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1 第三十九章 β- 内酰胺类抗生素

2 第一节 分类 抗菌作用机制耐药机制

3 一 β- 内酰胺类抗生素分类 β- 内酰胺类抗生素 (β-latams) 系指化学结构中具有 β- 内酰胺环的 - 大类抗生素, 具有抗菌活性高 毒性低 疗效好等优点, 主要包括 : 1. 青霉素类 2. 头孢菌素类 3. 其它 β- 内酰胺类 4.β- 内酰胺酶抑制药 5.β- 内酰胺类抗生素的复方制剂

4 二 抗菌作用机制 1. 抑制粘肽合成酶 ( 即 PBPs), 从而阻碍细胞壁粘肽合成, 使壁缺损, 菌体膨胀裂解 各类细菌的 PBPs 类型 数目不一, 对各种 β- 内酰胺类药敏感性不一 2. 触发细菌自溶酶活性的作用

5 作用特点 对繁殖活动期细菌杀菌作用强大, 对急性 严重感染疗效好选择性杀菌青霉素对 G + 菌效果好, 对 G - 几乎无效 窄谱

6 三 细菌的耐药机制 1. 产生水解酶 : 细菌产生 β- 内酰胺酶使抗生素 β- 内酰胺环水解而灭活 2. 酶与药物牢固结合 : 产生大量 β- 内酰胺酶与药物结合, 使之与 PBPs 不能结合, 称之为 牵制机制 (trapping mechanism) 3.PBPs 变化 :PBPs 增多 新的 PBPs 与 PBPs 亲和力下降 4. 菌膜通透性改变 5. 自溶酶缺少 6. 增加药物外排

7 第二节 青霉素类抗生素 Fleming and Penicillin

8 Fleming s Petri Dish 青霉素发明者 英国科学家弗莱明 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945 Sir Alexander Ernst Boris Sir Howard Fleming Chain Walter Florey

9 分 类 天然青霉素 : 青霉素半合成青霉素 : 耐酸口服青霉素类 : 青霉素 V 耐酶青霉素类 : 甲氧西林, 异噁唑类青霉素广谱青霉素类 : 阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 : 羧苄西林主要作用于 G- 杆菌青霉素类 : 美西林, 替莫西林

10 青霉素 (penicillin) 又称苄青霉素 青霉素 G 结晶性白色粉末, 室温稳定 水溶液不稳定, 易分解失效, 生成抗原性产物 临用前配制 易被酸 碱 醇和金属离子破坏 用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 严禁与碱性药液如 NaHCO3 氨茶碱配伍

11 青霉素 抗菌作用 1. G + 菌高度敏感 : 球菌 肺炎球菌, 溶血性链球菌, 草绿色链球菌杆菌 白喉杆菌, 炭疽杆菌厌氧杆菌 产气夹膜杆菌, 破伤风杆菌, 难辨杆菌, 丙酸杆菌, 真杆菌, 乳酸杆菌 敏感但易耐药 : 金黄色葡萄球菌, 表皮葡萄球菌 产青霉素酶

12 抗菌作用 2. G - 菌 高度敏感球菌 脑膜炎球菌, 韦容球菌 杆菌 流感杆菌, 百日咳杆菌 敏感但耐药 : 淋球菌 ( 产生 β- 内酰胺酶 ) 3. 其他 螺旋体 ( 梅毒, 回归热, 鼠咬热, 钩端 ) 牛放线菌

13 体内过程 不宜作口服, 肌内注射 t 1/2 :0.5 h 广泛分布于关节腔 浆膜腔 间质液 淋巴液 胎盘 肝 肾 肺 横纹肌 中耳液原形经尿排泄, 肾功能不良者 t 1/2 延长与丙磺舒竞争肾小管分泌, 合用提高青霉素血浆浓度, 延长 t1/2

14 临床应用 首选用药 溶血性链球菌 扁桃体炎, 丹毒, 猩红热, 草绿色链球菌 肺炎球菌 大叶性肺炎, 放线菌病, 梅毒, 回归热, 钩端螺旋体病, 鼠咬热与抗毒素合用治疗 : 破伤风, 白喉敏感但耐药 : 流行性脑膜炎, 淋病

15 不良反应 变态反应 常见 常见 : 过敏性休克, 溶血性贫血, 药疹, 药热罕见 : 嗜酸粒细胞增多症, 颅内压增高机制 : 青霉素降解产物等致敏原所致预防 : 询问过敏史, 皮肤过敏试验急救 : 肾上腺素, 氢化可的松等

16 过敏性休克 出现的症状 产生的原因 及时的抢救 有效的预防

17 原因 水溶液不稳定, 可发生 : 降解反应 : 生成青霉噻唑酸 青霉烯酸等降解产物 ; 聚合反应 : 青霉素 G 或 6-APA 生成高分子聚合物 ; 这些具有致敏性的反应产物 ( 半抗原 ) 与体内蛋 白质结合形成抗原, 引起变态反应变态反应

18 抢救 停药 ; 皮下或肌内注射 0.1% 肾上腺素 mg, 症状未明显缓解者每隔约 30 分钟重复注射一次 ; 建立静脉通道, 给予糖皮质激素 H 1 - 受体阻断剂等, 以增强疗效, 防止复发 ; 其它 : 补充血容量 升压 给氧 使用人工呼吸机等

19 预防 : 重在预防 严格掌握适应症, 避免局部用药 ; 详细询问病史 ; 用药前必须皮试 ; 青霉素需现配现用 ; 静脉给药选用适宜溶媒 ; 避免病人在饥饿状态时用药 ; 注射青霉素后必须至少观察 30 分钟 ; 必须备好急救药品和急救设备

20 赫氏反应 (Herxheimer reaction) 青霉素治疗梅毒 钩端螺旋体 雅司 鼠咬热 炭疽病等时, 出现症状加剧, 表现为全身不适 寒战 发热 咽痛 肌痛 心跳加快等, 发生于治疗内 6-8 h,12-24 h 内消失 机制 : 形成螺旋体抗原 - 抗体免疫复合物 螺旋体释放非内毒素致热原

21 毒性反应 高血钾 高血钠症 ( 监测血清离子浓度 ) 局部肌肉疼痛, 局部周围神经炎青霉素脑病 : 鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强 肌肉痉挛 抽搐 昏迷等神经系统反应, 多见于老年人, 婴儿和肾功能减退患者大剂量应用 (4000 万 U/d) 致凝血障碍

22 半合成青霉素 耐酸口服青霉素类 青霉素 V( 苯氧甲青霉素 ) 耐酸, 不耐酶, 抗菌活性较弱用于溶血性 A 型链球菌 肺炎球菌感染, 以及敏感菌所致软组织感染风湿热不宜用于严重感染

23 半合成青霉素 耐酶青霉素类 异噁唑类青霉素 : 苯唑西林, 氯唑西林, 双氯西林和氟氯西林等 耐酶, 可口服, 胃肠吸收好 仅用于耐药金葡菌所致严重感染, 以及需长期用药的慢性感染

24 半合成青霉素 广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin, 羟氨苄青霉素 ) 特点 1. 对 G+ 和 G- 菌均有杀菌作用 2. 可口服 3. 不耐酶, 对耐药金黄色葡萄球菌无效

25 半合成青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin) 对铜绿假单胞菌, 变形杆菌, 产黑色素类杆菌, 放线菌属, 某些厌氧菌作用较强 用于铜绿假单胞菌全身感染, 变形杆菌, 大肠杆菌 沙雷菌属 肠杆菌属感染 抗菌活性低, 易产生耐药性, 与庆大霉素配伍, 但不能混合静脉注射

26 主要作用于 G - 杆菌的青霉素类 匹美西林, 美西林, 替莫西林 作用于 G - 菌, 对某些肠杆菌科抗菌活性较强 用于大肠杆菌 克雷伯菌属 肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等

27 第三节 头孢菌素类抗生素

28 第三节 头孢菌素类抗生素 国内曾称 : 先锋霉素, 是一类广谱的半合成抗生素, 主要包括一 二 三 四代孢菌素, 按其母核化合物的不同可分为头孢菌素 C 和头霉素 C 的衍生物两大类, 但它们基本化学结构皆为 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA), 内含有 β- 内酰胺环, 故也属 β- 内酰胺抗生素

29 第一代头孢菌素特点 头孢氨苄 头孢唑啉 ( 先锋霉素 V) 头孢羟氨苄 头孢拉定 ( 先锋霉素 VI) 对青霉素酶稳定, 可被 G - 菌的 β- 内酰胺酶水解 抗菌谱较窄, 对 G + 菌作用较第二 三代强, 对 G - 菌作用较差 对肾脏有一定毒性 用于耐药金葡菌感染, 敏感菌所致的轻 中度呼吸道感染 尿路感染

30 第二代头孢菌素特点 头孢孟多 头孢呋辛 头孢克洛 对多数 β- 内酰胺酶较稳定 抗菌谱较广, 对 G + 菌作用与第一代相似或稍弱对 G - 菌作用增强, 对铜绿假单胞菌 沙雷杆菌粪链球菌作用弱 用于敏感菌所致的呼吸道感染 尿路感染 腹腔感染 皮肤 软组织感染 对肾脏毒性较第一代轻

31 第三代头孢菌素特点 头孢曲松 ( 罗氏芬 菌必治 ) 头孢噻肟 头孢哌酮 ( 先锋必 ) 头孢拉定 ( 复达欣 ) 抗绿脓杆菌作用最强 对 G+ 菌作用弱于第一 二代, 对 G- 菌作用更强, 对铜绿假单胞菌 厌氧菌有效, 对粪链球菌 难辨杆菌 无效 对 β- 内酰胺酶稳定, 对第一 二代耐药 G- 菌有效 对肾脏基本无毒性 t 1/2 较长, 分布广泛, 组织穿透力强, 可渗入脑脊液

32 第四代头孢菌素特点 头孢匹罗 头孢吡肟 ( 马斯平 ) 头孢利定 对 G + 菌和 G - 菌产生的 β- 内酰胺酶高度稳定 抗菌谱广, 对 G + 菌, 尤其对金葡菌抗菌作用增强, 对 G - 菌范围增加, 对部分厌氧菌亦有作用, 对铜绿假单胞菌作用强 用于对其他头孢菌素耐药的各种感染 对肾脏基本无毒性

33 头孢菌素类不良反应 过敏反应 皮疹 ( 斑丘疹 ) 最常见 速发性过敏反应 : 过敏性休克 哮喘及荨麻疹 过敏性休克与青霉素类相似, 对头孢菌素过敏者, 绝大多数对青霉素过敏

34 头孢菌素类不良反应 肾脏毒性 经肾排泄, 第二 三代对肾脏很少或基本无毒性, 但仍偶见肾损害 与高效利尿药 氨基苷类抗生素合用, 可相互间显著增强肾毒性, 禁止合用! 第一代头孢噻吩 ( 先锋霉素 I) 头孢噻啶 ( 先锋霉素 II) 等可引起急性肾功能不全 肾小管坏死 肾坏死

35 头孢菌素类不良反应 胃肠道反应及菌群失调大剂量长期应用可致菌群失调, 引起二重感染, 如伪膜性肠炎 念珠菌感染等凝血功能障碍因菌群失调致 Vit K 缺乏, 造血功能损害, 使血小板减少, 凝血功能障碍, 可导致严重出血其它 : 肝脏毒性, 造血系统毒性

36 头孢菌素类不良反应 双硫仑 (disulfiram) 样反应含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素 ( 头孢孟多, 头孢甲肟 ) 或头霉素类 ( 头孢美唑 ) 期间饮酒, 因该基团可抑制乙醛 ( 乙醇 ) 脱氢酶, 使体内乙醛蓄积而产生难受的 宿醉样 现象, 与应用于戒酒的药物 戒酒硫 产生的反应相似, 又名戒酒硫样反应

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