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1 第四十一章 氨基苷类及多黏菌素类

2 氨基苷类抗生素

3 分 类 天然来源来自链霉菌 : 链霉素, 卡那霉素, 妥布霉素来自小单胞菌 : 庆大霉素, 西索米星 半合成阿米卡星, 奈替米星, 异帕米星, 卡那霉素 B

4 抗菌谱 对需氧 G - 杆菌 ( 包括铜绿假单胞菌 ), 甲氧西林敏感葡萄球菌敏感对沙雷菌属, 嗜血杆菌属, 痢疾杆菌, 沙门杆菌 结核分支杆菌有良好的作用对淋球菌, 脑膜炎球菌等 G - 球菌, 肠球菌, 厌氧菌, 链球菌不敏感

5 抗生素后效应 (post antibiotic effect, PAE) 定义 : 细菌与一定浓度的抗生素接触后, 当抗生素浓度下降 至低于 MIC 或消失时, 其对细菌生长仍有持续性抑制效应 意义 : 氨基苷类对 G - 杆菌和 G + 球菌有明显的 PAE, 临床给药方 案设计时应加以考虑

6 抗菌机制 抑制细菌核糖体循环中的多个环节 抑制蛋白质 的合成 杀菌 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损, 通 透性增加, 胞内重要物质外漏而导致细菌死亡

7 作用机制 抑制蛋白质合成环节 : 1) 抑制 30S 始动复合物形成抑制蛋白质合成 2) 阻止 70S 始动复合物形成始动阶段 3) 结合 30S 亚基上的靶蛋白, 诱导错误匹配, 合成异常 无功能的蛋白质 4) 阻止终止密码子与核蛋白体结合, 使已合成肽链不能释放, 并阻止 70S 核糖体解离 5) 阻碍多核糖体解聚和组装核糖体耗竭

8 抑制蛋白质合成的开始

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11 体内过程 肌内注射和静脉滴注给药血浆蛋白结合率低 ( 链霉素除外 ) 分布于细胞外液, 胞内浓度较低, 不能透过血脑屏障在肾皮质, 内耳内 外淋巴液有高浓度蓄积原形经肾排泄, 尿中浓度很高, 肾功能不全时应注意调整剂量及时间

12 临床应用 敏感需氧 G - 杆菌所致的全身感染 严重感染需与 β- 内酰胺类和氟喹诺酮类联合应用 ; 消化道感染 肠道术前准备 ; 外用 ; 链霉素 卡那霉素治疗结核

13 不良反应 耳毒性前庭功能障碍 : 眩晕 恶心 呕吐 眼球震颤平衡障碍听神经损伤 : 耳鸣, 听力减退, 永久性耳聋机制 : 药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用, 使细胞膜 Na + -K + -ATP 酶功能障碍, 毛细胞受损

14 不良反应 耳毒性防治经常询问患者是否有耳鸣 眩晕等早期症状, 进行听力监测 亚临床耳毒性 避免合用其他耳毒性药物及避免与掩盖耳毒性药物合用 抗组胺药给药剂量, 监测血药浓度, 血药峰浓度不超过 12 mg/l, 谷浓度不高于 2 mg/l

15 不良反应 肾毒性 药源性肾脏衰竭 表现 : 蛋白尿 管形尿 血尿 氮质血症和肾功能减退 机制 : 经肾排泄并在肾皮质内蓄积, 损害近曲小管上皮细胞防治 : 避免合用增加肾毒性药物

16 不良反应 神经肌肉阻滞作用表现 : 心肌抑制, 血压下降, 肢体瘫痪, 呼吸衰竭与剂量及给药途径 ( 腹膜内或胸膜内 ) 有关机制 : 阻滞 Ca 2+ 引发的 ACh 释放, 阻断神经肌肉接头处传递防治 : 葡萄糖酸钙 新斯的明不宜静脉给药 ; 肾功能减退, 血钙过低, 重症肌无力, 合用肌松剂及全麻药易发生

17 不良反应 变态反应偶可见过敏性休克, 尤其是链霉素 其他反应周围神经炎, 肝功能损害, 造血系统损害

18 耐药机制 产生钝化酶 ( 乙酰化酶, 腺苷酰化酶, 磷酸化酶 ) 主要机制 细菌细胞壁通透性改变及胞内转运功能异常 修饰抗生素靶位蛋白 ( 肠球菌 结核杆菌 )

19 链霉素 (Streptomycin) 抗菌谱广, 对结核分支杆菌, 多数 G - 菌敏感临床应用 1 合用四环素 鼠疫 ( 首选 ), 布氏杆菌病 2 兔热病 3 合用青霉素 感染性心内膜炎 4 合用氨苄西林 预防呼吸 胃肠及泌尿系统术后敏感菌感染 5 合用异烟肼 利福平 结核病的初治阶段不良反应前庭功能损害, 过敏性休克肾毒性

20 庆大霉素 (gentamicin) 抗菌谱对 G - 杆菌, 金葡菌敏感氨基苷类中治疗 G - 杆菌感染首选药不良反应前庭功能损害 > 听神经损害 > 肾毒性 > 神经肌肉阻滞配伍禁忌两性霉素 B 肝素钠 红霉素 β- 内酰胺类

21 庆大霉素 临床应用 1 合用 β- 内酰胺类 严重 G - 杆菌感染, 或病因未明 G - 杆菌混合感染, 肠球菌 G - 杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎 2 合用羧苄西林 铜绿假单胞菌感染 3 合用甲硝唑或氯霉素 盆腔 腹腔需氧与厌氧菌混合感染 4 尿路 人工心瓣膜术前, 口服用于肠道感染或肠道术前准备 5 眼科 皮肤科 耳鼻喉科和外科的局部感染

22 妥布霉素 (tobramycin) 抗菌作用与庆大霉素相似, 但抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强 2-5 倍, 且对庆大霉素耐药菌有效 用于各种严重 G - 杆菌感染, 一般不作为首选药, 对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者, 宜用妥布霉素

23 阿米卡星 (amikacin, 丁胺卡那霉素 ) 抗菌谱最广的氨基苷类, 对肠道 G - 菌和铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定 耐常用氨基苷类的 G - 菌, 铜绿假单胞菌感染的首选药物与羧苄西林或头孢噻吩合用, 治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染

24 奈替米星 (netilmicin) 显著特点 : 对多种氨基苷类钝化酶稳定, 对常用氨基苷类耐药菌及 MRSA 抗菌活性较好 用于敏感菌所致严重感染 耳 肾毒性较低

25 应用氨基糖苷类抗生素注意事项 : 毒性大, 严格控制剂量与疗程 1. 老年人和儿童用药 : 对老年人 G - 感染首选头孢菌素或广谱青霉素, 严重感染可联合氨基糖苷类, 但应减少剂量, 儿童应避免使用

26 2. 注意早期中毒症状 : 监测听力检查肾功因其分布在细胞外液, 腹泻 脱水患者尽量避免使用, 否则毒性会增加

27 3. 碱化尿液 : 治疗尿路感染时, 应给予 NaHCO 3 - 增强抗菌活性 ; 4. 药物相互作用避免与增加耳毒性的药物合用, 抗组胺药会掩盖, 应避免联合应用 ; 避免与增加肾毒性的药物合用

28 多黏菌素类

29 多黏菌素 B(polymyxin B) 抗菌谱 窄谱高度敏感 :G - 杆菌 ( 大肠杆菌, 肠杆菌属, 克雷伯菌属, 铜绿假单胞菌 ) 不敏感 :G + 菌,G - 球菌, 变形杆菌, 脆弱杆菌, 沙雷菌属 作用机制 慢效杀菌药 ( 繁殖期和静止期 ) 作用于细胞膜, 改变通透性, 使胞内重要物质外漏, 影响核糖体功能

30 多黏菌素 B 临床应用耐药 G - 杆菌感染口服用于肠道术前消毒 大肠杆菌性肠炎及耐药细菌性痢疾局部用于敏感菌的眼 耳 皮肤黏膜感染及烧伤后皮肤铜绿假单胞菌感染 不良反应 : 毒性较大 肾毒性, 神经毒性 呼吸抑制 ( 人工呼吸 ), 变态反应, 肝毒性

31 多黏菌素 B 注意 : 不作为首选药不与肾毒性药物 ( 氨基苷类, 万古霉素, 甲氧西林 ) 合用, 肾功能减退者慎用静滴不宜过快, 剂量不宜过大, 疗程 <14d

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