滴注, 必要时加入糖皮质激素和抗组胺药 同时采用其他急救措施

23 2 赫氏反应 3 其它不良反应 : 青霉素钾盐 iv 过快, 可心脏骤停 [ 药物相互作用 ] 1 丙磺舒 乙酰水杨酸 吲哚美辛 保泰松可增强 β- 内酰胺类抗生素的作用, 并延长作用时间 2 与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用, 抗菌谱扩大, 抗菌机制不同而致抗菌活性加强 但不能混合静注, 以防相互作用导致药效降低

24 3 磺胺类 红霉素类 四环素类等抑菌药与 β- 内酰 胺类抗生素合用时可产生拮抗作用 4 β- 内酰胺类抗生素不能与重金属, 尤其是铜 锌 汞配伍, 以免影响其活性 5 β- 内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩 林可霉素 四 环素 万古霉素 红霉素 两性霉素 B 去甲肾上腺 素 间羟胺 苯妥英钠 异丙嗪 维生素 B 族 维生 素 C 等混合后静脉给药, 否则易引起溶液浑浊 6 氨基酸营养液可增强 β- 内酰胺类抗生素的抗原性, 属配伍禁忌

25 青霉素 V (penicillin V) 最大的特点为耐酸, 不耐酶抗菌不及青霉素 G, 口服吸收好 主要用于轻度敏感菌感染, 恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药 其他口服的青霉素有 : 非奈西林 ( 苯乙氧青霉素 ) 海巴明青霉素 V 丙匹西林 ( 苯氧丙青霉素 )

26 二 耐酶青霉素类抗菌谱同青霉素 G, 但抗菌活性不及青霉素 G 甲氧西林 ( 新青霉素 Ⅰ) 是第一个耐酶青霉素, 对大多数 β- 内酰胺酶具有高度亲和力 不耐酸, 肌注或静脉给药 金黄色葡萄球菌对其特殊耐药 ( 产生新的 PBPs), 一旦 耐药, 该菌株将对所有的 β 内酰胺类抗生素产生耐药, 称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

27 苯唑西林 ( 新青霉素 Ⅱ): 属异恶唑类 1 耐酸, 口服吸收好, 食物影响吸收, 严重时可 注射给药 2 耐酶, 对耐药金葡菌有效, 抗菌相似青霉素 G, 但弱, 用于耐药金葡菌和一般感染 萘呋西林 ( 新青霉素 Ⅲ) 氯唑西林 氟氯西林 双氯西林 : 血药浓度 抗菌作用依次增强 ( 均强于苯唑西林 ) 主要以原形从肾脏排泄, 排泄速度较青霉素 G 慢, 有效 血药浓度的维持时间较长 与青霉素 G 有交叉过敏反应

28 三 广谱青霉素类 共同特点 : 耐酸 可口服, 对 G + 和 G - 都有杀菌作用, 疗效与青霉素 G 相当, 但因不耐酶而对耐药金葡菌感 染无效 氨苄西林 (ampicillin, 氨苄青霉素 ) 1. 广谱 : 对 G + 菌作用 < 青霉素 G, 对 G - 菌作用较强 ( 痢疾杆菌 伤寒杆菌等 ), 用于菌痢 伤寒 副伤寒 G - 菌败血症 肺部 尿路及胆道感染 心内 膜炎等, 严重时与氨基甙类合用 对厌氧菌也有作 用, 但对绿脓杆菌感染无效

29 2. 可与青霉素 G 有交叉过敏反应 可引起胃肠道 反应 二重感染等 阿莫西林对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强, 用于敏感菌所致的呼吸道 尿路 胆道感染等 匹氨西林氨苄西林的双酯, 在体内能迅速水解为氨苄西林而 发挥抗菌作用 四 抗铜绿假单胞菌广谱青霉类 羧苄西林 (carbenicillin) 不耐酸, 只能注射给药 脑脊液浓度不足以治疗铜绿假 单胞菌引起的脑膜炎

30 1 抗菌谱与氨苄西林相似, 特点是对 G - 杆菌作用强, 尤其是对铜绿假单胞菌有特效, 且不受病灶脓液的影响 主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌感染 常用于治疗烧继发绿脓杆菌感染 2 不耐酶, 对产青霉素酶的金葡菌无效 3 与青霉素 G 有交叉过敏反应, 大剂量注射时应注意防止电解质紊乱 神经系统毒性及出血 4 单用易耐药, 常与庆大霉素配伍, 不混同静注

31 哌拉西林 ( 氧哌嗪青霉素 ). 用于治疗铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 变形杆菌 流感嗜血杆菌 伤寒沙门菌等所致的呼吸道 泌尿道 胆道感染和败血症 本类药物供注射用的还有 : 磺苄西林 呋苄西林 替卡西林 阿洛西林 美洛西林 阿帕西林等

32 五 抗革兰阴性杆菌青霉素类注射剂有美西林和替莫西林, 口服的有匹美西林 1 对 G - 杆菌作用强, 对 G + 菌几无作用, 窄谱 2 美西林和匹美西林仅对部分肠道 G - 杆菌有效, 替莫西林对大部分 G - 杆菌有效 3 抗菌靶位是 PBP 2, 被药物结合后细菌变为圆形, 代谢受到抑制, 但细菌并不死亡 为抑菌药, 若与作用于 PBPs 的其他抗菌药合用可提高疗效

33 第三节头孢菌素类抗生素 ( 先锋霉素类 ) 特点 : 广谱 杀菌力强 耐酸 耐酶 过敏反应少等 ( 为半合成抗生素 ) 主要机制与青霉素相似, 与青霉素类有部分交叉过敏现象 第一代头孢菌素注射用 : 头孢噻吩 ( 先锋霉素 Ⅰ ) 头孢唑林( 先锋霉素 V) 头孢乙氰( 先锋霉素 Ⅶ) 头孢匹林( 先锋霉素 Ⅷ) 头孢硫咪( 先锋霉素 18) 头孢西酮等

34 口服用有头孢氨苄 ( 先锋霉素 Ⅳ ) 头孢羟氨苄等 供注射和口服的有头孢拉啶 ( 先锋霉素 Ⅵ) 第二代头孢菌素供注射的有头孢呋辛 头孢孟多 头孢替安 头孢尼西 头孢雷特等 供口服用的有头孢呋辛酯和头孢克洛等 第三代头孢菌素供注射用的有头孢噻肟 头孢唑肟 头孢曲松 头孢地秦 头孢他定 头孢哌酮 头孢匹胺 头孢甲肟 头孢磺啶等

35 供口服的有头孢克肟 头孢特尼酯 头孢他美酯 头孢布烯 头孢地尼 头孢泊肟酯等 第四代头孢菌素供注射用的头孢匹罗 头孢吡肟 头孢利定等 [ 抗菌作用 ] 1. 第一代产品 : (1) 对 G + 菌作用较强 > G - 菌 ( 较差 ), 但不如青霉素, 耐青霉素酶 ( 对耐药金葡菌, 次选 )

36 (2) 可被 β- 内酰胺酶破坏 ( 抗菌较差 ), 对绿脓 杆菌无效 (3) 肾毒性较大 主要用于轻中度呼吸道和尿路感染 2. 第二代产品 : (1) 对 G + 菌作用与第一代相仿或较差, 抗 G - 菌作用增强 (2) 部分对厌氧菌高效, 对绿脓杆菌无效 (3) 对 β- 内酰胺酶较稳定 (4) 肾毒性较轻 主要用于敏感菌引起呼吸 泌尿 胆道感染

37 3. 第三代产品 : Pharmacology (1) 抗菌谱更广, 抗绿脓杆菌 厌氧菌强 对 G + 菌不如一 二代, 耐酶 (2) 对 β- 内酰胺酶稳定性高 (3) 基本无肾损害 用于严重的尿路感染 败血症 脑膜炎 肺炎 绿脓杆菌感染等 4. 第四代 : 对 G + 菌 G - 菌均有高效, 对 β- 内酰胺酶高度稳定, 可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染

38 [ 不良反应 ] 1 过敏反应 与青霉素类有交叉过敏现象 2 胃肠道反应 3 静脉给药可发生静脉炎 [ 药物相互作用 ] 与其他有肾毒性的药物合用可加重肾损害, 如氨基糖苷类 强效利尿药 与乙醇同时应用可产生 醉酒样 反应, 故本类药物在治疗期间或停药后 3 天内应忌酒

39 头孢菌素类药物总结 : 1 杀菌机制类似青霉素, 抗菌谱类似广谱抗生素 ; 2 对 G + 菌 ( 包括耐药金葡菌 ): 第一代 > 第二代 > 第 三代 > 第四代 ; 3 对各种 β- 内酰胺酶稳定性 : 第四代 > 第三代 > 第二代 > 第一代 ; 4 对 G - 菌 : 第四代 > 第三代 > 第二代 > 第一代 ; 5 肾毒性 : 第一代 > 第二代 > 第三代 > 第四代 ;

40 6 分布广泛, 脑中还可达 MIC 以上 ; 7 与青霉素有交叉过敏反应; 8 价钱较青霉素昂贵

41 第四节 其他 β- 内酰胺类抗生素 本类包括碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢 烯类 单环 β- 内酰胺类

42 复习思考题 1. PG 的药理作用 临床应用及不良反应有哪些? 2. 半合成青霉素分类 代表药及特点有哪些? 3. 比较各代 cephalosporins 有何不同? 4. β-lactam antibiotics 和 β-lactamase inhibitors 联合应用的药理学基础是什么? 请举例说明

43 药理学

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