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1 β- 内酰胺类抗生素 /β- 内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识 浅读 四川大学华西医院感染性疾病中心刘焱斌

2 β 内酰胺类抗生素分类 南

3 内酰胺类的作用机制 靶位 :penicillin-binding protein, PBP; 青霉素结合蛋白 PBP: 催化细胞壁合成最后一步的酶, 与肽聚糖前体 D- Ala-D-Ala 氨基酸残基结合 内酰胺类是 D-Ala-D-Ala 的类似物, 与 PBP 结合后使 PBP 乙酰化

4 革兰阴性菌分离率逐年上升 69.50% 71.00% 71.60% 71.50% 71.90% 73.5% 73% 65.70% 2007 年 2008 年 2009 年 2010 年 2011 年 2012 年 2013 年 2014 年 CHINET

5 革兰阴性菌的构成 非发酵菌 肠杆菌 53.50% 53.99% 54.00% 56.30% 58.80% 60.10% 53.03% 62.40% 40.80% 41.00% 41.40% 40.10% 38.30% 37.70% 36.71%34.83% 2007 年 2008 年 2009 年 2010 年 2011 年 2012 年 2013 年 2014 年 CHINET

6 CHINET2014 革兰阴性菌分布非发酵菌 肠杆菌科细菌是主要的感染致病菌 嗜麦芽窄食单胞菌 肠杆菌属 铜绿假单胞菌 不动杆菌 克雷伯菌属 大肠埃希菌 CHINET 2014

7 耐药率 (%) 非发酵菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升 08 年 -14 年中国 CHINET 细菌耐药性监测不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率

8 耐药率 (%) 肠杆菌科对抗菌药物的耐药率逐渐上升 08 年 -14 年中国 CHINET 细菌耐药性监测肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率 年中国 CHINET 细菌耐药性监测

9 GNB 对 - 内酰胺类抗生素耐药 的主要机制 细菌耐药机制有多种, 目前认为主要有以下四种 灭活酶 : 灭活 β- 内酰胺类抗生素 产生 β - 内酰胺酶 耐药机制 改变胞膜通透性 无法进入细胞内 : 使抗生素无法进入菌体发挥抗菌作用 改变靶位点 : 使抗生素无法与之结合, 降低抗生素对靶位蛋白亲和力, 从而降低抗菌作用 改变靶位蛋白 吕媛, 等. 中国临床药理学杂志 1998;14(1) 外排泵机制 外排泵 : 细菌内膜降低对抗生素通透性, 或存在将抗生素体内泵出的机制, 使菌体内抗生素减少而产生耐药

10 卫生部重点监控的 6 种 MDRO CRE: 耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 (E.coli &K. pn) MDR/XDRPA: 多重 / 泛耐药铜绿假单胞菌 (P) ESBLs: 产超广谱 β 内酰胺酶细菌 β - 内酰胺酶是最重要的耐药机制! MRSA: 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (S) CRAB: 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 (A) VRE: 耐万古霉素肠球菌 (E)

11 β - 内酰胺酶 由细菌 ( 主要是革兰阴性菌 ) 产生的能够打 开 β- 内酰胺环从而灭活 β- 内酰胺类抗生素, 使其抗 菌活性减弱或消失的的一大类酶

12 β 内酰胺酶的变迁推动了抗菌药物的研发 1. 汪复等. 实用抗感染治疗学 肖永红. 临床抗生素学. 3. 王睿. 临床抗 感染药物治疗学.2006.

13 β- 内酰胺酶分类方法 1 分子生物学分类 (Ambler 法 ) 2 功能学分类 (Bush 法 ) Karen Bush

14 分子生物学分类 丝氨酸 β- 内酰胺酶 金属 β- 内酰胺酶 OC HN Zn CH CH2OH H2O Zn O H H 平松啓一編 : 耐性菌感染症的理論与実際, 1998

15 分子生物学分类 丝氨酸 β- 内酰胺酶 A 组 β- 内酰胺酶 ( 青霉素酶 ) [ESBLs] D 组 β- 内酰胺酶 ( 苯唑西林酶 ) C 组 β- 内酰胺酶 ( 头孢菌素酶 )[AmpC] 金属 β- 内酰胺酶 B 组 β- 内酰胺酶 ( 碳青霉烯酶 )[IMP-1]

16 β 内酰胺酶作用机制 1 大多数 β- 内酰胺酶 ( A C 和 D 类 ) 依赖于丝氨酸, 它们均含有一个活性位点, 该位点为一疏松结构, 与底物结合时可发生构象改变, 使内酰胺环变为开环结构, 从而使抗生素失活 Livermore, D.M., beta-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clinical Microbiology Reviews, (4): p

17 β 内酰胺酶作用机制 2 金属酶 : 二价金属离子 ( 通常为锌离子 ) 与组氨酸或半胱氨酸残基或与两者同时结合, 再与酰胺环上的羰基结合, 使抗菌药物不能发挥抗菌作用 王春, β- 内酰胺酶及其抑制剂研究进展. 国外医药 ( 抗生素分册 ), 2013(10): 第 34 卷第 10 期.

18 Ambler 分类 Bush 分群特征 C 1 头孢菌素酶, 也可以水解头霉素, 在革兰阴性菌的染色体或质粒表达, 不被克拉维酸抑制 A 2a 青霉素酶 2b 广谱 β- 内酰胺酶, 包括 TEM-1 SHV-1, 主要产于革兰阴性菌 2be 2br 2c 2e 2f 超广谱 β- 内酰胺酶耐抑制剂的 β- 内酰胺酶羧苄青霉素水解酶能被克拉维酸抑制的头孢菌素酶 水解碳青霉烯类 头霉素类等, 部分可被克拉维酸抑制 D 2d OXA 酶 : 苯唑西林水解酶 B 3 金属酶, 水解碳青霉烯类和其他 β- 内酰胺类抗生素 ( 除了单环内酰胺类 抗生素 ), 不被克拉维酸抑制 4 其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶 Ghafourian, S., et al., Extended Spectrum Beta-lactamases: Definition, Classification and Epidemiology. Curr Issues Mol Biol, : p

19 Updated information of β - lactamases TEM:221 SHV:189 OXA:434 CTX-M:160 CMY:129 IMP:48 VIM:40 KPC:22 NDM:12 >1250 种 截至

20 β - 内酰胺酶 : 功能性分类

21 主要 β - 内酰胺酶简介 1 超广谱 β - 内酰胺酶 (ESBLs) 2 头孢菌素酶 (AmpC 酶 ) 3 4 碳青霉烯酶

22 超广谱 β - 内酰胺酶 (ESBLs) ESBLs 是由质粒介导的 β - 内酰胺酶, 能水解青霉素类 头孢菌素及单环 酰胺类等 β - 内酰胺类抗生素, 对碳青霉烯类和头霉素类不能水解 ESBLs 多由肠杆菌科细菌产生, 以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为常见 β - 内酰胺类 /β - 内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识

23 ESBLs A 类 : SHV:>100 种,1983 年 TEM:>100 种,1984 年 CTX-M: 约 160,1989 年 D 类 :OXA 型 ESBLs: 主要是 OXA-2 和 OXA-10 组, 主要存在于铜绿 ;1991 年 其他少见型 : PER, VEB, TLA, GES, IBC, BES, SFO

24 ESBLs 确证试验

25 CTX-M 呈全球流行 2016/7/6 Wednesday

26 肠杆菌科细菌耐药情况 35.00% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00% 2007 年 2008 年 2009 年 2010 年 2011 年 2012 年 2013 年 2014 年 亚胺培南舒普深头孢他啶

27 CASE 1 男性 58 岁

28 主要 β - 内酰胺酶简介 1 超广谱 β - 内酰胺酶 (ESBLs) 2 头孢菌素酶 (AmpC 酶 ) 3 4 碳青霉烯酶

29 头孢菌素酶 (AmpC) AmpC 酶通常是由染色体介导, 优先底物是头孢菌素, 根据能否被 β- 内酰胺类抗生素诱导, 以诱导酶和非诱导酶分布于不同细菌中 诱导性 AmpC 酶存在于肠杆菌属 柠檬酸杆菌属 普鲁菲登菌属 不动杆菌属 粘质沙雷菌 小肠结肠炎耶尔森菌 摩根菌属 吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等 非诱导性 AmpC 酶常由质粒携带, 存在于大肠埃希菌 志贺菌属 克雷伯菌属等, 其表达不受 β- 内酰胺类抗生素等诱导

30 AmpC 酶流行现状 全国 10 家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调查显示,AmpC 酶阳性为 13.3% 其中以阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯阳性率较高 AmpC 阳性菌株对 β- 内酰胺类药物耐药率超过 50%, 显著高于非产酶株 β - 内酰胺类 /β - 内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识

31 AmpC 酶的检测及耐药表型 实验室没有常规开展 AmpC 酶的检测, 其检测方法主要有头孢西丁三维试验 AmpC Disk 头孢西丁琼脂法等, 也可以硼酸 (30μg/ml) 为抑制剂, 采用类似于 CLSI 推荐的 ESBLs 检测方法和判断标准 产 AmpC 酶菌株的典型耐药表型为头孢吡肟敏感 头孢西丁耐药, 克拉维酸不与任何一种三代头孢菌素或氨曲南出现协同 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识

32 CASE2 老年女性, 发热伴腰痛

33 主要 β - 内酰胺酶简介 1 超广谱 β - 内酰胺酶 (ESBLs) 2 头孢菌素酶 (AmpC 酶 ) 3 4 碳青霉烯酶

34 碳青霉烯酶流行现状 产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制 该类酶包括 A 类 KPC 酶, 和 B 类金属酶 IMP 及 VIM,NDM-1, 以及 D 类的 OXA-23 和 OXA-48 中国 CRE 产生最主要的碳青霉烯水解酶为 KPC-2, 在大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌, 粘质沙雷菌 奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现, 流行地区包括浙江 上海 江苏 湖南 北京 山东等多省市, 其中长江三角洲地区发生率达 30% 左右 β - 内酰胺类 /β - 内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识

35 bla KPC 的全球流行 Munoz-Price, Lancet

36 产 NDM-1 细菌以惊人的速度迅速播散现已呈全球流行, 传染源指向印度半岛 Global spread of New Delhi metallo-β-lactamase-producing K. pneumoniae, as of June 2012 Lancet Infect Dis.2010, 10(9): Antimicrob Agents and Chemother, 2009, 53(12): wwwnc.cdc.gov

37 中国 NDM-1 阳性菌株分布 黄色区域 : 筛查覆盖省份 : 阳性菌株来源

38 CHINET Carbapenem resistance rate of K. pneumoniae (%) p.k number

39 CASE 3 青年女性, 发热 急性淋巴细胞白血病 1 年, 造血干细胞移植术后 5 月复发 化疗后发热, 血白细胞 /L 伴有咳嗽咯痰 使用亚胺培南 万古霉素及两性霉素无效 血培养大肠埃希菌 改为阿米卡星联合替加环素治疗体温下降正常

40 应对产 β - 内酰胺酶细菌耐药策略

41 β- 内酰胺酶抑制剂 抑制耐药菌产生的 β- 内酰胺酶 常与 β- 内酰胺类抗生素联合使用 能使抗生素中的 β- 内酰胺环免遭水解, 保护抗生素的抗菌作用 根据 β- 内酰胺酶抑制剂的结构 分为含有 β- 内酰胺环结构的抑制剂 不含 β- 内酰胺环结构的抑制剂 中国抗生素杂志.2013;38(11):

42 常见的 β- 内酰胺酶抑制剂 常用的 β- 内酰胺酶抑制剂主要有 : 克拉维酸 舒巴坦 他 唑巴坦 ; 三者均含有 β- 内酰胺环结构, 为不可逆竞争性化学合 成抑制剂 氧青霉烷类 克拉维酸 常用的 β- 内酰胺 酶抑制剂 青霉烷砜类 舒巴坦 他唑巴坦 中国抗生素杂志.2013;38(11):

43 新的不含 β 内酰胺环酶抑制剂 阿维巴坦 含 β 内酰胺环的酶抑制剂与头 孢主环有相似结构, 与内酰胺 酶结合后即被水解破坏, 也称 自杀酶抑制剂 阿维巴坦结构不同, 与酶结合 不发生水解, 形成更稳定的共 价酶抑制剂复合体, 使酶永久 失活, 具有长效的抑酶作用

44 常用三种酶抑制剂的特性比较 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 汪复等. 实用抗感染治疗学.2005

45 常用三种酶抑制剂的特性比较 舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同 他唑巴坦的抑酶强度 稳定性较好 克拉维酸易诱导产酶, 舒巴坦诱导产酶作用较小 3 种酶抑制剂的特性比较 酶抑制剂抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶产生 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 中国临床药学杂志.1999;8:77-79.

46 酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别 舒巴坦 > 他唑巴坦 200 舒巴坦 他唑巴坦 179 膜穿透系数 * 大肠 ( 产 TEM-1) *: 膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强 大肠 ( 产 K-1) 肺克 ( 产 TEM-1) 36 肺克 ( 产 K-1) FEMS Microbiol Lett Jul 1;176(1):11-5.

47 舒巴坦具有抑制不动杆菌活性 被抑制不动杆菌累计 % 舒巴坦的浓度 μg/ml FASS RJ, et al. AAC 1990; 34(11):

48 三种常用 β - 内酰胺酶抑制剂作用特点 1. 微弱的抗菌作用, 对多数质粒介导的和部分染色体介导的 β- 内酰胺酶有强大的抑制作用 2. 抑酶作用 : 他唑巴坦 > 克拉维酸 > 舒巴坦 3. 抗菌作用主要取决于 β 内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性 4. 不增加不良反应 5. 舒巴坦对不动杆菌具良好抗菌活性

49 β - 内酰胺 /β - 内酰胺酶抑制剂复合制剂需要考虑的组成原则 1. β- 内酰胺类本身具有较强的抗菌活性 特殊的抗菌谱 2. β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂应用, 主要针对细菌的耐药机制是产生 β- 内酰胺酶 3. β- 内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化 4. β- 内酰胺类与酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合 5. 药物相互作用与安全性

50 临床常用 β - 内酰胺酶抑制剂复合制剂 临床常用 β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂 酶抑制剂 β- 内酰胺药物 商品名 剂型 舒巴坦头孢哌酮舒普深 IV 克拉维酸替卡西林特美汀 IV 舒巴坦氨苄西林优立新 PO,IV 克拉维酸阿莫西林力百汀 PO,IV 常用 β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂的适应症 适应症 上呼吸道感染 下呼吸道感染 头孢哌酮 / 舒巴坦 氨苄西林 / 舒巴坦 替卡西林 / 克拉维酸 阿莫西林 / 克拉维酸 哌拉西林 / 他唑巴坦 尿路感染 腹腔感染 妇科感染 皮肤及软组织感染 他唑巴坦哌拉西林特治星 IV 骨及关节感染 败血症

51 β - 内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用 细菌 氨苄西林 / 舒巴坦 阿莫西林 / 克拉维酸 替卡西林 / 克拉维酸 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 / 舒巴坦 革兰阳性球菌 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 卡他莫拉菌 流感嗜血杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 肠杆菌属 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌

52 β - 内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证 产 β- 内酰胺酶细菌感染 中重度感染的经验治疗 需氧菌与厌氧菌的混合感染 口服制剂也可用于社区常见感染的治疗 52

53 BLICs 在社区获得性肺炎的应用 阿莫西林 / 克拉维酸 氨苄西林 / 舒巴坦可以联 合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性 肺炎的抗菌治疗方案 阿莫西林 / 克拉维酸的口服剂型可以作为轻症 社区获得性肺炎的初始治疗选择, 亦可作为静 脉治疗后的序贯

54 BLICs 在医院获得性肺炎感染的应用 对于早发性医院获得性肺炎, 肠杆菌科细菌为最常见病原菌, 阿莫西林 / 克拉维酸 氨苄西林 / 舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择 ; 晚发性医院获得性肺炎, 经验性治疗常需覆盖假单胞菌 不动杆菌, 头孢哌酮 / 舒巴坦 哌拉西林 / 他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择

55 BLICs 在腹腔感染的应用 根据 2010 版 IDSA 复杂腹腔感染诊指南 及 国家抗微生物治疗指南 推荐, 对于轻 中症腹腔感染, 一般推荐 Ⅲ 代头孢菌素联合甲硝唑, 或 β 内酰胺酶抑制剂复合制剂, 重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或 β 内酰胺酶抑制剂复合制剂 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 / 舒巴坦对原发及继发性腹膜炎 腹腔脓肿及腹腔脏器感染 ( 胰腺感染 胆囊炎 胆管炎 ) 等均具有较好的治疗效果, 临床上可作为社区获得性及院内腹腔感染的首选用药 β- 内酰胺酶类 /β- 内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识

56 BLICs 在粒缺伴发热的应用 低危患者 : 口服阿莫西林 - 克拉维酸或喹诺酮, 不能耐受者静脉 高危患者 : 静脉使用覆盖假单胞菌的药物 : 头孢哌酮 / 舒巴坦 哌拉西林 / 他唑巴坦或碳青霉烯 初始治疗不常规覆盖耐药阳性菌 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南. 中华血液学杂志 2012

57 病原菌构成比 (%) BLICs 在尿路感染的应用 静脉 : 头孢哌酮舒巴坦 哌拉西林他唑巴坦 阿莫西林克拉维酸 口服 : 阿莫西林克拉维酸 林泉, 等. 成人尿路感染的病原菌调查与耐药性分析. 中华医院感染学杂志.2014;24(5):

58 比例 (%%) BLICs 在盆腔感染的应用 90% 80% 75% 90% 82.90% 70% 61.70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 7.50% 5.00% 0% 头孢他啶 头孢哌酮 / 舒巴坦 有效率细菌清除率药物不良反应 中华医院感染学杂志.2014;15

59 BLICs 在不动杆菌治疗的应用 鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择 非多重耐药 敏感的 β 内酰胺类或其他抗菌药 多重耐药 (MDR) 根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类 XDR/PDRAB 舒巴坦或含舒巴坦合剂 多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识

60 头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性 按照舒巴坦计算 MIC 分布 International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013)

61 百分比 头孢哌酮 / 舒巴坦治疗 MDRAB 感染疗效显著 头孢哌酮 / 舒巴坦治疗 MDR 鲍曼不动杆菌感染重症患者的临床有效率可达 70% 对 ICU 的 MDR 鲍曼不动杆菌感染患者的前瞻 单中心研究 中华医学杂志 2012 年 10 月

62 BLICs 在铜绿假单胞菌治疗的应用 青霉素类 : 哌拉西林 美洛西林 阿洛西林 头孢菌素类 : 头孢他啶 头孢哌酮 头孢吡肟 酶抑制剂合剂 : 头孢哌酮 - 舒巴坦哌拉西林 - 他唑巴坦替卡西林 - 克拉维酸 碳青霉烯类 : 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 氟喹诺酮类 : 环丙沙星 氨基糖苷类 : 阿米卡星 庆大霉素

63 BLICs 在嗜麦芽窄食单胞菌的应用 TMP-SMZ 左氧氟沙星 米诺环素 头孢哌酮 / 舒巴坦 替卡西林 / 克拉维酸 替加环素 多粘菌素 莫西沙星

64 联合治疗 常以 SMZ-TMP 为基础, 联合头孢哌酮 / 舒巴坦 氟喹诺酮类 替卡西林 / 克拉维酸 重症患者可选择头孢哌酮 / 舒巴坦联合喹诺酮 不能耐受 SMZ-TMP 患者最常用联合药物头孢哌酮 / 舒巴坦 氟喹诺酮类

65 BLICs 在产 ESBLs 肠杆菌科细菌中的应用 尿路感染 肝脓肿 胆道感染 腹膜炎 医院获得性肺炎等局部感染, 如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的 β 内酰胺类 /β 内酰胺酶抑制剂合剂, 疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素 重症感染患者 ( 重症脓毒症和脓毒性休克患者 ) 首选碳青霉烯类抗生素

66 总 结 1. 我国 GNB 分离率高, 以肠杆菌科及非发酵菌为主, 耐药率 高 2. 革兰阴性杆菌主要的耐药机制之一是产生 β- 内酰胺酶 3. β- 内酰胺酶抑制剂是有效对抗 β- 内酰胺酶介导耐药的策略 4. BLICs 组方应符合相应的原则 5. BLICs 是耐药革兰阴性菌引起呼吸系统 腹腔 盆腔 泌 尿系统等多部位感染的重要选择药物 6. 泛耐药菌株几乎无药可治, 需要加强洗手 消毒隔离和限 制抗菌药物