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1 第三十八章 抗菌药物概论 The general discussion of antibacterials

2 第一节抗菌药物的基本概念 一 基本概念 1. 抗菌药物 2. 抗菌谱 3. 抗菌活性 4. 抑菌药 5. 杀菌药 6. 化学治疗 7. 化疗指数 8. 抗菌后效应 (PAE)

3 1928 年, 弗莱明在检查培养皿时发现, 并提出叫做 青霉素 1929 年, 弗莱明发表论文报告了他的发现 但是青毒素的提纯问题还没有得到解决, 这使这种药物在大量生产上遇到了困难 1935 年英国病理学家弗洛里和侨居英国的德国生物化学家钱恩合作, 重新研究青霉素的性质 分离和化学结构, 终于解决了青霉素的浓缩问题 当时正值二战期间, 青霉素的研制和生产转移到了美国 与美国科学家一起于 1941 年把青霉素开发出来, 青霉素的大量生产, 拯救了千百万伤病员, 成为第二次世界大战中与原子弹 雷达并列的三大发明之一 弗莱明 钱恩和弗洛里共同获得了 1945 年诺贝尔生理学和医学奖 在我国,1953 年生产出了青霉素成品并用于临床 继 A.Fleming 发现青霉素之后,1942 年 Waksman 从放线菌中分离出了链霉素并开发成为在临床使用的第二个抗生素

4 1. 抗菌药物 (Antibocterial drugs) 是指对病原菌具有杀灭 / 抑制其生长繁殖作用的, 用来防治细菌性感染疾病的一类药物 包括 : 抗生素 (antibiotics) 天然/ 人工合成 (natural/artifical) 的一些化合物

5 2. 抗菌谱 (Antibacterial spectrum) 指一种抗菌药物的抗菌范围

6 3. 抗菌活性 (Antibacterial activity) 指抗菌药抑制 / 杀灭病原菌的能力 体外指标 :MIC(minium inhibitory concentration) 和 MBC(minium bectericidal concentration)

7 4. 抑菌药 仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的 药物, 如 : 四环素类

8 5. 杀菌药 不仅能抑制病原菌的生长繁殖, 且具有杀 菌作用的药物, 如青霉素类

9 6. 化学治疗 (chemotherapy) 对细菌及其它微生物 寄生虫及肿瘤细 胞所致疾病的药物治疗统称 化学治疗的概念是在 1913 年提出的, 认为化学物质可治疗某些疾病,1935 年首先报道红色偶氮染料 百浪多息对全身链球菌感染的小鼠有保护作用, 并治愈同一病原菌感染的病人 这一发现是化学治疗史上一个重大的进展 但百浪多息在试管中无抗菌作用, 必须在体内分解成对氨苯磺胺 ( 磺胺 ) 才有抗菌作用, 随后相继合成了磺胺的一系列衍生物并在临床上应用成功, 重新激起了人们对抗生素的研究兴趣,1940 年终于提制了青霉素粗制品供临床应用 从此以后, 大量新的抗生素不断问世, 从根本上改变了感染性疾病对人类的威胁, 是临床应用最广泛的一类药物

10 7. 化疗指数 LD50/ED50 或 LD5/ED95, 用数学模型 来表达这种关系, 意义 : 比值愈大, 毒性 愈低, 但不绝对, 例如青霉素

11 8. 抗菌后效应 (PAE) 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度 时, 细菌仍受到持久抑制效应

12 二 机体, 病原体, 抗菌药三者的关系

13 目前, 抗菌药同时又是滥用最严重的一类药物, 其主要原因是寄予过高的期望, 看成包治百病的 万能药, 而忽略了其对人体的毒副作用, 甚至有致命的危险 因此, 在使用该类药物中应充分注意机体 病原体及药物三者关系, 应看到 :

14 1. 疾病的产生 发展及转归中, 不仅病原菌是一个重要因素, 同时机体的抗病能力也是一个重要因素, 二者处于斗争转化过程中 ; 2. 抗菌药仅是防治疾病 促进康复的外因, 为机体消灭病原菌创造有利条件, 但可损伤机体免疫力, 促进感染扩散 ; 3. 细菌等对抗菌药有产生耐药的可能 因此, 要合理应用, 否则抗菌药不仅发生耐药, 使治疗失败, 而且产生不良反应, 影响患者的健康

15 第二节 抗菌药物作用机制 细菌结构 荚膜 : 保护层, 增强致病力, 抵抗吞噬 细胞壁 : 特殊保护层鞭毛 : 细胞运动器官性菌毛和质粒 : 是形成遗传耐药和变异的部分 核糖体 : 合成蛋白质

16 抗菌药物作用机制 作用部位抑制细胞壁合成干扰胞浆膜的功能抑制蛋白质合成抑制核酸合成影响叶酸代谢 抗菌药物 β 内酰胺类 : 如青霉素 头孢菌素类 碳青霉烯类 单环 β 内酰胺类 β 内酰胺酶抑制剂 万古霉素 杆菌肽 磷霉素 异烟肼 多粘菌素 两性霉素 制霉菌素 咪唑类 : 如酮康唑 氟康唑等 四环素类 氯霉素类 大环内酯类 氨基糖甙类 林可霉素类 克林霉素类 氟胞嘧啶 甲硝唑 替硝唑类 喹诺酮类 利福平 阿糖胞苷 新生霉素 抗病毒药 磺胺类 TMP 对氨基水杨酸 乙胺丁醇

17 一 抑制细菌细胞壁的合成 细菌细胞外有一层坚韧的细胞壁 ( 革兰阳性菌细胞壁厚 ), 其主要成分是胞壁粘肽, 由 N- 乙酰葡萄糖胺和 N- 乙酰胞壁酸 - 五肽重复交替而成, 胞壁对细菌有保护作用, 抑制其合成, 就有杀菌作用

18 G- 菌 G+ 菌 G - 菌与 G + 菌细胞壁结构比较图 G- 菌中有一层较明显的外膜结构, 是细菌死亡后释放内毒素的主要部分, 在其外膜结构上有一些非特异性的通透蛋白 细胞壁较薄由 1-5 层肽聚糖组成 真菌细胞膜含一种特殊物质为麦角固醇, 或麦角胺, 而细菌不含, 成为一些抗真菌药物如两性霉素作用的靶点 G+ 菌细胞壁由 层肽聚糖组成

19 肽聚糖单层结构模式图 ( 引自 Prescott et al., 2002) N- 乙酰葡萄糖胺 NAG N- 乙酰胞壁酸 NAM 四肽链 ( 金葡菌 )L- 丙氨酸 -D- 谷氨酸 -L- 赖氨酸 -D- 丙氨酸, 二条四肽链间通过五聚甘氨酸桥肽链而间接交联

20 第一阶段 ( 胞浆内 ): 磷霉素 环丝氨酸 ; 第二阶段 ( 胞膜内 ): 杆菌肽 万古霉素 ; 第三阶段 ( 胞膜外 ): 青霉素类 头孢菌素类 青霉素类和头孢菌素类抗生素通过与细胞浆膜上的青霉素结合蛋白 (PBPs) 结合, 使转肽酶失活, 阻止聚糖形成, 造成细胞壁缺损

21 二 影响胞浆膜的通透性 多粘菌素与胞浆膜上磷脂 ( 革兰阴性菌含量多 ) 结合, 制霉菌素和两性霉素 B 则和真菌胞浆膜上固醇类物质结合 胞浆膜受损后, 膜通透性增加, 菌体内氨基酸 核苷酸 蛋白质 糖和盐类等内容物外漏, 导致细胞死亡

22 三 抑制蛋白质合成 1 50 S 核糖体亚基抑制剂 : 氯霉素, 大环内酯类, 林可霉素类 2 30 S 核糖体亚基抑制剂 : 四环素 氨基糖苷类

23 四 抑制叶酸及核酸代谢 1 影响叶酸代谢: 磺胺类和甲氧苄啶 (TMP), 对氨苯甲酸是细菌合成叶酸的原料, 是其 生长物质, 磺胺和 TMP 可分别抑制二氢叶酸合成酶和还原酶, 而抗叶酸代谢, 影响细菌核酸合成和生长繁殖

24 2 抑制核酸合成: 喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶, 阻碍细菌 DNA 复制而杀菌 ; 利福平与敏感菌的 DNA 依赖性 RNA 多聚酶的 β- 亚单位结合, 抑制 RNA 合成的起始阶段, 阻碍 mrna 合成而杀菌

25 第三节 细菌的耐药性 耐药性 (drug resistance) : 指细菌经多次与药物接触后, 对药物敏感性下降或消失, 使药效减弱或丧失, 分为固有耐药性和获得耐药性 又称抗药性, 不同于耐受性

26 一 获得耐药性的生物化学表现 1 降低外膜的通透性 2 细菌产生灭活抗菌药物的酶 : 水解酶和合成酶 3 细菌体内抗菌药原始靶位结构改变 4 药物主动外排系统活性增强 5 细菌代谢途径改变

27 对氨基甙类耐药 :1 对药物通透性改变 ( 磷脂量 孔道结构改变);2 靶蛋白质结构改变 ;3 产生钝化酶 ( 胞浆膜 ): 乙酰转移酶 (AAC) 磷酸转移酶(APH) 腺苷转移酶 (AAD/ANT) 对青霉素类耐药 :1 产生水解酶,β- 内酰胺酶 ;2PBP S 改变, 与药物不易结合 ;3 对药物通透性的改变

28 二 耐药基因的转移 获得耐药性可垂直传递给子代, 更多情 况下, 通过水平转移在细菌间转移, 转移 方式包括接合 转导和转化

29 第四节 抗菌药物应用的基本原则 由于抗菌药的使用, 过去许多致死性的疾病已得到控制 但随着抗菌药物的广泛使用, 特别是滥用, 也给治疗带来许多新问题, 如毒性反应 过敏反应 二重感染 细菌产生耐药性等 因此, 合理使用抗菌药物日益受到重视

30 一 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药 每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证 临床诊断 细菌学诊断和体外药敏试验可作为选 药的重要参考

31 二 抗菌药物的预防性应用 预防性应用抗菌药仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况

32 三 抗菌药物的联合应用 1 联合用药的主要优点是 : 发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效 ; 延迟或减少耐药菌的出现 ; 对混合感染或不能作细菌学诊断的病例, 联合用药可扩大抗菌范围 ; 联合用药可减少个别药剂量, 从而减少毒副反应 滥用抗菌药物的联合应用, 可能产生不利后果 : 如增加不良反应发生率 ; 容易出现二重感染 ; 耐药菌株更加增多 ; 浪费药物 ; 给人一种虚假的安全感, 延误正确治疗

33 2 联合用药可能产生的结果 两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中 可获得无关 相加 协同 ( 增强 ) 和拮抗等四 种效果

34 抗菌药物依其作用性质可分为四大类 : 一类为繁殖期杀菌, 如青霉素类 头孢菌素类等 ; 二类为静止期杀菌, 如氨基甙类 多粘菌素等, 它们对静止期 繁殖期细菌均有杀灭作用 ; 三类为速效抑菌, 如四环素类 氯霉素类与大环内酯类抗生素等 ; 四类为慢效抑菌剂, 如磺胺类等

35 第一类和第二类合用常可获得协同 ( 增强 ) 作用, 例如青霉素与链霉素或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎 ; 青霉素破坏细菌细胞壁的完整性, 有利于氨基甙类抗生素进入细胞内发挥作用 第一类与第三类合用可能出现拮抗作用 例如青霉素类与氯霉素或四环素类合用, 由于后二药使蛋白质合成迅速被抑制, 细菌处于静止状态, 致使繁殖期杀菌的青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥, 使其抗菌活性减弱 第二类和第三类合用可获得增强或相加作用 第四类慢效抑菌药与第一类可以合用, 例如, 治疗流行性脑膜炎时, 青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高疗效

36 五 其它因素对抗菌药的影响 1 肝 肾功能障碍患者抗菌药物的合理应用 2 新生儿 老年人 孕妇和哺乳妇女抗菌药物的 合理应用

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