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1 第三章抗生素 LG 药物化学 湖南中医药高等专科学校蒋梅香

2 授课内容 β- 内酰胺类抗生素大环内酯类抗生素氨基苷类抗生素四环素类抗生素其他类抗生素 2 第三章抗生素

3 重点难点 重点 难点 β- 内酰胺类抗生素 大环内酯类抗生素 氨基苷类抗生素 四环素类抗生素的结构特征 理化性质 ( 稳定性 ) 典型药物及临床应用 典型药物青霉素 苯唑西林钠 阿莫西林 头孢氨苄 头孢噻肟钠 头孢哌酮钠 红霉素及其衍生物 盐酸多西环素等的结构特点 3 第三章抗生素

4 第三章抗生素 抗生素 : 某些细菌 放线菌 真菌等的次级代谢产物, 能以极低的浓度对其他微生物产生抑制或杀灭作用 来源 : 生物合成 半合成 全合成 ; 临床应用 : 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病 ; 某些具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗 ; 治疗由原虫 立克次体和病毒引起的疾病 还具有免疫抑制和刺激植物生长的作用 4 第三章抗生素

5 抗生素的作用机制 第三章抗生素 干扰细菌细胞壁合成 : 使细胞破裂死亡 青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜 : 影响膜的渗透性 多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成 : 干扰必需的酶的合成 大环内酯类 氨基苷类 四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成 : 阻止细胞分裂和酶的合成 利福平等 5 第三章抗生素

6 第三章抗生素 第一节 β- 内酰胺抗生素 β-lactam antibiotics 6 第三章抗生素

7 一 概述 1 分类 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类 - 单环 β- 内酰胺 第一节 β- 内酰胺类抗生素 RC R 1 C X S C C 3 青霉素类 7 X S 2 C 4 8 头孢菌素类 3 C S Carbapenem 碳青霉烯青霉烯 Penem xypenam 氧青霉烷单环 Monobactam β- 内酰胺 7 第三章抗生素 R 2

8 一 概述 2 结构特征 RC 第一节 β- 内酰胺类抗生素 6 X 5 S 4 C C R C R 1 C 青霉素类头孢菌素类单环 β- 内酰胺类 β- 内酰胺环 : 除单环 β- 内酰胺类外, 均与另一个五元环或六元环相稠 母核的两个环系不共平面, 分别在 C 5-1 和 C 6-1 轴折合 羧基 : 与氮相邻的 2 位碳原子上连有一个羧基 酰胺基侧链 : 青霉素类的 6 位 头孢菌素类的 7 位和单环 β- 内酰胺类的 3 位都有一个酰胺基侧链 α 键取代 : 在环平面下 ;β 键取代 : 在环平面上 X S 4 C RC 第三章抗生素

9 一 概述 2 结构特征 立体化学 : 第一节 β- 内酰胺类抗生素 β- 内酰胺环为一个平面结构 但两个稠合环不共平面, 青霉素沿 1 -C 5 轴折叠, 头孢菌素沿 1 -C 6 轴折叠 S 青霉素 头孢菌素 青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像 9 第三章抗生素

10 第一节 β- 内酰胺类抗生素 一 概述 2 结构特征 : 基本结构与手性 2 X X 6 5 S C S C 3 C 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) 手性 : 2 C CC 3 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA) 青霉素类抗生素的母核上有 3 个手性碳原子, 具有活性的绝对构型是 2S,5R,6R 头孢菌素类抗生素的母核上有 2 个手性碳原子, 具有活性的绝对构型是 6R,7R 10 第三章抗生素

11 第一节 β- 内酰胺类抗生素 知识链接 β- 内酰胺类抗生素的作用机制 结合 高度选择性 : 哺乳动物细胞无细胞壁 ; 细菌细胞有细胞壁 : G + 的细胞壁黏肽含量比 G - 高 ; 青霉素对 G + 的活性比较高 黏肽 细胞壁 黏肽 D- 丙氨酰 -D- 丙氨酸 黏肽转肽酶 ( 维持细菌胞浆高渗状态 ) 11 第三章抗生素

12 二 青霉素类 第一节 β- 内酰胺类抗生素 ( 一 ) 天然青霉素 从青霉菌培养液和头孢菌素发酵液中得到 7 种天然青霉素 苄青霉素 ( 青霉素 G,Penicillin G) 是第一个临床应用的抗生素 青霉素 G 青霉素 K 青霉素 X 青霉素 V 青霉素 青霉素 F 双氢青霉素 12 第三章抗生素

13 二 青霉素类 第一节 β- 内酰胺类抗生素 青霉素钠 benzylpenicillin sodium 化学名 :(2S,5R,6R)-3,3- 二甲基 -6-(2- 苯乙酰氨基 )-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2- 甲酸钠, 又名苄青霉素钠 青霉素 G 钠 ; 母核 : 由 β- 内酰胺环 五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成 性状 : 白色结晶性粉末, 无臭, 有引湿性 ; 溶解性 : 极易溶于水, 溶于乙醇, 不溶于脂肪油或液状石蜡 ; 稳定性 : 遇酸 碱 氧化剂或 β- 内酰胺酶等迅速失效 ; 水溶液室温放置易失效 ; 13 第三章抗生素

14 二 青霉素类 第一节 β- 内酰胺类抗生素 青霉素钠 benzylpenicillin sodium β- 内酰胺环和五元的氢化噻唑环不共平面 β- 内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子不能形成共轭, 易受亲核或亲电试剂进攻, 导致 β- 内酰胺环开环 稳定性 : 遇酸 碱 β- 内酰胺酶等迅速失效 ; 温度 金属离子和氧化剂可加速分解反应 ; 水溶液室温放置易失效 ; S 3 14 第三章抗生素

15 第一节 β- 内酰胺类抗生素 青霉素的稳定性 R 6 5 S 3 2 四元环骈合五元环结构扭曲不共平面 S C 侧链羰基氧原子上的孤电子对作为亲核试剂进攻 β- 内酰胺环 15 第三章抗生素

16 二 青霉素类 第一节 β- 内酰胺类抗生素 青霉素钠 1 碱性条件下青霉素的分解反应 ( 或酶的作用 ) 16 第三章抗生素

17 二 青霉素类 第一节 β- 内酰胺类抗生素 青霉素钠 2 在酸性条件下青霉素的分解反应 : 反应条件 : 稀酸溶液中 (p 4.0), 室温 ; 反应过程 : 17 第三章抗生素

18 第一节 β- 内酰胺类抗生素 二 青霉素类 青霉素钠 强酸或二氯化汞条件 : 发生裂解, 生成青霉酸和青霉醛酸 青霉酸不稳定, 释放出二氧化碳, 生成青霉醛 该药在不同酸性下分解产生青霉二酸 青霉胺和青霉醛而失去抗菌活性, 故该药不能口服, 也不能与酸性药物配伍使用 18 第三章抗生素

19 二 青霉素类 第一节 β- 内酰胺类抗生素 青霉素钠的临床应用 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌 肺炎球菌 敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染 优点 : 副作用小 缺点 : 不能口服给药, 只能注射给药, 常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解, 用粉针, 注射前新鲜配制 某些病人中易引起过敏反应, 严重时会导致死亡 ; 体内作用时间短, 每天至少注射两次 ; 肌注疼痛 耐药性 : 长期使用过程中, 细菌逐渐产生一些分解酶, 如 β- 内酰胺酶, 产生耐药性 19 第三章抗生素

20 二 青霉素类 第一节 β- 内酰胺类抗生素 青霉素钠如何延长作用时间 青霉素钠注射给药后, 很快以游离酸的形式经肾排出 可将其与丙磺舒合用, 竞争肾小管分泌, 延长体内作用时间 与分子较大的胺制成难溶性盐, 肌注后可缓慢吸收, 作用时间延长, 如 : 普鲁卡因青霉素 苄星西林 ; 羧基酯化, 延长作用时间 醋甲西林 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素 20 第三章抗生素

21 第一节 β- 内酰胺类抗生素 青霉素过敏反应机制 过敏反应表现 : 过敏性休克 荨麻疹 血管神经性水肿 ; 外源性变应原 : 青霉噻唑酸 + 蛋白质 青霉噻唑蛋白抗原 ; 内源性变应原 :β- 内酰胺开环后后所产生的衍生物, 会形成二聚 三聚 四聚和五聚体, 聚合度越高过敏反应越强 生产过程中的成盐 干燥 温度及 p 调节等均可刺激过敏反应的发生 β- 内酰胺类抗生素的交叉过敏反应 RC X S C 3 C 3 C 抗原决定簇是青霉噻唑基 21 第三章抗生素

22 第一节 β- 内酰胺类抗生素二 青霉素类 ( 二 ) 半合成青霉素 青霉素对酸不稳定 抗菌谱窄 耐药性的问题 取得重大进展 口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 G +,G - X S 2 C 3 C 3 C 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) 22 第三章抗生素

23 第一节 β- 内酰胺类抗生素二 青霉素类 2.1 耐酸青霉素 设计合成了在 6 位侧链酰胺基 α 位引入吸电子基团的化合物, 如非奈西林 奈夫西林等, 口服吸收良好 吸电子基团阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移, 不能生成青霉二酸, 所以对酸稳定 S C 3 C C 3 3 C C 2 5 非奈西林奈夫西林 S C 3 C 3 C 23 第三章抗生素

24 第一节 β- 内酰胺类抗生素二 青霉素类 2.2 耐酶青霉素 由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生 β- 内酰胺酶, 使青霉素分解失去活性 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶, 由于三苯甲基的空间位阻, 阻止了化合物与酶活性中心的结合 24 第三章抗生素

25 第一节 β- 内酰胺类抗生素二 青霉素类 2.2 耐酶青霉素 在 6 位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团, 阻止药物与酶的活性中心作用, 保护药物分子中的 β- 内酰胺酶 如三苯甲基具有较大空间位阻 苯唑西林 : 第一个耐酶 耐酸的青霉素, 可口服 注射, 引入苯甲异噁唑环是重大进展 25 第三章抗生素

26 二 青霉素类 2.3 广谱青霉素 第一节 β- 内酰胺类抗生素 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素 对 G + 菌作 用比青霉素弱, 但是对 G - 菌作用强于青霉素 ; 其 6 位有 D-α- 氨基己二酸单酰胺侧链, 侧链上的氨 基是产生对 G - 菌活性的重要基团 26 第三章抗生素

27 第一节 β- 内酰胺类抗生素 二 青霉素类 2.3 广谱青霉素 在青霉素酰基 α 位引入极性亲水性基团 C -S 3 等, 发展了广谱的半合成青霉素 2 S C 3 2 C S C 氨苄西林羧苄西林阿莫西林 S C 3 2 阿莫西林与氨苄西林具有相同的抗菌谱 ; 口服吸收好, 血药浓度高 27 第三章抗生素

28 第一节 β- 内酰胺类抗生素 二 青霉素类典型药物苯唑西林钠 oxacillin sodium C a 3 4 S C 3 C 3 2 化学名 :(2S,5R,6R)-3,3- 二甲基 -6-(5- 甲基 -3- 苯基 -4- 异恶唑甲酰氨基 )-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 - 2- 甲酸钠盐一水合物 结构特点 : 根据电子等排原理以异恶唑环取代侧链苯环, 同时在 3 和 5 位分别以苯基和甲基取代 ; 苯基兼有吸电子和空间位阻的作用 28 第三章抗生素

29 第一节 β- 内酰胺类抗生素 二 青霉素类典型药物苯唑西林钠 oxacillin sodium 溶解性 : 易溶于水, 极微溶于丙酮或丁醇, 几乎不溶于醋 酸乙酯或石油醚 稳定性 : 在弱酸性条件下, 经水浴加热 30 分钟后, 重排成 苯唑青霉烯酸, 在 399nm 波长处有最大吸收 临床应用 : 耐酸 耐酶, 主要治疗耐青霉素的金黄色葡萄 球菌和表皮葡萄球菌的感染 C a S 3 4 C 3 C 第三章抗生素

30 第一节 β- 内酰胺类抗生素 二 青霉素类典型药物阿莫西林 amoxicillin 化学名 :(2S,5R,6R)-3,3- 二甲基 -6-[(R)-(-)-2- 氨基 -2-(4- 羟基苯基 ) 乙酰氨基 ]-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2- 甲酸三水合物 溶解性 : 微溶于水, 几乎不溶于乙醇 结构特点 : 本品临床应用为 R 构型, 结构中既有酸性功能基羧基 酚羟基, 又有碱性功能基氨基 稳定性 : 本品水溶液 p6 时较稳定 本品侧链 - 2 有强亲核性, 易进攻另一分子 β- 内酰胺环的羰基, 引起多聚合反应 临床应用 : 广谱 耐酸, 主要治疗泌尿 呼吸 胆道等感染 30 第三章抗生素

31 二 青霉素类 第一节 β- 内酰胺类抗生素 青霉素的构效关系 31 第三章抗生素

32 第一节 β- 内酰胺类抗生素 三 头孢菌素类 ( 一 ) 概述头孢菌素 C 由头孢菌属真菌产生的头孢菌素 C 和 P, 抗菌活性比较低 头孢菌素 C 抗菌活性虽低, 但抗菌谱广, 对革兰阴性菌有抗菌活性 ; 对酸较稳定, 可口服 ; 毒性较小, 与青霉素很少或无交叉过敏反应 作为先导物进行结构改造, 增强抗菌活性, 扩大抗菌谱, 发展了第一 二 三 四代头孢菌素 32 第三章抗生素

33 第一节 β- 内酰胺类抗生素 三 头孢菌素类 1. 头孢菌素的结构及特点 六元氢化噻嗪环 S 乙酰氧基 3 CC 3 C 7- 酰胺侧链 β- 内酰胺环 7- 氨基头孢烷酸 - 内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素 33 第三章抗生素

34 三 头孢菌素类 ( 一 ) 概述 第一节 β- 内酰胺类抗生素 从结构看头孢菌素类稳定性 头孢菌素类 : 四元环并六元环 青霉素类 : 四元环并五元环 头孢菌素比青霉素类稳定 : 头孢菌素类稠合体系受到的环张力小 ; 头孢菌素类 β- 内酰胺环上的 的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭 头孢菌素 C 青霉素 G 34 第三章抗生素

35 第一节 β- 内酰胺类抗生素 2. 头孢菌素 C 的化学性质 1) 亲核试剂对 β- 内酰胺羰基的进攻, 最后 C-3 位乙酰氧基带着负电荷离去, 导致 β- 内酰胺环开环, 头孢菌素 C 失活 配成水溶液注射剂后, 需要保存在冰箱里 2) 进入体内, 易被酯酶水解, 活性丧失 35 第三章抗生素

36 第一节 β- 内酰胺类抗生素 3. 从天然头孢菌素的结构出发进行结构改造 : 7- 氢原子对酶的稳定性 硫原子抗菌效力 7- 酰氨基部分抗菌谱 3- 位取代基抗生素效力和药物动力学的性质 36 第三章抗生素

37 三 头孢菌素类 第一节 β- 内酰胺类抗生素 头孢菌素类在发展过程中, 按其发明年代的先后和抗菌性能的不同, 在临床上常将头孢菌素划分为一 二 三 四代 第一代 : 是 60 年代初开始上市的 耐青霉素酶, 但不耐 β- 内酰胺酶 ; 主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染 第二代 : 对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低, 而对革兰阴性杆菌的作用较好 主要特点 : 抗酶性能强 ; 抗菌谱广 37 第三章抗生素

38 第一节 β- 内酰胺类抗生素三 头孢菌素类 第三代 : 对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代, 对革兰阴性菌的作用较第二代更为优越 抗菌谱扩大, 对铜绿假单胞菌 沙雷杆菌 不动杆菌等有效 ; 耐酶性能强, 可用于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的一些革兰阴性菌株 第四代 :3 位含有带正电荷的季铵基团, 正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力, 对 β- 内酰胺酶更稳定, 具有较强的抗菌活性 38 第三章抗生素

39 第一节 β- 内酰胺类抗生素 三 头孢菌素类典型药物头孢氨苄 cefalexin S 5 C 3 2 第一代可口服的头孢菌素 化学名 :(6R,7R)-3- 甲基 -7-[(R)-2- 氨基 -2- 苯乙酰氨基 ]-8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸一水合物, 又名先锋霉素 IV 头孢力新 苯甘孢霉素 来源 : 苯甘氨酸和 7-ACA 进行缩合, 然后将 C-3 为乙酰氧基换成甲基, 得到头孢氨苄 39 第三章抗生素

40 第一节 β- 内酰胺类抗生素 三 头孢菌素类典型药物头孢氨苄 cefalexin S 5 C 3 2 性状 : 白色或微黄色结晶性粉末 ; 微臭 2 溶解性 : 微溶于水, 不溶乙醇 三氯甲烷或乙醚 稳定性 : 干燥状态稳定 p>9, 水溶液易分解 促进分解因素 : 强酸 强碱 加热及光照 聚合反应 : 在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚 物, 引起过敏反应的发生 40 第三章抗生素

41 第一节 β- 内酰胺类抗生素 三 头孢菌素类典型药物头孢噻肟钠 cefotaxime sodium 化学名 :(6R,7R)-3-[( 乙酰氧基 ) 甲基 ] [(2- 氨基 -4- 噻唑基 )-( 甲氧亚氨基 ) 乙酰氨基 ]-8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 [4.2.0] 辛 - 2- 烯 -2- 甲酸钠盐 第一个临床使用的第三代头孢菌素类的衍生物 结构特点 :7 位的侧链上, 位的顺式甲氧肟基对 β- 内酰胺酶有高度的稳定作用, 而 2- 氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结构蛋白的亲和力 耐酶 广谱 保存 : 本品在光照下发生顺反异构体的转化, 需避光保存 41 第三章抗生素

42 第一节 β- 内酰胺类抗生素 三 头孢菌素类典型药物头孢哌酮钠 cefoperazone sodium 3 C 7 S a 3 S C 3 性状 : 白色结晶性粉末, 无臭, 有引湿性 溶解性 : 易溶于水, 略溶于甲醇 极微溶于乙醇 不溶于丙酮和乙酸乙酯 结构特点 :3 位 (1- 甲基四氮唑 )- 硫甲基取代, 对 β- 内酰胺酶稳定, 抗菌谱扩大, 半衰期长 7 位取代基上含手性碳原子,R 构型活性强 临床应用 : 对铜绿假单胞菌作用较强 ; 可干扰维生素 K 的代谢, 引起出血倾向 42 第三章抗生素

43 第一节 β- 内酰胺类抗生素 四 非经典的 β- 内酰胺类抗生素和 β- 内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环 β- 内酰胺类 S Carbapenem 碳青霉烯青霉烯 Penem xypenam 氧青霉烷单环 Monobactam β- 内酰胺 43 第三章抗生素

44 第一节 β- 内酰胺类抗生素 四 非经典的 β- 内酰胺类抗生素和 β- 内酰胺酶抑制剂 ( 一 ) 氧青霉烷类和青霉烷砜类 :β- 内酰胺酶抑制剂 细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是 β- 内酰胺酶的生成, 它可使 β- 内酰胺环开环水解失去 抗菌活性 β- 内酰胺酶抑制剂 : 属于非经典的 β- 内酰胺类抗生素 ; 与不耐酶的 β- 内酰胺类抗生素联合应用以提高疗效, 是一 类抗菌增效剂 ; 按结构类型分为 : 氧青霉烷类 青霉烷砜类 ; 44 第三章抗生素

45 第一节 β- 内酰胺类抗生素 四 非经典的 β- 内酰胺类抗生素和 β- 内酰胺酶抑制剂 ( 一 ) 氧青霉烷类和青霉烷砜类 :β- 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 ( 棒酸 ) 属于氧青霉烷类 3 3- 羟亚乙基 第一个用于临床的 自杀性 的 β- 内酰胺酶抑制剂 抗酶性强, 对 G + 和 G - 菌产生的 β- 内酰胺酶均有效 单用抗菌活性弱, 与青霉素类药物联用可增强疗效 : 其钾盐与阿莫西林组成复方制剂 ( 奥格门汀 ), 可使阿莫西林增效 130 倍 可使头孢菌素类增效 2 ~ 8 倍 45 第三章抗生素

46 第一节 β- 内酰胺类抗生素 四 非经典的 β- 内酰胺类抗生素和 β- 内酰胺酶抑制剂 舒巴坦青霉烷砜类 4 临床上应用其钠盐, 具有青霉烷酸的基本结构, 将 S 氧化成为砜得到 广谱抑制剂, 作用机制与克拉维酸相似, 不可逆竞争性 β- 内酰胺酶抑制剂, 其抑酶活性比克拉维酸稍差 口服吸收差, 一般静脉给药, 稳定性良好 46 第三章抗生素

47 第一节 β- 内酰胺类抗生素 四 非经典的 β- 内酰胺类抗生素和 β- 内酰胺酶抑制剂 舒他西林 sultamicillin 将氨苄西林与舒巴坦以 1:1 形式, 以次甲基相连形成双酯结构的化合物, 称为舒他西林 口服后迅速吸收, 生物利用度 >80% 体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦 47 第三章抗生素

48 第一节 β- 内酰胺类抗生素 四 非经典的 β- 内酰胺类抗生素和 β- 内酰胺酶抑制剂 ( 二 ) 碳青霉烯类抗生素 亚胺培南 imipenem S C 第一个碳青霉烯类抗生素 抗菌活性高 抗菌谱广 耐酶 ; 临床上用于严重的和难治的 G + 菌 G - 菌及厌氧菌的感染 亚胺培南单独使用时, 在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活 临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁合并使用, 以增加疗效, 减少肾毒性 48 第三章抗生素

49 第一节 β- 内酰胺类抗生素 四 非经典的 β- 内酰胺类抗生素和 β- 内酰胺酶抑制剂 ( 三 ) 单环 β- 内酰胺类 氨曲南 aztreonam 全合成单环 β- 内酰胺抗生素 对 G - 菌包括铜绿假单孢菌有很强的活性, 对各种 β- 内酰胺酶稳定, 能透过血脑屏障, 副作用少 未发生过敏反应, 与其他抗生素不发生交叉过敏反应 49 第三章抗生素

50 第一节 β- 内酰胺类抗生素 主要学习内容 1 β- 内酰胺类共同的结构特征 -- 青霉素 头孢菌素类的基本母核 ; 2 青霉素钠的稳定性与结构改造 -- 半合成耐酸 耐酶 广谱青霉素 3 头孢菌素类的结构改造及各代特征 X S 2 X S 2 C 4 非典型 β- 内酰胺抗生素和 β- 内酰胺酶抑制剂 5 重点药物: C 3 C 3 C CC 3 -- 苯唑西林钠 阿莫西林 头孢氨苄 头孢噻肟钠 头孢哌酮钠 ; 50 第二章合成抗感染药

51 第一节 β- 内酰胺类抗生素 1 青霉素在强酸条件下的最终分解产物为( D ) A. 青霉噻唑酸 B. 青霉烯酸 C. 青霉二酸 D. 青霉醛和青霉胺 2 耐酸青霉素的结构特点是( A ) A. 6 位酰胺侧链引入强吸电子基团 B. 6 位酰胺侧链引入供电子基团 C.5 位引入大的空间位阻 D.5 位引入大的供电基团 3 半合成青霉素的原料是( C ) A.6-ACA B.7-APA C.6-APA D.7-ACA 51 第三章抗生素

52 第一节 β- 内酰胺类抗生素 4 β- 内酰胺类抗生素的作用机制是 ( C ) A. 二氢叶酸合成酶抑制剂 B. 二氢叶酸还原酶抑制剂 C. 阻止细菌细胞壁的合成 D. 抑制细菌细胞膜的通透性 5 引起青霉素过敏的主要原因是( D ) A. 青霉素本身为过敏源 B. 青霉素的水解物 C. 青霉素的侧链部分结构所致 D. 合成 生产过程中引入的杂质青霉噻唑等高聚物 52 第三章抗生素

53 第一节 β- 内酰胺类抗生素 6 下列哪种药物属于单环 β- 内酰胺类抗生素 ( C ) A. 苯唑西林 B. 舒巴坦 C. 氨曲南 D. 克拉维酸 7 下列各药物中哪个属于碳青霉烯类抗生素( B ) A. 舒巴坦 B. 亚胺培南 C. 克拉维酸 D. 硫酸庆大霉素 8 β- 内酰胺酶抑制剂有 ( BD ) 多选 A. 氨苄青霉素 B. 克拉维酸 C. 头孢氨苄 D. 舒巴坦 E. 阿莫西林 53 第三章抗生素

54 第三章抗生素 第二节大环内酯类抗生素 Macrolide antibiotics 54 第三章抗生素

55 一 概述 第二节大环内酯类抗生素 由链霉菌产生的弱碱性抗生素 结构特征 :1 十四元或十六元的内酯环 2 通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或 6- 去氧糖缩 合成碱性苷 ; 可与酸成盐 ; 对酸 碱不稳定 : 酸性条件下苷键水解, 碱性条件下内酯环开环 在体内也易被酶分解 : 可丧失或降低抗菌活性 红霉素 14 元大环内酯类抗生素 55 第三章抗生素

56 一 概述 第二节大环内酯类抗生素 16 元大环内酯类抗生素 麦迪霉素 螺旋霉素 56 第三章抗生素

57 二 典型药物 第二节大环内酯类抗生素 1. 红霉素的结构特征 红霉素及其衍生物 红色链丝菌产生, 包括 A B 和 C, 其中 A 为主要活性成份 ; 红霉素 A 是由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖 ( 克拉定糖 ) 缩合而成的碱性苷 14 元的红霉内酯环偶数碳原子上连有六个甲基,9 位上连一个羰基, 位连有五个羟基 57 第三章抗生素

58 二 典型药物 第二节大环内酯类抗生素 2. 红霉素的鉴别与应用 红霉素及其衍生物 鉴别反应 : 与硫酸作用显红棕色 ; 本品的丙酮溶液遇盐酸显橙黄色 紫红色, 或显蓝色 (CCl 3 中 ) 临床应用 : 对 G +, 某些 G -, 支原体等有效 ; 治疗耐药金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药 与 β- 内酰胺类药物合用会降低抗菌效果 58 第三章抗生素

59 二 典型药物 3. 结构的不稳定性 第二节大环内酯类抗生素 多个羟基, 主要是 6- 羟基 9 位羰基 在酸性条件下不稳定, 易发生分子内的脱水环合降解过程 9 红霉素及其衍生物 红霉胺 红霉糖 59 第三章抗生素

60 二 典型药物 药物基本结构 3 C C 3 3 C 3 C C 3 C 3 R 3 C 5 C 3 C 3 C.A 3 C 3 第二节大环内酯类抗生素 4. 红霉素的结构修饰 水溶性小, 对酸不稳定, 口服后生物利用度差, 生成的脱水环合产物具有胃肠刺激性 ; C 3 C 3 取代基 通过将 C-5 位的氨基糖 2 氧原子上制成各种酯的衍生物, 提 高红霉素口服生物利用度及在水中的溶解度 R R R R A R A C(C 2 ) 2 CC 2 5 C(C 2 ) 16 C 3 CC 2 5 CC 2 5 C S 3 药物名称 琥乙红霉素 Erythromycin Ethylsuccinate 硬脂酸红霉素 Erythromycin Stearate 红霉素碳酸乙酯 Erythromycin Ethylcarbonate 依托红霉素 Erythromycin Estolate 60 第三章抗生素

61 第二节大环内酯类抗生素 二 典型药物 罗红霉素 半合成 罗红霉素 将 C-9 位羰基与羟胺形成肟后阻止了与 C-6 羟基的缩合反应 进一步取代肟羟基, 明显提高了药物的口服生物利用度 适用于敏感菌所致呼吸道 泌尿道 皮肤 软组织 五官感染的治疗 61 第三章抗生素

62 第二节大环内酯类抗生素 二 典型药物 克拉霉素 半合成 将 C-6 位羟基甲基化, 酸中稳定性增加, 血药浓度高而持久 对需氧菌 厌氧菌 支原体 衣原体等病原微生物有效 62 第三章抗生素

63 第二节大环内酯类抗生素 二 典型药物 阿奇霉素 半合成 15 元 杂大环内酯类抗生素 在大环内酯的 9 位嵌入一个甲氨基, 阻止了分子内部半缩醛酮反应的发生, 增加了对胃酸的稳定性 阿奇霉素的游离碱供口服, 乳糖酸盐供注射 ; 临床应用 : 敏感菌所致的呼吸道 皮肤和软组织感染 ; 63 第三章抗生素

64 第二节大环内酯类抗生素 主要学习内容 1 大环内酯类共同的结构特征和化学性质 --14 或 16 元大环内酯, 成盐, 酸碱不稳定, 被酶分解等 ; 2 红霉素的稳定性与结构改造 3 重点药物: -- 红霉素 64 第二章合成抗感染药

65 第二节大环内酯类抗生素 1. 下列属于十四元大环内酯类抗生素的是 ( A ) A. 红霉素 B. 阿奇霉素 C. 麦迪霉素 D. 螺旋霉素 2. 十五元环且环内含氮的大环内酯类抗生素是 ( D ) A. 罗红霉素 B. 克拉霉素 C. 琥乙红霉素 D. 阿奇霉素 3. 红霉素水溶液遇酸 碱及热不稳定, 是由于其化 学结构中存在 ( D ) 的缘故 A. 糖苷链 B. 酯键 C. 叔醇基 D.A B C 三项 65 第三章抗生素

66 第三章抗生素 第三节氨基苷类抗生素 Amimoglycoside antibiotics 66 第三章抗生素

67 第三节氨基苷类抗生素一 概述 由链霉菌和小单孢菌产生或半合成的碱性抗生素 ; 特点 : 易溶于水, 抗菌谱广 对葡萄球菌 革兰阴性杆菌 结核分支杆菌等抗菌活性好 2 ; 代表药物 : C 链霉素 卡那霉素 庆大霉素 新霉素 巴龙霉素 3 核糖霉素等 共同的结构特征 : C 由碱性多元环己醇和氨基糖通过糖苷键缩合而成 2,3 2 S 4 C 3 2 链霉素 67 第三章抗生素

68 一 概述 相同的理化性质 : 第三节氨基苷类抗生素 结构中具有苷键, 易发生水解反应 ; 该类抗生素为极性化合物, 水溶性较大, 在胃肠道很难吸收, 需注射给药 ; 由于结构中含碱性功能基, 可与硫酸 盐酸成盐 ; 除链霉糖上的醛基易被氧化外, 本类药物的固体性质稳定 缺点 : 对第八对脑神经有损害, 产生永久性耳聋 ; 以原药形式经肾小球滤过排除, 对肾脏有毒性 氨基糖苷类抗生素与 β- 内酰胺抗生素配伍可降低两者的抗菌 效价, 其作用机制尚未阐明 2 C 3 C 68 第三章抗生素 C 3 2 2,3 2 S 4 链霉素

69 二 典型药物 第三节氨基苷类抗生素 硫酸链霉素 streptomycin sulfate 2 2,3 2 S 4 3 C C C 3 第一个氨基糖苷抗生素 结构特点 : 由链霉胍, 链霉糖和 - 甲基葡萄糖组成 三个碱性中心 (7 个氮原子 ), 可和酸成盐 ; 临床用硫酸盐 ; 2 69 第三章抗生素

70 二 典型药物 第三节氨基苷类抗生素 硫酸链霉素 streptomycin sulfate 2 2,3 2 S 4 3 C C C 3 2 性状 : 白色或类白色的粉末, 无臭或几乎无臭, 味微苦, 有引湿性 溶解性 : 易溶于水, 不溶于乙醇或三氯甲烷 水解反应 : 碱性条件下糖苷键快速水解 ; 酸性条件下分步水解 ; 70 第三章抗生素

71 第三节氨基苷类抗生素二 典型药物 硫酸链霉素 streptomycin sulfate 酸性条件下分步水解 : 2 链霉素 C 2 C 链霉胍 3 C C 链霉糖 C 3 C C 2 3 C C 3 - 甲基葡萄糖胺链霉双糖胺 C 3 坂口反应 : 本品水解产物链霉胍与 8- 羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应, 显橙红色 71 第三章抗生素

72 第三节氨基苷类抗生素二 典型药物 硫酸链霉素 streptomycin sulfate 碱性条件下快速水解生成的链霉糖经脱水重排产生麦芽酚 ; 麦芽酚反应 : 在微酸性溶液中, 麦芽酚与三价铁离子形成紫红色鳌合物, 此为麦芽酚反应 Fe 3 C 3 + Fe 3 C 3 麦芽酚 紫红色鳌合物 72 第三章抗生素

73 第三节氨基苷类抗生素 主要学习内容 1 氨基糖苷类共同的结构特征和化学性质 -- 碱性多元环己醇和氨基糖缩合而成 ; 2 氨基糖苷类抗生素的毒性; 3 重点药物: -- 硫酸链霉素的结构特点 稳定性 鉴别反应 ; 2 2,3 2 S 4 3 C C C 第二章合成抗感染药

74 第三节氨基苷类抗生素 1. 下列抗生素中既有抗结核作用, 又属于氨基苷类的是 ( C ) A. 克拉维酸 B. 异烟肼 C. 卡那霉素 D. 利福喷汀 2. 两分子链霉素可以和几分子硫酸结合 ( C ) A. 2 B. 1 C. 3 D 碱性条件下能够发生麦芽酚反应的药物是 ( B ) A. 青霉素钠 B. 链霉素 C. 卡那霉素 D. 红霉素 74 第三章抗生素

75 第三节氨基苷类抗生素 4. 可损害第八对脑神经, 引起耳聋的药物有 ( ABCDE ) A 阿米卡星 B 链霉素 C 新霉素 D 庆大霉素 E 卡那霉素 75 第三章抗生素

76 第三章抗生素 第四节四环素类抗生素 Tetracycline antibiotics 76 第三章抗生素

77 第四节四环素类抗生素 一 概述 由放线菌属产生的, 包括天然和半合成两大类 ; 抗菌谱广, 对 G + 和 G - 菌包括厌氧菌都有效 ; 基本骨架为氢化并四苯, 有 A B C D 四个环 D C B A R 1 =- R 2 =- R 3 =-C 3 R 4 =-Cl 金霉素 1948 年 R 1 =- R 2 =- R 3 =-C 3 R 4 =- 土霉素 1950 年 R 1 =- R 2 =- R 3 =-C 3 R 4 =- 四环素 1953 年 77 第三章抗生素

78 一 概述 第四节四环素类抗生素 D A 性状 : 黄色结晶性粉末, 味苦 ; 溶解性 : 水中溶解性小 ; 两性化合物 : 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 ; 碱性的二甲氨基 ; 稳定性 : 干燥状态下稳定, 遇光变色 ; 稳定性受 p 影响较大 ; 78 第三章抗生素

79 第四节四环素类抗生素一 概述 酸性条件下不稳定,C-6 上的羟基和 C-5a 上氢发生消除反应 生成无活性橙黄色脱水物 6 5a 6 5a 79 第三章抗生素

80 第四节四环素类抗生素 一 概述 酸性条件 (p 2-6) 下,C-4 二甲氨基易发生可逆的差向异构 化反应, 生成肾毒性较大的差向异构化产物 ; 磷酸根 醋酸根等阴离子可促进差向异构化反应, 所以 该类药物不能与酸性太强的药物配伍 4 差向异构化产物 80 第三章抗生素

81 第四节四环素类抗生素一 概述 在碱性条件下, 可开环生成具有内酯结构的异构体 由于 - 的作用,C-6 上的羟基形成氧负离子 向 C-11 发生分子内亲核进攻, 经电子转移,C 环破裂 第三章抗生素

82 第四节四环素类抗生素 一 概述 C-10 酚羟基 C-12 烯醇基 C-11 羰基, 在近中性条 件下能与多种金属离子形成不溶性的盐或络合物 沉积在骨骼和牙齿上, 抑制骨骼生长 使牙齿变黄色 ( 四环素 牙 ), 小儿和孕妇应慎用或禁用 ; 与钙离子 铝离子形成黄色络合物 ; 与铁离子形成红色络合物 ; 四环素类药物的禁忌是什么? 82 第三章抗生素

83 第四节四环素类抗生素一 概述 四环素类药物的结构改造 : C 1 ~C 4 C 10 ~C 12 位取代基是抑菌必要基团 ; C 6 位羟基, 在酸性条件下脱水, 碱性条件下生成内酯异构体, 均降低药物疗效 ; 还降低药物脂溶性影响体内吸收 ; 所以, 对 C 6 位进行结构改造, 得对酸 碱稳定的半合成四环素米诺环素 多西环素等, 半衰期延长, 抗菌活性增强 83 第三章抗生素

84 二 典型药物 第四节四环素类抗生素 盐酸多西环素 doxycycline hyclate 又名盐酸脱氧土霉素 ; 溶解性 : 易溶于水或甲醇, 微溶于乙醇或丙酮, 几乎不 溶于三氯甲烷 ; 稳定性 : 干燥条件下比较稳定, 在酸 碱条件下酰胺键易 发生水解反应 差向异构化反应 : 在 p2~6 条件下,C-4 二 甲氨基易生成毒性较大的差向异构体 临床应用 : 用于呼吸道感染 慢性支气管炎 肺炎和泌尿 系统感染, 抗菌作用比四环素强 ; 对支原体肺炎 霍乱 出 血热等也有良好疗效 84 第三章抗生素

85 第四节四环素类抗生素 主要学习内容 1 四环素类抗生素的基本结构 -- 氢化并四苯 ; 2 四环素类抗生素的理化性质 -- 稳定性 与金属离子的螯合反应 3 重点药物: -- 盐酸多西环素 ; 85 第二章合成抗感染药

86 第四节四环素类抗生素 1. 下列属于四环素类抗生素的是 ( C ) A. 阿米卡星 B. 红霉素 C. 多西环素 D. 阿昔洛韦 2. 儿童服用可发生牙齿变色 ( A ) A. 土霉素 B. 氨曲南 C. 红霉素 D. 头孢哌酮 3. 下列药物中能与金属离子络合的是 ( ACD ) A. 异烟肼 B. 青霉胺 C. 四环素 D. 环丙沙星 E. 阿莫西林 86 第三章抗生素

87 第三章抗生素 第五节 其他类抗生素 87 第三章抗生素

88 一 氯霉素 2 第五节其他类抗生素 氯霉素 chloramphenicol β Cl α 2 Cl 化学名 :D- 苏式 -(-)--[α-( 羟 基甲基 )-β- 羟基 - 对硝基苯乙基 ]-2,2- 二氯乙酰胺 性状 : 本品为白色至微带黄绿色的针状 长片状结晶或结晶性粉末 ; 味苦 溶解性 : 微溶于水, 易溶于甲醇 乙醇及丙酮或丙二醇, 不溶于苯 石油醚及植物油中 比旋度 : 在无水乙醇中 (50mg/ml) 中比旋度为 ~+21.5 ; 在乙酸乙酯中比旋度为 第三章抗生素

89 一 氯霉素 2 第五节其他类抗生素 氯霉素 chloramphenicol β Cl α 2 Cl 2 个手性碳,4 个旋光异构体 仅 1R,2R(-) 有抗菌活性, 临床应用 1R,2R(-) 1S,2S(+) 1S,2R(+) 1R,2S(-) D-(-)- 苏阿糖型 L-(+)- 苏阿糖型 D-(+)- 赤藓糖型 L-(-)- 赤藓糖型 89 第三章抗生素

90 一 氯霉素 第五节其他类抗生素 氯霉素 chloramphenicol 稳定性 : 性质稳定, 干燥状态下可保持抗菌活性 5 年以上, 水溶液冷藏几个月, 煮沸 5 小时不影响抗菌活性 在强酸 强碱性的水溶液中可水解失效 2 C C C C Cl Cl C C C C 2 + C C Cl Cl 2 C C C C Cl Cl C 2 2 C C C C C 2 90 第三章抗生素

91 一 氯霉素 第五节其他类抗生素 鉴别反应 : 本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物, 在醋酸钠存在下与苯甲酰氯反应, 生成的酰化物在弱酸性溶液中与 Fe 3+ 生成紫红色络合物 2 C C C 3 Ca Cl C C C Cl Cl C 2 Zn CaCl 2 C C C C 2 C C Cl Cl C C C Cl Cl C 2 FeCl 3 C C Cl Cl Fe 3 C C C 第三章抗生素

92 第五节其他类抗生素一 氯霉素 氯霉素 chloramphenicol 作用机制 : 主要作用于细胞核糖体 50S 亚基, 能特异性地阻止 mra 与核糖体结合, 抑制细菌蛋白质的合成 ; 临床应用 : 对 G + 菌和 G - 菌均有效, 对 G - 菌优于 G + 菌, 主要用于伤寒 副伤寒 斑疹伤寒, 是治疗伤寒的首选药 ; 对百日咳 沙眼 细菌性痢疾及尿道感染等也有效 ; 对衣原体 支原体有特效 ; 副作用 : 长期和多次应用损害骨骼的造血功能, 引起再生障碍性贫血, 尤以 12 岁以下儿童多见 ; 可逆性骨髓抑制, 灰婴综合征 ; 92 第三章抗生素

93 二 多肽类抗生素 第五节其他类抗生素 环孢素 ciclosporin 3 C Ala D Ala MeLeu MeLeu MeVal C 3 C 3 C C Abu MeGly MeLeu Val MeLeu 含 11 个氨基酸的环状多肽, 土壤中一种真菌的活性代谢物 ; 性状 : 白色粉末 ; 无臭 ; 溶解性 : 极易溶解于甲醇 乙醇或乙腈中, 易溶于乙酸乙酯, 溶解于丙酮或乙醚, 几乎不溶于水 临床应用 : 选择性作用于 T 淋巴细胞, 主要用于器官移植或组织移植后排异反应的防治, 及自身免疫性疾病的治疗 93 第三章抗生素

94 3 C 结构特征 C 3 4- 丙基 -- 甲基吡咯烷酸结构差异 第五节其他类抗生素 三 林可霉素及其衍生物 4 R R 1 酰胺键 7 C 3 SC 3 氨基辛硫代甲苷作用特点 林可霉素 R= R 1 = 克林霉素 R= R 1 =Cl 克林霉素是通过去除林可霉素结构中 7 位的羟基, 并以 7(S) 构型的氯取代后得到的半合成衍生物 林可霉素用于治疗败血症 呼吸道感染 五官感染等 口服吸收较差, 易受食物影响 ; 克林霉素口服吸收好, 不受食物影响, 对胃酸稳定

95 第五节其他类抗生素四 万古霉素 万古霉素 vancomycin 由东方链霉菌发酵获得的糖肽类抗生素 ; 溶解性 : 易溶于水, 极微溶于甲醇, 几乎不溶于乙醇或丙酮 三重杀灭细菌 : 影响细菌细胞膜的通透性 抑制细菌细胞壁 抑制细菌浆内 RA 的合成 ; 临床应用 : 用于革兰阳性菌严重感染, 尤其是对其他抗菌药耐药的耐甲氧西林菌株 95 第三章抗生素

96 五 磷霉素 3 C P 第五节其他类抗生素 磷霉素 fosfomycin 化学名 :(-)-(1R, 2S)-1, 2- 环氧丙基磷酸 ; 来源 : 本品从西班牙土壤的放线菌培养液中得到的, 现用合成方法制备 性状 : 本品为白色结晶性粉末, 在水中易溶, 无臭, 味咸 ; 有引湿性, 在空气中易潮解 结构特点 : 本品有两个手性碳原子, 临床应用其 (-)-1R,2S 型 异构体 其对映体虽然没有抗菌活性, 但具有降低氨基糖 苷类抗生素毒性和免疫相关细胞功能的作用 临床应用 : 广谱 低毒, 无交叉耐药性, 多呈协同作用 96 第三章抗生素

97 1 重点药物 : 第五节其他类抗生素 主要学习内容 -- 氯霉素 ( 结构特点 作用特点 ); β 2 Cl α 2 Cl 2 熟悉环孢素 林可霉素及其衍生物 万古霉素 磷霉素等的结构特征及作用特点 97 第二章合成抗感染药

98 第五节其他类抗生素 1. 氯霉素有两个手性碳原子, 四个光学异构体, 临床应用为 ( A ) A. D-(-) 苏阿糖型 B. L-(+) 苏阿糖型 C. D-(+) 赤藓糖型 D. L-(-) 赤藓糖型 2. 一种广谱抗生素, 是控制伤寒 斑疹伤寒 副伤 寒的首选药物 ( C ) A. 红霉素 B. 头孢氨苄 C. 氯霉素 D. 青霉素钠 98 第三章抗生素

99 LG