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1 应对 MDR 的抗生素治疗策略 张西京第四军医大学西京医院

2 NO ESK APE-无法逃避 Enterococcus faecium 屎肠球菌 Staphylococcus aureus (MRSA) 金黄色葡萄球菌 (MRSA) Klebsiella pneumonia ----Clostridium difficile 肺炎克雷伯菌----难辨梭菌 Acinetobacter baumannii 鲍曼不动杆菌 Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌 Enterobacter species 肠杆菌属

3 可供选择在减少 10 x '20 Initiative 情况越来越糟 细菌耐药性 last access Feb 12, 2010

4 在研的抗菌药物及其进展 6 5 Phase 1 Phase 2 Phase 3 / NDA Beta-lactams Quinolones Oxazolidinones Glycopeptides Macrolides Tetracyclines Aminoglycosides Antibodies/vaccines Novel targets Theuretzbacher U. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:15-20

5 应对 MDR 挑战, 在现有药物的基础上, 制定更有效的治疗方案! 选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间

6 大肠杆菌和克雷伯菌属产 ESBL 率不断上升 上海地区细菌耐药性监测 ESBL(+) % 大肠埃希菌克雷伯菌属 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2007;7(6): 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(6): 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(6): 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(6):

7 产 ESBL 肠杆菌血流感染患者 21 天死亡率高 产 ESBL 肠杆菌血流感染患者 21 天死亡率高达 38.2% 不同肠杆菌血流感染患者 21 天死亡率 : 大肠埃希菌 31.7% (33/104) 肺炎克雷伯菌 48.3% (28/58) 奇异变形杆菌 41.7% (10/24) Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):

8 起始未充分治疗患者所占比例 21 天死亡的患者多未接受起始充分治疗 21 天死亡的患者,74.6% 为起始未充分治疗患者 OR=6.46,P<0.001 Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):

9 起始未充分治疗是血流感染患者 21 天死亡高危因素之一 起始未充分治疗是产 ESBL 肠杆菌血流感染患者 21 天死亡高危因素 OR P 值 肝脏疾病住院史伴脓毒性休克不明原因血流感染起始未充分治疗致病菌多重耐药 2.53 ( ) ( ) ( ) ( ) < ( ) < ( ) < Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):

10 患者 21 天死亡率 起始未充分治疗显著增加患者 21 天死亡率 起始未充分治疗患者的 21 天死亡率是起始充分治疗患者的 3 倍以上 P<0.001 起始未充分治疗显著增加产 ESBL 肠杆菌血流感染患者 21 天死亡 率, 因此, 针对此类患者应采用起始充分治疗 Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):

11 产 ESBL 肠杆菌科细菌感染 抗生素治疗 肺炎 菌血症 腹腔感染 复杂尿路感染 类型一线用药备选用药 社区感染厄他培南阿米卡星 (?) 院内感染亚胺培南 / 美罗培南阿米卡星 (?) Drugs 2010; 70:

12 Ãô ÐÂÊ 肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性仍然最好 年 株肠杆菌科细菌敏感率其中大肠杆菌 + 克雷伯菌占 85% 美罗培南 亚胺培南 厄他培南 阿米卡星 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢吡肟 头孢他啶 环丙沙星 汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10:

13 14 天死亡率 (%) 产 ESBL 肺炎克雷伯菌血流感染 ( 菌血症 ) 14 天死亡率 (n=27) (n=11) (n=5) (n=4) 碳青霉烯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类 内酰胺 / 内酰胺酶抑制剂 Paterson DL et al. Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.

14 百分比 (%) 碳青霉烯类起始治疗的患者 21 天死亡率最低 起始充分治疗的产 ESBL 肠杆菌血流感染患者, 采用亚胺培南或美罗培南治疗 其 21 天死亡率更低 OR=0.14 P = 0.01 OR=0.55 P = 0.24 OR=1.48 P = 0.40 OR=4.05 P < 亚胺培南 / 美罗培南 (n=28) β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂 (n=33) 氨基糖苷类 (n=20) 环丙沙星 (n=16) 对 97 例起始充分治疗患者亚群分析 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂 : 阿莫西林 / 克拉维酸或哌拉西林 / 三唑巴坦 ; 氨基糖苷类 : 阿米卡星或庆大霉素 Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):

15 无论我们是否愿意 日趋增加的 ESBLs, AmpC 氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用

16 应对 MDR 挑战, 在现有药物的基础上, 制定更有效的治疗方案! 选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间

17 敏感率 (%) 铜绿假单胞菌 (4912 株 ) 对抗菌药的敏感性 CHINET 2009 阿米卡星 哌拉西林 / 他唑巴坦 汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10: 头孢他啶 头孢吡肟 美罗培南 哌拉西林 庆大霉素 环丙沙星 亚胺培南 头孢哌酮 / 舒巴坦 替卡西林 / 克拉维酸 头孢哌酮 氨曲南

18 不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战 CHINET 2009 似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的 不动杆菌属, 总菌株数 :4796 敏感性最高的亚胺培南和头孢哌酮 / 舒巴坦的敏感率为 50%, 两者相当 值得关注的是 : 不动杆菌对头孢哌酮 / 舒巴坦的耐药率由 08 年 14.6% 迅速增加到 09 年 23.6% 汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):

19 指南推荐抗菌药物联合治疗 MDR 致病菌肺炎 对 MDR 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗, 2005 年 ATS 指南推荐联合治疗方案 ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:

20 联合治疗方案 铜绿假单胞菌 亚胺培南 + 氨基糖苷类 亚胺培南 + 磷霉素 鲍曼不动杆菌 亚胺培南 + 舒巴坦 亚胺培南 + 多粘菌素

21 铜绿假单胞菌 : 亚胺培南 + 氨基糖苷类 亚胺培南与阿米卡星联合 50% 的菌株出 现协同或部分协同作用 亚胺培南与异帕米星联合 50% 的菌株出 现协同或部分协同作用 对 24 株耐药铜绿假单胞菌 ( 对受试药物均耐药 ) 的体外研究, 评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs), FICIs= 联合时甲药的 MIC/ 甲药的 MIC+ 联合时乙药的 MIC/ 乙药的 MIC FICIs 0.5 协同作用 ;0.5< FICIs 1.0 部分协同作用 ; 1.0< FICIs 4.0 无关作用 ; 4.0< FICIs 拮抗作用 MIC50/90: 亚胺培南 64/128mg/L; 阿米卡星 64/512mg/L; 异帕米星 32/1024mg/L Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2003;21: 8-12

22 有效率 (%) 铜绿假单胞菌 : 亚胺培南 + 磷霉素 亚胺培南与磷霉素联合, 对铜绿假单胞菌的有效率 >70% 头孢吡肟 氨曲南 美罗培南 亚胺培南 头孢他啶 庆大霉素 哌拉西林 左氧氟沙星 对 30 株铜绿假单胞菌 ( 其中 15 株为 MDR 菌株 ) 的体外研究 研究采用 ETI 评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性,ETI= 甲药 3h 血浆浓度 / 联合时甲药的 MIC+ 乙药 3h 血浆浓度 / 联合时乙药的 MIC ETI<0.5 差 ;0.5 ETI<1 一般 ; 1 ETI<8 好 ;ETI 8 非常好 有效率为好和非常好的比例 Okazaki M et al. J Infect Chemother.2002;8: 磷霉素

23 不动杆菌感染治疗 : 如果碳青霉烯敏感, 则首选碳青霉烯 二线用药 Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:

24 百分比 亚胺培南与舒巴坦联合作用最强 对 25 株 MDR 或泛耐药 (PDR) 鲍曼不动杆菌的体外研究显示 : 亚胺培南与头孢哌酮 / 舒巴 坦的协同作用最好 头孢哌酮 / 舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星 + 亚胺培南 FICIs( 部分抑菌浓度指数之和 )= 联合时甲药的 MIC/ 甲药的 MIC+ 联合时乙药的 MIC/ 乙药的 MIC 文献中 FICIs 的判断 : FICIs 0.5 协同作用 ;0.5< FICIs 4.0 相加作用 ; 4.0< FICIs 拮抗作用 国内 FICIs 的判断 : FICIs 0.5 协同作用 ;0.5< FICIs 1.0 相加作用 ; 1.0< FICIs 2.0 无关作用 ; 2.0< FICIs 拮抗作用 1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36: 汪复等. 实用抗感染治疗学. 人民卫生出版社.2005 年第一版 :24

25 病死率 (%) 亚胺培南与舒巴坦联合显著降低 MDR 鲍曼不动杆菌感染病死率 OR = 0.58 P = OR = 0.27 P= OR = 0.23 P = 是 否 是 否 是 否 (n=12) (n=17) (n=5) (n=24) (n=26) (n=29) 含碳青霉烯类 含氨苄西林 / 舒巴坦 碳青霉烯类 + 氨苄西林 / 舒巴坦 一项对 年 55 例 MDR 不动杆菌菌血症患者的回顾性分析 Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13:

26 亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究, 4 例患者 舒巴坦 亚胺培南 亚胺培南 + 舒巴坦 b 棋盘法设计 ( FIC ) 亚胺培南 + 舒巴坦 FIC = 部分抑菌浓度指数. a 琼脂稀释法 b 舒巴坦为固定浓度 8μg/mL ( 部分协同 ) ( 部分协同 ) ( 部分协同 ) ( 部分协同 ) Lee NY, Ko WC, et al. Pharmacotherapy 2007;27:

27 菌落计数 (Log CFU/mL) 鲍曼不动杆菌 : 亚胺培南 + 多粘菌素 亚胺培南与粘菌素联合对 MDR 鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应 MIC: 亚胺培南 (I), 64 g/ml; 多粘菌素 (C), 2.0 g/ml 时间 ( 小时 ) Hsueh PR, et al. Unpublished data

28 抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量 药物名称给药剂量给药途径 亚胺培南 500mg q6h 1g q6-8h IV 美罗培南 500mg q8h 1g q8h IV 多利培南 500mg q8h IV 舒巴坦 6g/d IV 多粘菌素 E 500mg/kg/d 分 2-4 次给药 1-3 百万单位 q8h IV 吸入 替加环素首次给药 100mg, 随后 50mg q12h IV 2. Fishbain J et al.clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79 84

29 应对 MDR 挑战, 在现有药物的基础上, 制定更有效的治疗方案! 选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间

30 T>MIC 是评估亚胺培南 PK/PD 的重要参数 亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性,T>MIC 是评估此 类药物 PK/PD 的重要参数 动物研究显示, 当碳青霉烯类药物 T>MIC 达给药间隔的 40% 时, 具有较好的杀菌活性 另一项对重症感染患者的研究显示, 当血药浓度达 4ⅹMIC 时, 具有最佳杀菌活性 JaruraTanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:

31 亚胺培南 1g 2h 输注 T>4ⅹMIC 的时间达给药间期 40% 以上 %T>4ⅹMIC JaruraTanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63: 亚胺培南 1g 2h 输注 T>4ⅹMIC 的时间均 > 给药间期的 40% MIC 随着 MIC 的增加,%T>4ⅹMIC 呈下降趋势, 当 MIC=4mg/L 时, 亚胺培南 1g 2h 输注 T>4ⅹMIC 的时间仍高于给药间期的 40%

32 平均血浆浓度 (mg/l) JaruraTanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63: 亚胺培南 1g 2h 输注平均血浆浓度较高 给药 1h 后, 亚胺培南 1g 2h 输注具有较高的平均血浆浓度 亚胺培南 0.5g 0.5h 输注 亚胺培南 1g 2h 输注 亚胺培南 0.5g 2h 输注 时间 (h)

33 %T>4ⅹMIC JaruraTanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63: 亚胺培南 1g 2h 输注明显增加 %T>4ⅹMIC MIC=4mg/L 当 MIC=4mg/L 时, 亚胺培南 1g 2h 输注 T>4ⅹMIC 的时间达给药间期 60% 以上 P<0.05 结论 :MIC=4mg/L 致病菌感染, P<0.05 应使用亚胺培南 1g q6h,2 小时内静脉输注 亚胺培南

34 JaruraTanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63: 亚胺培南 1g 2h 输注明显增加浓度 时间曲线下面积 参数 0.5h 输注 2h 输注 亚胺培南 0.5g 亚胺培南 0.5g 亚胺培南 1g C max (mg/l) 34.77± ± ±9.58 C min (mg/l) 2.01± ± ±6.61 AUC 0 (mg.h/l) 66.68± ± ±73.63 * V (L) 16.68± ± ±4.69 * P<0.05 vs 亚胺培南 0.5g 0.5h 输注和 0.5g 2h 输注

35 JaruraTanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63: 亚胺培南 1g 2h 输注不影响药物清除速率 参数 0.5h 输注 2h 输注 亚胺培南 0.5g 亚胺培南 0.5g 亚胺培南 1g kel (h -1 ) 0.55± ± ±0.32 CL ToT (L/h) 8.69± ± ±3.55 清除 T 1/2 (h) 1.45± ± ±0.96

36 时间依赖性药物, 延长 T>MIC 的时间可达到最佳疗效 治疗细菌感染时, 除根据患者感染部位 感染严重程度和病原菌选用抗菌 药物外, 应参考药物重要的 PK/PD 参数制定给药方案 延长 T>MIC 的时间可达到最佳疗效 研究显示, 当 β 内酰胺类药物 T>MIC 的时间达给药间期的 40%-50% 时, 预期可达 85% 以上的临床疗效 当 T>MIC 的时间达给药间期的 60%-70% 时, 则预期可获得最佳细菌学疗效 汪复等. 实用抗感染治疗学. 人民卫生出版社.2005 年第一版 :73-75

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39 胜兵若以镒称铢, 败兵若以铢称镒 孙子兵法

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