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1 基础医学概论 Essentials of Preclinical Medicine 第三篇疾病的发生与发展 章节 : 第三章病原微生物与抗病原微生物药物 : 细菌与抗菌药主讲教师 : 吴虢东联系方式 : xizi1004@126.com 部门 : 基础医学概论教研组

2 第一节 细菌的形态与结构

3 一 细菌 (bacterium) 的概念 : 是一类具有细胞壁的单细胞微生物, 属原核生物界, 形体微小 结构简单, 无成形细胞核, 也无核膜和核仁, 除核糖体外无其 它细胞器 Bacteriology

4 二 细菌的大小与形态 : < 一 > 大小 : 以 μm 计量, 一般平均球菌直 径 1 μm, 杆菌长 2-3 μm, 宽 μm < 二 > 形态排列 :

5 Shape: Bacteria have a few basic shapes spherical coccus Rod-shaped bacillus spirallum

6 1 球菌 (coccus): 多数球菌直径 μm 其分裂时形成的不同排列方式具有重要 的诊断鉴别价值

7 Arrangement of Spherical Bacterial Cells 葡萄状球菌

8 双球菌 / 链球菌 / 葡萄球菌 / 四联球菌 / 八叠球菌 / 散在排列 2 杆菌(bacillus): 大杆菌 / 球杆菌 / 链杆菌棒状杆菌 / 分枝杆菌... 3 螺形菌(spiral bacterium): 弧菌 / 螺菌... 4 形态变异:

9 双球菌 (diplococcus) 脑膜炎奈瑟菌 肺炎链球菌

10 链球菌 (streptococcus)

11 葡萄球菌 (Staphylococcus)

12 杆菌 (bacillus) 杆形

13 杆菌的形态多样 两端齐平 两端尖细 炭疽芽胞杆菌 白喉棒状杆菌

14 杆菌的形态多样 分枝杆菌 双歧杆菌

15 螺形菌 (spiral bacteria) 螺旋形

16 三 细菌的结构 基本结构 / 特殊结构

17 细菌的基本结构 细菌的特殊结构 细胞壁 cell wall 荚膜 capsule 细胞膜 cell membrane 鞭毛 flagellum 细胞质 cytoplasm 菌毛 pilus 核质 nuclear material 芽胞 spore

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19 < 一 > 基本结构 : 1 细胞壁(cell wall): <1> 组成结构 : 肽聚糖 + 特殊组分 1 肽聚糖 (peptidoglycan): 是细菌细胞壁的主要组分, 又称粘肽 / 糖肽 / 胞壁质 G + 菌 : 肽聚糖 = 聚糖骨架 + 四肽侧链 + 甘氨酸五肽桥 ( 三维立体网状结构,50 余层 )

20 肽聚糖 聚糖骨架 NAM (N- 乙酰胞壁酸 ) β-1,4 糖苷键 NAG (N- 乙酰葡萄糖胺 )

21 肽聚糖 四肽侧链

22 肽聚糖 四肽侧链 L- 丙氨酸 D- 谷氨酸 L- 赖氨酸 D- 丙氨酸 二氨基庚二酸 (DAP) 金黄色葡萄球菌 大肠杆菌

23 肽聚糖 五肽交联桥 ( 革兰氏阳性菌 )

24 N- 乙酰葡糖胺 N- 乙酰胞壁酸 溶菌酶作用点 青霉素作用点

25 青霉素作用位点 抑制四肽侧链与交联桥的连接 溶菌酶作用位点 作用于肽聚糖中 NAG 和 NAM 之间的 β-1,4 糖苷键

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27 G + 细菌肽聚糖特点 : 坚韧 致密, 为细菌 主要保护结构

28 G - 细菌 : 肽聚糖 = 聚糖骨架 + 四肽侧链 ( 二维平面结构,1-2 层 )

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30 革兰阴性菌肽聚糖 聚糖骨架 四肽侧链

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32 Schematic diagram of bacterial cell walls Gram + Gram - Bacteria can be divided into two major groups, called gram-positive and gram-negative. The original distinction between gram-positive and gram-negative was based on a special staining procedure, the Gram stain

33 Gram-positive cell wall The Gram-positive cell wall has a peptidoglycan layer that is relatively thick (ca. 40 nm) and comprises approximately 90% of the cell wall. The cell walls of most Gram-positive eubacteria also have teichoic acids.

34 The Gram-negative cell wall is a thin layer attached to an outer membrane via lipoproteins. The outer membrane contains phospholipid on its inner surface and lipopolysaccharide (LPS) on its outer surface. The space between the outer membrane and the cytoplasmic membrane is called the periplasmic space.teichoic acids do not occur in Gram-negative bacterial cell walls..

35 G - 细菌肽聚糖特点 : 薄弱 疏松, 并非细菌 2 特殊组分 : 的主要保护结构 G + 细菌 作用 磷壁酸及特殊蛋白 作为某些噬菌体的受体 为 G + 细菌重要的表面抗原 能粘附于宿主细胞表面, 参与致病

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38 G - 细菌 外膜 (outer membrane) 外膜 = 脂蛋白 + 脂质双层 + 脂多糖脂质双层 : 类似细胞膜脂蛋白 : 连接脂质双层与肽聚糖成一体脂多糖 (lipopolysaccharide,lps): 脂多糖 = 脂质 A+ 核心多糖 + 特异性多糖

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41 脂质 A(lipid A): 无种属特异性, 可引起机体相似的中毒症状, 故 LPS 又称为 G - 细菌的内毒素 (endotoxin), 脂质 A 为其毒性中心 核心多糖 (core polysaccharide): 有属特异性特异多糖 (specific polysaccharide): 位于 G - 细菌最表面, 具有种的特异性, 构成 G - 菌的菌体抗原 (O-Ag,R-S 变异 )

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43 G + 菌与 G 菌细胞壁的区别 细胞壁革兰阳性菌革兰阴性菌 强度 较坚韧 较疏松 厚度 21~80nm 10~15nm 肽聚糖层 可达 50 层 1~2 层 肽聚糖量 50%~80% 5 %~80% 糖类量 约 45% 15%~20% 脂类量 1%~4% 11~22% 磷壁酸 + - 外膜 - +

44 革兰阳性菌 革兰阴性菌

45 G + 菌与 G - 菌的差别及与细胞壁的关系 项目染色性抗原性毒性 革兰阳性菌 紫色 抗原性主要为磷壁酸 对青霉素的作用 对溶菌酶的作用糖骨架 无内毒素 有效 有效 革兰阴性菌 红色 主要为 O-Ag 有内毒素 无效 无效 细胞壁的关系 细胞壁对酒精的通透性 细胞壁的化学组成不同 内毒素为阴性菌细胞壁成分 作用部位为肽聚糖五肽交联桥 作用部位为肽聚糖聚

46 <2> 细胞壁的功能 : 1 保护作用 : 维持固有形态, 抵抗低渗 ( 胞内渗透压阳性菌 20~25 大气压, 阴性菌 5~6 大气压 ) 外膜 : 屏障结构, 与致病性相关 LPS 2 营养交换 3 抗原作用 :G + 细菌 磷壁酸 G - 细菌特异多糖 (O-Ag) 可以诱发机体的免疫应答磷壁酸 : 重要表面抗原, 与血清型分类有关

47 2 细胞膜 (cell membrane of bacterium): ( 与真核细胞膜类似, 不含胆固醇 ) 液态脂质 ( 磷脂 / 糖脂 ) 双分 子层中嵌入酶类及载体蛋白等

48 3 细胞质(cytoplasm of bacterium): ( 溶胶态基质中含有许多重要结构 ) <1> 核糖体 (ribosome): 游离胞质中可达数万 70s=50s+30s ( 真核细胞为 80s=60s+40s)

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51 四环素类 氨基糖甙类 30s 小亚基 氯霉素类 抗菌 大环内酯类 50s 大亚基

52 <2> 质粒 : Plasmid Prokaryotic cells have small extra-chromosomal genetic elements called plasmids. Plasmids don t contain the genetic information for the essential metabolic activities of the cell, but they generally do contain genetic information for special features.

53 1 是存在于胞质中的染色体外遗传物质, 为闭合环状双股 DNA 2 带有控制细菌某些特定遗传性状的遗传信息 3 能独立复制并随细菌分裂分配到子代细菌中

54 4 质粒为细菌非必需结构, 可在细菌间传 递, 并可自行得到或丢失, 但相关性状 将改变 ( 如性菌毛 / 耐药性 / 细菌素 / 毒素...)

55 4 核质/ 拟核 (nuclear material/nucleoid) <1> 细菌染色质集中于细胞质的某一区域称核质区 ( 多位于中部, 四周无核膜, 不成形, 亦无核仁或有丝分裂器 )

56 Micrograph of a bacterium showing the nucleoid region (green) within the cytoplasm where the bacterial chromosome occurs

57 <2> 组成 : 裸露的纤丝状双股 DNA 组成单一环状, 反复回旋卷曲盘绕而成的松散网状结构 此种 DNA 的右旋超螺旋依赖于一类拓扑异构酶 topoisomerase, 其中所有细菌共有的一种酶为螺旋酶 gyrase 奎诺酮类抗生素氟哌酸 / 环丙沙星 / 氟嗪酸等就是通过抑制该酶作用致细菌 mrna 与蛋白质合成失控, 杀灭细菌

58 < 二 > 细菌的特殊结构: 1 荚膜(capsule): <1> 概念 : 某些细菌分泌的包绕在细胞壁外的一层粘液性物质, 用理化方法去除后并不影响细菌的生命活动, 凡粘液厚度大于 0.2μm 且边界明显者称荚膜或大荚膜厚度小于 0.2μm 者称微荚膜 ( 其余的还有粘液层, 糖萼等区别 )

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60 <2> 功能 : 三抗作用 1 抗干燥 2 抗吞噬消化 3 抗有害物质的损伤 ( 抗渗透 ) 4 抗原性 5 粘附作用

61 2 鞭毛 (flagellum): <1> 概念 : 很多细菌菌体上附有细长而弯 曲的丝状物

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63 Four basic types of flagellar arrangements a, monotrichous b, amphitrichous c, lophotrichous d, peritrichous

64 <2> 功能 : 1 细菌的运动器官 : 趋利避害, 参与致病 2 抗原性 : 称为 H-Ag, 能刺激机体产生相应 H-Ab, 有助于细菌的分类鉴别 (H-O 变异 )

65 The movement of a procaryotic flagellum results from rotation of its basal body and is similar to the movement of the shaft of an electric motor. Bacterial cells can alter the speed and direction of rotation of flagella and thus are capable of various patterns of motility.

66 丛毛菌 单毛菌 双毛菌 周毛菌

67 3 菌毛(pilus/fimbriae): <1> 概念 : <2> 分类 功能 : 1 普通菌毛 (ordinary pilus): 由染色体基 因编码, 遍布菌细胞表面可有数百根之多, 是细 菌的粘附结构 ( 可粘附于红细胞及消化道 / 呼吸道 / 泌尿生殖道等上皮细胞, 使细菌固定于有利的微环境, 并在这些部位繁殖致病 )

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72 2 性菌毛 (sex pilus): 由 (F) 质粒基因编码, 仅见于少数革兰阴性菌 (F + 菌 ),1-4 根, 比普通菌毛粗且中空, 可通过接合方式 向其他细菌传递遗传物质 性菌毛也是某些噬菌体吸附于菌细胞的受体 普通菌毛性菌毛 多, 短而细少, 粗 长 中空 粘附, 致病遗传物质传递

73 性菌毛 : 接合, 毒力 耐药性等性状的遗传物质传递 普通菌毛 : 细菌的粘附结构, 与宿主细胞表面特异性受体结合, 与致病性密切相关

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75 4 芽胞(spore): <1> 概念 : 某些 G + 细菌在一定条件下胞质脱水浓缩, 在菌体内形成一个折光性很强的不易着色小体称为芽胞 <2> 形成与发芽 :

76 <3> 功能意义 : 1 芽胞是细菌对不良理化环境的一种反应, 是细菌的休眠体, 对热 / 干燥 / 辐射 / 化学消毒剂等具有强大抵抗力 2 芽胞不致病, 但其发芽转化为繁殖体 即能大量繁殖而致病

77 3 灭菌彻底与否应以是否杀灭芽胞作为判断指标 ( 最可靠且最常用的方法为高压蒸汽灭菌法 ) 4 芽胞的特点具有鉴别诊断价值

78 肉毒梭菌 炭疽芽胞杆菌

79 第二节细菌的生长条件和致病性

80 一 细菌生长的条件 ( 自主学习 ) 1 充足的营养物质: <1> 营养类型 : 酶系统不一, 合成分解能力不一, 所需营养物质不一 自养菌 (autotroph) 异养菌 (heterotroph) 腐生菌 / 寄生菌所有的病原菌都是异营菌, 大部分属寄生菌

81 <2> 营养物质 : Nutrient Requirements 水 / 碳源 Carbon / 氮源 Nitrogen/ 无机盐 Metal ions / 生长因子... 如维生素 某些氨基酸 嘌呤 嘧啶等流感嗜血杆菌 X 因子 ( 高铁血红素 ) V 因子 ( 辅酶 Ⅰ 或 Ⅱ)

82 2 适宜的气体环境 : gas <1> 氧气 oxygen : 1 专性需氧菌 : 结核分枝杆菌 2 微需氧菌 : 氧浓度 5~6%, 空肠弯曲菌 / 幽门螺杆菌 3 兼性厌氧菌 : 大多数病原菌 4 专性厌氧菌 : 破伤风梭菌 肉毒梭菌 / 厌氧机制 缺乏氧化还原电势高的呼吸酶 : 细胞色素 细胞色素 氧化酶缺乏分解有毒氧基团的酶 :SOD 触酶 过氧化物酶

83 2O H + SOD H 2 O 2 +O 2 2H 2 O 2 触酶 2H 2 O +O 2 H 2 O 2 +AH 2 过氧化物酶 2H 2 O+A <2> 二氧化碳 :5-10%

84 3 适宜的温度: Optimal Temperature 嗜热菌 / 嗜温菌 / 嗜冷菌 4 合适的酸碱度 optimal ph: 安全的渗透压 : < 二 > 细菌的生长繁殖 : 1 细菌个体的生长繁殖 : 方式速度 二分裂无性繁殖 (binary fission 分钟一代 generation time

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86 二 细菌的致病性 < 一 > 概述 : 1 感( 传 ) 染 (infection): 细菌侵入宿主机体后, 生长繁殖 释放毒性物质, 与机体相互作用所引起不同程度的病理过程

87 2 病原 ( 致病 ) 微生物 (pathogenic organism) 病原菌 / 致病菌 (pathogen): 能使宿主致病的细菌或微生物 非病原菌 / 非致病菌 (nonpathogen): 不引起宿主疾病的细菌 条件致病菌 / 机会致病菌 (opportunistic pathogen): 有些细菌在正常情况下不致病, 但在特定条件下可以致病, 这类细菌称为条件致病菌或机会致病菌

88 < 二 > 正常菌群 : (normal flora) 1 概念: 正常情况下, 寄居在人体各部位 ( 体表 / 呼吸道 / 消化道 / 泌尿生殖道 ) 的不同种类和数量的微生物, 一般对宿主无害, 有的甚至有益, 它们与宿主间经常维持相对平衡, 这些微生物称 normal flora

89 人体常见的正常菌群 部位皮肤口腔鼻咽腔外耳道眼结膜胃肠道尿道阴道 主要菌类 葡萄球菌 类白喉杆菌 铜绿假单胞菌 非致病性分枝杆菌 丙酸杆菌 白假丝酵母菌 葡萄球菌 甲型和丙型链球菌 肺炎链球菌 奈瑟菌 乳杆菌 类白喉棒状杆菌 梭菌 放线菌 螺旋体 葡萄球菌 甲型和丙型链球菌 肺炎链球菌 奈瑟菌 类杆菌 葡萄球菌 类白喉杆菌 铜绿假单胞菌 非致病性分枝杆菌 葡萄球菌 干燥棒状杆菌 奈瑟菌 一般无菌 大肠杆菌 产气杆菌 变形杆菌 铜绿假单胞菌 葡萄球菌 粪链球菌 类杆菌 产气荚膜梭菌 破伤风梭菌 双歧杆菌 真细菌 乳杆菌 白假丝酵母菌 葡萄球菌 类白喉杆菌 非致病性分枝杆菌 乳杆菌 大肠杆菌 类白喉杆菌 白假丝酵母菌

90 眼结膜白色葡萄球菌 干燥杆菌 人体内正常菌群的分布 外耳道葡萄球菌 类白喉杆菌绿脓杆菌 非致病性分枝杆菌 表皮葡萄球菌口腔甲, 丙型链球菌类白喉杆菌 肺炎球菌奈氏菌 乳杆菌 梭杆菌螺旋体 放线菌 白念珠菌 尿道白色葡萄球菌 类白喉杆菌 非致病性分枝杆菌 鼻咽腔葡萄球菌 甲, 丙型链球菌肺炎球菌 奈氏菌 类杆菌等 皮肽葡萄球菌 绿脓杆菌 白念珠菌丙酸杆菌 类白喉杆菌 非致病性分枝杆菌 阴道大肠杆菌 乳杆菌白念珠菌 类白喉杆菌非致病性分枝等 肠道大肠杆菌 产气杆菌 变形杆菌绿脓杆菌 葡萄球菌 厌氧性细菌真菌 乳杆菌, 双歧杆菌等

91 2 正常菌群构成生态平衡的生理意义 : <1> 生物拮抗作用 : 受体 / 营养竞争 / 有害代 谢产物拮抗 人体的微生物屏障 <2> 营养作用 : 参与物质代谢 / 营养转化合成 <3> 免疫作用 : 促进免疫系统的发育, 持续刺激免疫应答, 通过交叉反应抑制杀灭病原微生物 <4> 抗衰老作用 : 如双歧杆菌...

92 健康壮年粪便涂片 健康青年粪便涂片 肠道的正常菌群 健康中年粪便涂片

93 <5> 抑瘤作用 : 分解转化致癌物质 / 激活巨噬细胞等免疫功能 < 三 > 条件致病菌 : 1 概念: opportunistic pathogen: 有些细菌在正常情况下不致病, 但在特定条件下可以致病, 这类细菌称为条件致病菌或机会致病菌

94 2 致病条件 : <1> 寄居部位改变 : change of conolizing site <2> 宿主局部或全身的免疫功能下降 : decline of immune function

95 <3> 菌群失调 (dysbacteriosis):( 微生态失调 ) 1 概念 : 某种原因使机体某部位的正常菌群中各细菌的比例关系发生大幅度改变, 这种现象称菌群失调 由此引起的临床表现称菌群失调症 2 菌群失调 ( 交替 ) 症 :(microbial selection and substitution) 3 二重 ( 重叠 ) 感染 :(superinfection) 4 原因 : 长期大量运用广谱抗菌药!

96 5 防治措施 : 停用广谱抗生素, 选用敏感抗菌药 ( 药敏试验 ) 用微生态制剂调整正常菌群 保护好宏观生态环境 保护好微生态环境 消除引起或保持微生态失调的病理状态 消除或缓解异常的解剖机构 增强机体免疫力

97 < 四 > 细菌的致病作用 1 概述 <1> 细菌的致病性 pathogenicity 指一定条件下, 细菌侵入宿主体内定居 增殖 扩散以及产生毒性产物, 从而导致不同程度病理过程的特性

98 <2> 毒力 : virulence 病原菌致病能力的强弱程度称 ~ 常用半数致死量 (median lethal dose,ld 50 ) 或半数感染量 (median infective dose,id 50 ) 表示 : 一定时间内通过一定接种途径, 能使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染所需的最小细菌数或毒素量

99 <3> 细菌致病性的决定因素 : 毒力强弱 侵入的细菌数量 侵入的部位 毒力 侵袭力 菌体表面结构 侵袭性物质 毒素 外毒素 内毒素 数量 侵入门户

100 2 细菌的毒力: 主要由侵袭力 / 毒素构成 <1> 侵袭力 (invasiveness): 指病原菌能突破宿主的防御功能在机体内定居 繁殖和扩散的能力 主要有以下因素构成 : 菌体表面结构 :

101 1 粘附素 (adhesin): 具有黏附作用 ( 受体 - 配体 ) 的细菌结构统称 ~, 又称黏附因子 (adhesive factor), 主要作用为对抗寄居部位的各种排菌机制 ( 如纤毛摆动 / 咳嗽咳痰打喷嚏 / 肠蠕动 / 尿液冲刷等 ), 主要包括菌毛 磷壁酸 (LTA)... 2 荚膜 : 三抗作用 + 黏附作用, 包括荚膜及类荚膜物质如链球菌 M 蛋白...

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103 侵袭物质 : 一般不具毒性, 主要协助细 菌向远处扩散, 包括侵袭性酶 侵袭素 侵袭蛋白等物质

104 黏附与定植侵入繁殖与扩散 ( 局部 / 全身扩散 )

105 <2> 毒素 (toxin): 是细菌感染直接造成机体组织损伤和 / 或功能紊乱的主要原因, 按其来源 性质 和作用不同等分为内毒素和外毒素

106 外毒素 (exotoxin): 1 主要由 G + 细菌产生, 少数 G - 菌也能产生 2 是在菌细胞内合成并分泌至菌细胞外发挥作用的毒性剧烈的蛋白 ; 一般不耐热抗原性强, 可用 % 的甲醛作用 1-4 周后脱去毒性但保留抗原性, 制成类毒素 (toxoid), 用于预防接种防治 3 对机体组织器官有选择毒性作用, 引起 特殊的病变

107 4 作用机制 :A-B 模式 A 亚单位 毒性中心 / 活性亚单位 B 亚单位结合结构 ( 抗原性强 / 亚单位疫苗 ) ETEC 不耐热肠毒素霍乱肠毒素破伤风痉挛毒素肉毒毒素

108 5 分类 : 神经毒素 肠毒素 细胞毒素 神经毒素 破伤风痉挛毒素 肉毒毒素 细胞毒素白喉毒素 葡萄球菌表皮剥脱毒素 葡萄球菌毒性休克综合征毒素 A 群链球菌致热外毒素 ( 抑制蛋白质合成 / 成孔毒素 / 磷脂酶类 ) 肠毒素霍乱肠毒素 ETEC 肠毒素 产气荚膜梭菌肠毒素 葡萄球菌肠毒素

109 内毒素 (endotoxin): 1 是 G - 细菌胞壁外膜中的脂多糖 (lipopolysaccharide,lps) 组分, 当细菌裂解后才从菌细胞壁中脱落而发挥毒性 2 内毒素由亲水多糖 (O 特异多糖 / 非特异核心多糖 ) 和疏水脂质 ( 脂质 A) 构成, 理化性质特别稳定 ( 耐高温 / 高压 / 强酸 / 强碱 / 强氧化剂 )

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111 3 毒性中心脂质 A 无种属特异性, 均引起相似的 ( 四大 ) 毒性效应 : 发热反应 :LPS(1-5ng/kg) 肝枯否细胞 / 中性 粒细胞释放 IL-1/6/TNF-Α 等内源性致热源 (endogenous pyrogens,ep) 作用下丘脑体温调节中枢发热 白细胞反应 : 吸引白细胞趋化以及 LPS 诱生中 性粒细胞释放因子 (neutrophil releasing factor) 刺激骨髓中的中性粒细胞进入血液, 使数量显著增多, 甚至出现核左移现象 ( 伤寒杆菌的 LPS 是白细胞数下降 )

112 内毒素血症与内毒素休克 : 血液中细菌或病 灶内细菌释放大量内毒素入血, 作用血小板 / 白细胞 / 补体系统 / 激肽系统等释放 TNF-α 等 CKs/ 组胺 /5- 羟色氨 / 前列腺素 / 激肽等血管活性物质, 使小血管舒缩紊乱致微循环障碍, 血液淤滞于微循环, 有效循环血量下降, 血压下降, 组织器官毛细血管灌注不足, 引起缺氧 / 酸中毒等, 严重时导致以微循环衰竭 / 低血压为特征的内毒素休克

113 弥漫 ( 播散 ) 性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC): LPS 发挥以下作用激活凝血系统 / 激活血小板使之大量聚集 / 使红细胞破坏释放磷脂 ADP/ 白细胞促凝物质释放等, 引起全身小血管内广泛凝血, 凝血因子大量消耗, 引起广泛出血倾向, 导致出血性坏死 如流行性脑脊髓膜炎

114 其它 : ( 了解 ) Shwartzman 现象 B 细胞有丝分裂原 ( 小量 LPS) 发挥佐剂功能, 促进 T 细胞成熟, 激活巨噬细胞,NK 细胞 诱生 IFN/TNF/CSF/IL-6 等免疫调节因子 激活补体 ( 替代途径 / 经典途径 )

115 损伤生物膜 : 溶酶体膜脆性增加, 导致溶酶体酶释放入血致细胞溶解 组织器官损伤 线粒体膜损伤致生物氧化降低,ATP 减少, 出现器官衰竭, 脑水肿

116 重点掌握 外毒素与内毒素的主要区别

117 区别要点外毒素内毒素 来 源 G + 菌及部分 G - 菌细胞外 分泌或溶解后释放 G - 菌细胞壁裂解后释放 化学成份蛋白质脂多糖 稳定性 不稳定, 加热 60 以上迅速破坏 稳定, h 才被破坏 抗原性 毒性作用 强, 刺激机体产生高滴度抗毒素 ; 甲醛处理形成类毒素 强, 对机体组织器官有选择性, 引起特殊的临床表现 较弱, 甲醛处理不形成类毒素 较弱, 各种细菌内毒素的毒性效应大致相同引起休克, 发热,DIC 等

118 3 细菌的侵入数量 : 细菌毒力愈强, 引 起感染所需的菌量愈小 4 细菌侵入的部位: 细菌侵入机体后需特定的微环境 ( 粘附受体 ) 才能生长繁殖, 因此需侵入适宜部位才能形成感染 ( 例外多部位入侵 )

119 三 感染的来源和类型 < 一 > 感染的来源 : 1 外源性感染(exogenous infection): 病人 / 带菌者 ( 健康 / 恢复期 )/ 病畜和带菌动物 ( 人兽共患病原 ) 2 内源性感染(endogenous infection): 条件致病菌

120 < 二 > 传播方式与途径 : 呼吸道 / 消化道 / 创伤感染 / 接触感染 ( 直接 / 间接 )/ 节肢动物叮咬 / 多途径感染 / 垂直感染 STD Sexually transmitted disease

121 < 三 > 细菌性感染的类型 : ( 细菌致病力宿主免疫力 ) 1 不感染 : 2 隐性感染 (inapparent infection): 机体有较强的抗感染免疫力, 或侵入的病原菌数量不多, 毒力较弱, 感染后对机体的损害较轻, 不出现或仅出现不明显的临床症状 亚临床感染 可获足够免疫力 / 重要传染源

122 3 潜伏感染(latent infection): 当宿主体 与致病菌在相互作用过程中暂时处于平衡状态时, 病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织中, 一般不出现在血液 分泌物或排泄物中 一旦机体免疫力下降, 则潜伏的致病菌大量繁殖, 使病复发 结核分枝杆菌 势均力敌, 如结核病

123 4 显性感染 (apparent infection): 机体抗感染免疫力较弱, 或侵入的病原菌毒力强, 数量多, 以致机体的组织细胞受到不同程度的损害, 出现一系列临床症状 出现症状和体征 轻 / 重 / 缓 / 急 <1> 按病情缓急分 : 急性感染 / 慢性感染 <2> 按感染部位分 : 1 局部感染 (local infection): 如疖 / 痈 / 鼻炎 / 上感

124 2 全身感染 (generalized/systemic infection): ( 外 ) 毒血症 (toxemia): 内毒素血症 (endotoxemia): 菌血症 (bacteremia): 败血症 (septicemia): 脓毒血症 (pyemia):

125 毒血症 (toxemia): 致病菌侵入宿主体后, 只在机体局部生长繁殖, 病菌不进入血循环, 但其产生的外毒素入血 外毒素经血到达易感的组织和细胞, 引起特殊的毒性症状 例如白喉 破伤风等 内毒素血症 (endotoxemia): 革兰阴性菌侵入血流, 并在其中大量繁殖 崩解后释放出大量内毒素 ; 也可由病灶内大量革兰阴性菌死亡 释放的内毒素入血所致

126 菌血症 (bacteremia): 致病菌由局部侵入血流, 但未在血流中生长繁殖, 只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病 例如伤寒早期 败血症 (septicemia): 致病菌侵入血流后, 在其中大量繁殖并产生毒性产物, 引起全身性中毒症状 鼠疫耶氏菌 炭疽芽胞杆菌等 脓毒血症 (pyemia): 化脓性病菌侵入血流后, 在其中大量繁殖, 并通过血流扩散至宿主体的其他组织或器官, 产生新的化脓性病灶 例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症, 常导致多发性肝脓肿 皮下脓肿和肾脓肿等

127 5 带菌状态 : 机体在显性感染或隐性感染后细菌并未及时消失, 而在体内继续留存一定时间并不断向体外排菌, 称之为带菌状态 处于带菌状态的人称为带菌者 流行病学上最危险的传染源

128 感染的类型 不感染 隐性感染 潜伏感染 急性感染 慢性感染 显性感染 带菌状态 局部感染 全身感染 毒血症内毒素血症菌血症败血症脓毒血症

129 第三节 抗菌药

130 一 抗菌药概述 常用术语 抗菌谱 : 抗菌范围 抗菌活性 : 药物抑制或杀灭微生物的能力 最低抑菌浓度 ; 最低杀菌浓度 抑菌药 ; 杀菌药 ;

131 化学治疗学 (chemotherapy, 化疗 ) 应用药物对病原体 ( 病原微生物 寄生虫 恶 性肿瘤细胞 ) 所致疾病进行预防或治疗称为化 学治疗 化疗药物 : 化疗过程中所用的药物包括 : 抗微生物药 (antimiczobial drug) 抗寄生虫药 (antiparasitic drug) 抗癌药 (anticancer drug) 抗菌药抗真菌药抗病毒药

132 机体 致病作用致病作用 抗病能力抗病能力 体内过程体内过程 不良反应不良反应 耐药性抗菌药病原微生物抗菌作用

133 抗菌药物 (antibacterial drugs) (1) 定义 : 能抑制或杀灭细菌, 用于防治病原微生物感染性疾病的药物 包括 : 抗生素 (antibiotics) 人工合成抗菌药

134 抗生素 微生物 ( 细菌 真菌和放线菌属 ) 的代谢产物, 分子量低于 5000, 低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物 包括天然抗生素 如青霉素 G 红霉素 链霉素 人工半合成抗生素

135 (2) 评价指标 a. 抗菌谱 ( antibacterial spectrum ) 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围包括 : 窄谱抗菌药 : 指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 抗菌范围小, 如 : 异烟肼广谱抗菌药 : 不仅对细菌有作用, 而且对衣原体 支原体 立克次体 螺旋体及原虫等也有抑制作用 抗菌谱广, 如 : 四环素 氯霉素

136 b. 抗菌活性 ( 药物抑制或杀灭细菌的能力 ) 最低抑菌浓度 (MIC) 与最低杀菌浓度 (MBC) 抑菌药 如磺胺类和四环素类 杀菌药 如青霉素类 氨基糖苷类和喹诺酮类 抑菌药 指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物 MIC 能抑制培养基内细菌生长的最低浓度 杀菌药 指不仅能抑制微生物生长繁殖而且有杀灭作用的药物 MBC 能杀灭培养基内细菌的最低浓度

137

138 抗菌药物的作用 --- 药物作用靶点抑制细胞壁的合成如:β-内酰胺类

139 变胞浆膜的通透性如:多粘菌素抗菌药物的作用 --- 作用靶点 2 改

140 抗菌药物的作用 --- 作用靶点 3 影 响核酸代谢如:喹诺酮类 磺胺类酸/ 叶

141 制蛋白质的合成如:氨基糖苷类抗菌药物的作用 --- 作用靶点 4 抑

142 抗菌药作用机制 1. 抑制细菌细胞壁合成 胞浆内粘肽前体的形成 胞浆膜阶段粘肽合成 胞浆外交叉联接过程 2. 影响胞浆膜通透性 3. 抑制蛋白质合成 4. 抑制核酸代谢 ( 叶酸代谢 ; 核酸合成 )

143 抗菌药常见的不良反应 1 肝脏损害 : 大环内脂类 四环素类 氯霉素等 2 肾脏损害 : 氨基糖苷类 磺胺类 3 神经系统损害 : 氨基糖苷类 4 血液系统损害 : 氯霉素 5 消化系统损害 : 氨基糖苷类 6 二重感染 : 广谱抗菌药物 7 过敏反应 ; β- 内酰胺类常见

144 耐药性 : 是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象 分类 固有耐药青霉素对 G - 肠道杆菌无效 获得耐药金葡菌对青霉素耐药 固有耐药是代代相传的, 染色体介导的天然耐药性获得耐药是指微生物接触抗菌药物后, 通过改变自身的代谢途径 使其避免被药物抑制或杀灭的作用 获得耐药性有更重要的临床意义

145 耐药性 ( 抗药性 ) 产生机制 耐药性产生机制 : 产生灭活酶 ( 水解酶 ; 钝化酶 ) 改变胞浆膜通透性 细胞内靶位结构改变 代谢途径改变 ( PABA 增多 )

146 抗菌药物的合理应用原则 严格根据适应证选用药物 防止抗菌药不合理使用 抗菌药物的预防性应用, 须严格掌握适应证 肝肾功能障碍者抗菌药物合理应用

147 联合用药适应证 未明病原菌的细菌性严重感染 严重混合感染 单一药物不能控制的重症感染 需较长期用药, 细菌有可能产生耐药者 使毒性较大的药物剂量得以减少 为更好控制 CNS 组织感染

148 联合应用抗菌药物的意义 : 协同作用, 提高疗效 耐药性 抗菌谱 减少毒性较大药物剂量, 不良反应

149 抗菌药依作用性质分类 第 I 类 : 繁殖期杀菌剂 第 II 类 : 静止期杀菌剂 第 III 类 : 快效抑菌剂 第 Ⅳ 类 : 慢效抑菌剂

150 抗菌药联合用药的效应 协同作用 :1+1>2 I 类 +II 类 /II 类 +III 类 /II+IV 相加作用 :1+1=2 II 类 +III 类 /II+IV / III+IV 无关作用 :1+1=1 I 类 +IV 类 拮抗作用 :1+1<1 I 类 +III 类

151 二 β- 内酰胺类抗生素 β 内酰胺类抗生素分类 青霉素类 ; 天然青霉素 (PG) 半合成青霉素 头孢菌素类 ( 分为四代 );

152 抑制细胞壁粘肽的合成 N- 乙酰胞壁酸前体 磷霉素 N- 乙酰胞壁酸 环丝氨酸 N- 乙酰胞壁酸五肽 N- 乙酰葡萄糖胺甘氨酸 消旋酶 合成酶 万古霉素 二糖聚合物直链十肽 杆菌肽 - 内酰胺类 转肽酶 粘肽 胞浆内胞浆膜细胞膜外

153 β- 内酰胺类抗生素抗菌机制抗菌机制 抑制胞壁粘肽合成酶, 阻碍粘肽合成 β 内酰胺环与 MNAc 五肽的最后二肽 (D 丙 D 丙 ) 立体构型似, 可选择性与转肽酶 ( 肽合成酶, 青霉素结合蛋白 PBPs) 结合阻碍粘肽的交叉联结 触发细菌自溶酶活性

154 糖 外膜 肽 细胞壁 膜间隙 细胞膜 154

155 155

156 细胞壁的形成 1 NAG(N- 乙酰葡糖胺 ) N-acetylglucosamine NAM( N- 乙酰胞壁酸 ) N-acetylmuramic acid UDP NAG UDP NAM L- 丙氨酸 D- 谷氨酸 L- 赖氨酸 Cycloserine( 环丝氨酸 ) 抑制 D- 丙氨酸与 D- 丙氨酸聚合 D- 丙 D- 丙 156

157 细胞壁的形成 2 NAG NAM P P C 55 lipid 在细胞膜脂质上合成新的粘肽 L- lysine Bacitracin 杆菌肽抑制磷脂的去磷酸化作用, 阻止细胞壁的合成 157

158 细胞壁的形成 3 NAG NAM NAG NAM L- lysine D- ala Beta-lactams 抑制转肽酶, 抑制细胞壁的产生 158

159 影响 β- 内酰胺类抗菌作用因素 药物透过 G + 菌胞壁或 G 菌脂蛋白外膜的难易 药物对 β 内酰胺酶的稳定性 药物对靶位 PBPs 的亲和性

160 抗菌特点 1 繁殖期细菌大量合成细胞壁, 故 β 内酰胺类抗生素对繁殖期细菌作用强, 对静止期细菌无效 2β 内酰胺类抗生素对 G + 菌作用强, 对 G - 菌作用弱 3 哺乳动物的细胞没有细胞壁,β 内酰胺类抗生素对人的毒性很小

161 细菌耐药机制 细菌产生 β 内酰胺酶 耐酶的药物与酶结合不能进入菌体 PBPs 的改变 胞壁或外膜通透性改变, 影响药物进入 细菌缺少自溶酶

162 青霉素类抗生素 6-APA O H H H R 1 C N C C B C N S A C C CH 3 CH 3 C O R 2 O H O 青霉素的基本结构 : 母核 :6- 氨基青霉烷酸 (6-APA)+ 侧链 162

163 163

164 青霉素发明者 英国科学家弗莱明 澳大利亚病理学家霍华德. 弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究, 而与弗莱明 钱恩同获 1945 年诺贝尔生理学和医学奖

165 窄谱青霉素类 ( 天然青霉素 ) 青霉素 G(pencilin G, 苄青霉素 ) 青霉菌培养液中提取, 主要含有 G F X K 和双氢 F 五种, 其中以青霉素 G 较为稳定, 作用强而且产量高, 为目前临床所用 165

166 青霉素 G(pencilin G, 苄青霉素 ) 第一个用于临床的抗生素结构 : 侧链中含有苄基 ( -CH 2 ) 性质 : 干粉稳定, 水溶液不稳定 1 室温放置 24h 失效并产生致敏物, 用前配制 2 易被酸 碱 醇 重金属离子破坏, 避免合用 166

167 青霉素抗菌效价用 IU 表示 1IU= 0.6μg 纯钠盐 = 0.625μg 纯钾盐活性. 1mg 钠盐 = 1667IU;1mg 钾盐 = 1595IU; 1mg 普鲁卡因青霉素 = 1000IU 167

168 体内过程体内过程 1.po: 无效 2.im: 吸收快而完全,30 min 达血药浓度峰值, t 1/2 0.5 h 3. 脂溶性低, 难进入细胞内 房水 脑脊液较少 168

169 4. 几乎全部以原形从肾小管分泌 (90%) 及肾小球滤过 (10%) 而消除 5. 长效制剂 : 缓慢吸收, 作用持久普鲁卡因青霉素 :40 万 U, 维持 24 h; 苄星青霉素,120 万 U, 维持 15 天 169

170 抗菌作用与抗菌谱抗菌作用与抗菌谱 繁殖期杀菌药 G + 球菌溶血性链球菌 肺炎链球菌 金葡菌 G + 杆菌白喉棒状杆菌 炭疽杆菌 破伤风梭菌 G - 球菌 G - 杆菌 脑膜炎奈瑟菌 不耐药的淋病奈瑟菌 流感杆菌 百日咳杆菌 螺旋体梅毒螺旋体 钩端螺旋体 放线杆菌 记忆 : 链葡螺放白肺炭 ( 廉颇落荒白灰滩 ) 170

171 171

172 肺炎球菌 172

173 溶血链球菌 173

174 临床应用临床应用 敏感的 G + 球菌 杆菌感染的首选药 ( 溶血性链球菌引起的咽炎 扁桃体炎 ; 肺炎链球菌引起的肺炎 ; 草绿色链球菌引起的心内膜炎等 ) 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑膜炎 螺旋体感染 ( 出血热 梅毒 回归热 ) G + 杆菌感染 ( 破伤风 白喉等 ) 174

175 不良反应 毒性低 1. 过敏反应最常见 1%~10% 轻 : 皮肤过敏 : 荨麻疹 药疹 重 : 过敏性休克 发生率 0.4~ 1.0/ 万, 死亡率 1/10 万 荨麻疹 药疹的临床症状

176 过敏性休克的发生原因 : 过敏原 : 青霉素溶液中的降解产物 青霉噻唑蛋白 青霉烯酸 半抗原 + 蛋白 6-APA 高分子聚合物 全抗原 速发型变态反应 抗体 机体 可发生 : 1 任何给药途径 2 任何年龄 3 男女无差异 4 与剂量无关

177 过敏性休克的临床表现 : 中枢抑制导致意识丧失 昏迷 抽搐 大小便失禁等 呼吸衰竭 : 喉头水肿, 肺水肿支气管痉挛 呼吸道阻塞 呼吸困难 循环衰竭 : 血压下降, 脉博细弱

178 你记住了吗? 主要防治措施 : 询问过敏史 ( 用药史 过敏史 家族史 ) 避免局部用药 不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用 初次使用 用药间隔 24h 以上 更换批号者必须作皮试方法 : 皮内注射青霉素 0.1ml( 含 100u/ml), 20min 后观察 : 局部红肿, 直径 >1cm, 痒 - 阳性 避免饥饿时用药, 现配现用, 注射后观察 30min 准备抢救药物 (Adr 糖皮质激素 抗 H1 药 )

179 肾上腺素 (adrenaline) ---- 肾上腺素受体激动剂 激动 α β-r, 产生较强的 α 型 β 型作用 : 激动 β 1 -R, 兴奋心脏 ; 舒张冠状动脉 激动 α 1 -R, 收缩血管 ; 升高血压 激动支气管粘膜 α 1 -R, 粘膜血管收缩, 降低毛细血管通透性, 消除支气管粘摸水肿 激动 β 2 -R, 舒张支气管平滑肌, 缓解支气管痉挛 激动 β 2 -R, 抑制肥大细胞脱颗粒, 减少过敏介质释放 179

180 2. 赫氏反应 : 治疗梅毒 钩端螺旋体等疾病时, 可有症状加剧现象, 表现为全身不适 寒战 发热 咽痛 肌痛 心率加快等症状, 一般于 12~24h 内消失, 但严重者可危及生命 机理 : 大量病原体被杀死后释放非内毒素致热原所致 180

181 3. 其他不良反应 im 局部疼痛, 红肿或硬结 剂量过大或 iv 快 -- 大脑皮层刺激症 181

182 药物相互作用药物相互作用 与丙磺舒 乙酰水杨酸 吲哚美辛 保泰松等合用 青霉素 G 与氨基糖苷类抗生素合用 协同, 但不能混合静注 与抑菌药合用 青霉素 G 不能与重金属, 尤其是铜 锌 汞配伍, 以免影响其活性 氨基酸营养液可增强 - 内酰胺类抗生素的抗原性, 属配伍禁忌 182

183 青霉素 G 评价 优点 :1: 杀菌作用强 ( 高效 ) 2 毒性低 ( 低毒 ) 3 价格便宜 ( 价廉 ) 缺点 :1 不耐酸 ( 口服无效 ) 缺点 : 2 不耐酶 ( 耐药现象普遍, 耐药金葡菌达 90%) 3 抗菌谱窄 ( 窄谱 ) 4 过敏反应 ( 过敏性休克 ) 183

184 Penicillin G, 青霉素 G 体内过程 : 口服吸收差, 原形肾排. 抗菌作用 : G+ 球菌 G+ 杆菌 G 球菌 螺旋体 放线菌有效 临床应用 : 敏感菌引起感染常作首选药 不良反应 : 一般不良反应, 过敏反应

185 半合成青霉素分类 耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 : 主要作用于 G 菌的青霉素类 :

186 半合成青霉素 口服青霉素类 : 青霉素 Ⅴ (penicillin V) 特点 : 耐酸, 口服吸收好, 仅用于轻度感染 耐酶青霉素类 : 甲氧西林 : 耐酶, 不耐酸苯唑西林 双氯西林 氟氯西林 : 耐酶, 耐酸, 主要用于耐青霉素 G 的金葡菌感染 注 : 耐甲氧西林金葡菌 (MRSA) 对所有 β- 内酰胺类抗生素耐药 186

187 广谱青霉素 阿莫西林 氨苄西林特点 :(1) 广谱 (2) 耐酸但不耐酶适应症 : 主要用于 G - 杆菌感染 ( 绿脓杆菌除外 ), 严重者应与氨基甙类合用 ( 对伤寒 副伤寒疗效与氯霉素相似, 复发少 ) 半合成青 霉 素 187

188 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 哌拉西林 羧苄西林特点 : (1) 广谱 (2) 对铜绿假单胞菌有效 (3) 不耐酸 (4) 不耐酶适应症 :1 铜绿假单胞菌感染 2 严重 G - 菌感染 半合成青 霉 素 188

189 抗 G - 杆菌青霉素 美西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点 : 1 对 G - 杆菌作用强, 对 G + 作用弱 2 对铜绿假单胞菌无效 口服青霉素类是否需要作皮试? 189

190 耐酸青霉素类 药物 : 青霉素 V( 苯氧甲青霉素 ), 非奈西林 ( 苯氧乙青霉素 ) 特点 : 耐酸, 不耐酶, 抗菌谱 PG 较 PG 弱

191 耐酶青霉素类 药物 : 异噁唑青霉素 ( 苯唑 氯唑 氟氯 双氯西林 ) 特点 : 耐酸 耐酶 抗菌谱 PG

192 广谱青霉素类 药物 : 氨苄西林 (ampicillin) 羟氨苄西林 (amoxycillin) 匹氨西林 特点 : 耐酸, 不耐酶, 抗菌谱广 (G+ 菌,G 菌 ) 有效,G+ 菌作用小于 PG 但对绿脓杆 菌无效

193 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 药物 : 羧苄 磺苄 替卡 呋苄 阿洛 哌拉 美洛西林 特点 : 不耐酸, 不耐酶, 抗菌谱广, 对绿脓杆菌有效,G 菌作用强 阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好, 但对耐药的绿脓杆菌 ( 耐羧苄 庆大 ) 等也有效好作用

194 主要作用于 G 菌的青霉素类 药物 : 美西林 匹美西林 替莫西林 特点 : 主要作用于 G 菌, 尤对肠杆菌科细菌较强活性 > 氨苄等 ; 对 β 内酰胺酶稳定 ; 对 G+ 菌作用差, 绿脓杆菌, 不动杆菌属不敏感

195 RR2OO-头孢菌素类抗生素 基本结构 : 母核 7- 氨基头孢烷酸 (7-ACA)+ 侧链 7-ACA 1CNHOONCS195

196 与青霉素相比 抗菌作用机制相似 抗菌谱广, 杀菌力强 对 β 内酰胺酶较稳定 过敏反应发生率低, 与青霉素类有部分交叉过敏反应 (20%) 与青霉素类有部分交叉耐药性根据抗菌谱 对 β 内酰胺酶的稳定性及对肾的毒性分为 4 代 196

197 体内过程 1. 多数药物要 im iv, 少数药物可 po( 头孢氨苄, 头孢克洛等 ) 2. 分布广泛 3. 第三代药物在前列腺 脑脊液 房水的浓度能达到有效浓度, 胆汁浓度以头孢哌酮为最高 4.t 1/2 短 :0.5~2 h, 但头孢曲松 t 1/2 为 8 h 197

198 分类抗菌谱抗菌活性肾毒性 第一代 窄谱 第二代 第三代 第四代 广谱大小

199 四代头孢菌素的特点 : 第一代 : po 头孢拉定 头孢氨苄 头孢羟氨苄 im 头孢噻吩 头孢唑啉 头孢拉定 1 对 G + 菌的抗菌作用强, 对 G - 菌作用弱, 对铜绿假单胞菌无效, 对厌氧菌无效 2 对 - 内酰胺酶不稳定 3 肾毒性较大, 头孢噻吩 头孢氨苄较重, 头孢拉定较轻 4 临床主要用于耐青霉素金葡菌所致的呼吸道感染 尿路感染 皮肤及软组织感染

200 第二代 po 头孢呋辛酯 头孢克洛 im 头孢孟多 头孢呋辛 头孢替安 1 对 G + 菌的作用略差于第一代, 对 G - 菌作用比第一代明显增强 部分药物对厌氧菌有效, 但对铜绿假单胞菌无效 2 对多种 - 内酰胺酶比较稳定 3 肾毒性较第一代降低

201 临床应用临床应用 一般 G 菌感染的首选药物, 口服头孢克洛可用于轻 中度呼吸道和尿路感染 注射头孢孟多 头孢呋辛主用于 G 杆菌所致肺炎 胆道感染 菌血症 尿路感染和其他组织器官感染

202 第三代 po 头孢克肟 头孢特仑酯 头孢地尼 im 头孢噻肟 头孢曲松 ( 头孢三嗪 ) 头孢他定 头孢哌酮等 1 对 G + 菌有相当抗菌活性, 但不及第一 第二代, 对 G - 菌作用更强, 对铜绿假单胞菌 厌氧菌作用较强 2 对各种 - 内酰胺酶都比较稳定 3 对肾脏基本无毒性 4t 1/2 较长, 分布广, 组织穿透力强, 脑脊液浓度高 202

203 临床应用临床应用 可用于 G + /G - 菌引起的严重的 危及生命的混合感染 ; 也能有效控制严重的铜绿假单胞菌感 第三代头孢菌素价格较昂贵, 并为避免产生耐药菌株, 一般不主张作一线抗感染药使用 &1 用于耐药菌引起的尿道或胆道感染 败血症或脑膜炎等 &2 G - 杆菌脑膜炎 --- 头孢曲松 &3 铜绿假单胞菌感染 --- 头孢他啶 头孢哌酮 &4 淋球菌尿道炎 --- 头孢曲松 203

204 第四代 : 包括 : 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢利定 1 对 G + 菌 G - 菌作用都很强, 铜绿假单胞菌高度敏感 2 对 - 内酰胺酶高度稳定, 对耐第三代头孢菌素的细菌仍有效 3 穿透力很强, 脑脊液浓度高, 对细菌性脑膜炎效果更好 4 无肾毒性 临床应用临床应用 主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染

205 头孢菌素作用特点小结 抗菌谱扩大 前 3 代对 G + 菌的作用越来越弱, 而对 G - 菌的作用则越来越强 ; 第 4 代对 G + G - 的作用都较强 对 内酰胺酶的稳定性依次增强 肾毒性逐渐降低 第 3 代和第 4 代都能透入脑脊液, 脑脊液浓度高 205

206 药 物 抗菌谱 对 - 内 酰胺酶稳 定性 第一代 ~ 噻吩 ~ 唑啉 ~ 氨苄 ~ 拉啶 G + 菌 肾毒性 部分稳定较大 临床用途 耐药金葡菌感染 第二代 ~ 呋辛 ~ 孟多 ~ 克洛 G + 菌 G - 菌 厌氧菌 稳定低 G - 菌感染

207 第三代 ~ 噻肟 ~ 他定 ~ 曲松 ~ 哌酮 G + 菌 G - 菌 厌氧菌 绿脓杆菌 较高稳定 无 尿路感染 严重感染 第四代 ~ 吡肟 ~ 匹罗 G - 杆菌 较高稳定 无 替代第三代用于 G - 菌感染

208 孢菌素类作用特点及临床应用比较表(4) 主要用于难治性感染 头分类名称特点及用途 第一代注射用口服用 第二代注射用口服用 第三代注射用口服用 头孢噻吩 ( 先锋霉素 Ⅰ) 头孢噻啶 ( 先锋霉素 Ⅱ) 头孢唑啉 ( 先锋霉素 Ⅳ) 头孢乙腈 头孢匹林 头孢替唑头孢氨苄 ( 先锋霉素 Ⅲ) 头孢拉定 ( 先锋霉素 Ⅴ) 头孢羟氨苄 ( 先锋霉素 Ⅵ) 头孢沙定 头孢丙烯 头孢孟多 ( 头孢羟唑 ) 头孢替安 头孢呋辛 ( 西力欣, 头孢呋肟 ) 头孢西丁 头孢美唑 头孢尼西头孢克洛 ( 头孢氯氨苄 ) 头孢替安酯 头孢呋辛乙酰氧基甲酯 头孢噻肟 头孢曲松 ( 菌必治 ) 头孢他啶 ( 复达欣 ) 头孢哌酮 ( 先锋必 ) 头孢替坦 头孢拉宗 头孢唑肟头孢克肟 头孢狄尼 头孢布烯 头孢匹罗 (1) 对革兰阳性菌 ( 包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌 ) 作用强, 对革兰阴性菌多不敏感 (2) 除金葡菌外, 对多数细菌释放的 β 内酰胺酶不稳定 (3) 肾毒性较第二 三代大 (4) 主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染及敏感菌引起的呼吸道及泌尿道感染 败血症等 (1) 对革兰阳性菌较第一代略差, 对革兰阴性菌作用明显增强, 对部分厌氧菌有高效 (2) 对多数 β 内酰胺酶比第一代稳定, 但不如第三代 (3) 对肾基本无毒性 (4) 主要用于革兰阴性菌所致的呼吸道 胆管 皮肤软组织感染 败血症 腹膜炎 泌尿道及盆腔感染等 (1) 对厌氧菌及革兰阴性菌作用较强 ( 包括铜绿假单胞菌 ), 对革兰阳性菌作用不如第一 二代 (2) 对 β 内酰胺酶高度稳定 (3) 对肾基本无毒性 (4) 主要用于敏感菌引起的尿路感染以及危及生命的败血症 脑膜炎 肺炎等严重感染 第四代 头孢磺啶 头孢吡肟 (1) 广谱 高效, 对革兰阴性和革兰阳性 菌均有强大的抗菌作用 (2) 对 β 内 酰胺酶稳定性最高 (3) 对肾无毒性

209 不良反应 : 常见为过敏反应, 罕见过敏性休克, 但是用药前仍应详细询问过敏史, 首次用药后密切观察 20min 头孢类抗生素是否要作皮试?? 肾毒性 胃肠道反应 双硫仑样反应 其它 : 低凝血酶原血症 头孢孟多 头孢哌酮 ; 二重感染 3 代 4 代头孢 209

210 头孢菌素评价 优点 : 优点 : 1 高效 2 低毒 过敏反应少 3 耐酸 4 耐酶 5 广谱缺点 : 1 不能兼顾 G + G - 菌 2 口服品种少 3 与青霉素 G 有交叉耐药和过敏反应 210

211 β- 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 ( 棒酸 ),. 舒巴坦 ( 青霉烷砜 ) 克拉维酸 < 舒巴坦 < 他唑巴坦作用 : 1. 本身无明显抗菌作用, 但能抑制 β- 内酰胺酶, 2. 与 β- 内酰胺类合用可增强后者的疗效 抑酶增效 211

212 克拉维酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 奥格门汀, + 替卡西林 泰门汀舒巴坦 (sulbactam) + 氨苄 优立新, + 头孢哌酮 舒巴哌酮三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林

213 小结 : - 内酰胺类抗生素抗菌谱广, 抗菌活性强, 毒性低, 工业生产水平高, 构效关系明确, 可改造性大 它们选择性地作用于细菌胞壁, 而动物细胞无胞壁, 故对人体安全, 以这一特殊性能, 得到大量的开发应用, 是对人类贡献最大的一类抗生素, 并在今后相当时期内, 仍将是抗生素发展的主流 213

214 思考题 β 内酰胺类药物抗菌机制及耐药机制 青霉素 G 抗菌特点及过敏性休克的防治措施 半合成青霉素的种类及代表药 β- 内酰胺酶抑制剂的概念, 常用的 β- 内酰胺酶抑制剂有哪些? 四代头孢的代表药物和主要特点 G + 菌 : 强 弱 G - 菌 : 弱 强 厌氧菌 : 无 有 铜绿假单胞菌 : 无 有 对 β- 内酰胺酶稳定性 : 不稳定 稳定 肾毒性 : 强 无 214

215 三 大环内酯类药物 共同结构 : 具 碳内酯环共同 结构 药物 : 红霉素 (erythromycin), 麦迪霉素, 乙酰螺旋霉素, 交沙霉素, 吉他霉素 ( 白霉素 ), 阿齐霉素, 罗红霉素, 克拉霉素

216 分类 : 红霉素克拉霉素罗红霉素地红霉素 14 元环 阿奇霉素 (15 元环 ) 麦迪霉素乙酰麦迪霉素乙酰螺旋霉素交沙霉素罗他霉素 16 元环

217 沿用大环内酯类 新大环内酯类 1 G+ 菌,G 球菌, 厌 O2 球菌, 支原体 衣原体 军团菌等有效 2 胃酸不稳定, 口服吸收差 3 胃肠反应多 1 抗菌作用 2 胃酸稳定, 生物利用度, 组织内药物浓度, T1/2 3 胃肠反应少

218 抗菌作用 抗菌谱 : 与青霉素相似而略广 对大多数 G + 菌有强大抗菌活性 ; 对耐 PG 的金葡菌和 MRSA 也有一定作用 对部分 G - 菌 ( 军团菌 弯曲杆菌 百日咳 流感杆菌 ) 也有良好作用 对厌氧球菌有效 ; 对支原体 衣原体 立克次体也有抑制作用 第二代 : 抗菌范围扩大 ( 克拉霉素 : 对幽门螺旋菌有效 ), 对 G - 菌和某些衣原体作用明显增强

219 抗菌机制 与 50S 亚基结合 抑制肽酰基转移酶 (-) 转肽作用 (-) mrna 位移 蛋白合成 219

220 耐药机制 产生灭活酶 : 如酯酶 磷酸化酶 改变靶位结构 : 药物结合部位甲基化 降低细胞膜的通透性 : 药物渗入菌体内减少 主动流出增加 : 细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外 MLS 耐药 : 细菌同时对大环内酯类 林可霉素类 链阳菌素耐药 (macrolides-lincomycinsstreptogramins resistance, MLSR) 单一耐药 多药耐药 220

221 体内过程 红霉素不耐酸, 口服吸收少, 故常制成肠溶片及酯化物 第二代大环内酯类对胃酸稳定, 口服生物利用度高 能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织 ; 因不易透过血脑屏障, 脑脊液浓度低 主要经肝脏代谢 ( 除阿奇霉素 ), 经胆汁排泄, 有肝肠循环, 胆汁中浓度高 在酸性条件下容易破坏, 碱性环境中抗菌活性较强, 故治疗尿路感染时常需碱化尿液 注 : 红霉素为肝药酶抑制剂

222 共同特点 窄谱抑菌药 在酸性条件下容易破坏, 碱性环境中抗菌活性增强 与 50s 亚基结合, 抑制细菌蛋白质合成 分布广泛, 但不易透过血脑屏障 主要经胆汁排泄, 部分进入肝肠循环 除红霉素外, 毒性较低

223 红霉素 (erythromycin( erythromycin) 体内过程 : 不耐酸, 分布广 不易透过血脑屏障 ; 碱性环境中抗菌活性强 主要经胆汁排泄. 血药浓度低, 组织浓度较高 ( 痰, 皮下, 胆汁中 > 血液 ) 抗菌机制 : 作用于 50S 亚基, 可能与 P 位结合, 抑制转肽作用及 mrna 移位 不良反应 : 胃肠反应, 静注易引起血栓性静脉炎

224 红霉素抗菌谱与临床应用 抗菌谱 :G+ 菌,G 球菌作用与 PG 似 ( 较弱 )G 杆菌 : 百日咳 流感 布氏 军团菌 空肠弯曲杆菌作用强 对螺旋体, 肺炎支原体, 沙眼衣原体, 立克次氏等有效 临床应用 :1 白喉带菌 ; 支原体肺炎 ; 沙眼衣原体致婴儿肺炎, 结肠炎 ; 弯曲杆菌致败血症, 肠炎及军团病的首选药 2 耐 PG 的金葡及 PG 过敏者作为 PG 替代药

225 不良反应 1. 直接刺激反应 : 口服 --- 胃肠道反应主要不良反应静滴 --- 血栓性静脉炎 2. 肝损害 : 红霉素酯化物表现 : 转氨酶升高 肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理 : 停药数日可恢复正常

226 红霉素评价 优点 :1 对 G + 菌作用强 2 有良好的抗生素后效应 3 无过敏性休克 缺点 :1 抗菌谱窄 2 不耐酸, 口服剂量大, 生物利用度低 3 易产生耐药性 4 胃肠反应明显 226

227 四 氨基苷类药物的共性 氨基糖苷类抗生素 (aminoglycosides) 是由一个或多个氨基糖分子和非糖部分的氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素 分类 天然氨基苷类 : 链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 大观霉素 新霉素 人工半合成氨基苷类 : 阿米卡星 奈替米星 异帕米星等

228 体内过程 : 口服不吸收, 主要分布于细胞外液, 不易透过血脑屏障, 大多原形经肾排泄 碱性环境中抗菌作用 抗菌机制 : 影响蛋白质合成的起始, 延伸, 终止阶段 ; 造成细菌胞膜缺损 为杀菌药 耐药性 : 产生钝化酶 ; 细胞壁通透性改变 ; 作用靶位的改变

229 成抑抑制细菌蛋白质合成

230 抗菌机制 抑制细菌核糖体循环中的多个环节抑制蛋白质的合成杀菌通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损, 通透性增加, 胞内重要物质外漏而导致细菌死亡 230

231 抗菌机制 抑制蛋白质合成的全过程 ( 起始 延伸 终止 )--- 静止期杀菌药 1 阻止 70S 始动复合物形成始动阶段 2 选择性结合 30S 亚基上的靶蛋白 P 10, 使 A 位歪曲,mRNA 错译, 合成异常 无功能的蛋白质 3 阻止肽链释放因子进入 A 位, 使已合成肽链不能释放 4 抑制核糖体 70s 亚基解离核糖体循环受阻

232 杀菌特点 杀菌速率与杀菌持续时间与浓度呈正相关 仅对需氧杆菌有效, 抗菌活性强于其他类药物, 对厌氧菌无效 抗生素后效应长, 持续时间与浓度成正比 有初次接触效应 碱性环境中抗菌活性增强 232

233 体内过程 1. 吸收极性大, 口服很难吸收, 常肌注, 为避免血药浓度过高而导致不良反应, 通常不主张静脉注射 2. 分布血浆蛋白结合率低, 主要分布细胞外液, 肾皮质及内耳淋巴液浓度很高且在该部位浓度下降很慢, 这可以解释其肾毒性和耳毒性 可通过胎盘屏障, 孕妇慎用 不能通过血脑屏障, 甚至脑膜炎时脑脊液中浓度也很低 3. 代谢和排泄不被代谢, 约 90% 以原形经肾小球滤过排泄 233

234 临床应用 主要用于敏感需氧 G - 杆菌所致的全身感染 对于严重感染需与 β- 内酰胺类和氟喹诺酮类联合应用 口服可用于治疗消化道感染 链霉素 卡那霉素可用作抗结核药 234

235 不良反应 耳毒性 前庭神经损害 : 眩晕 恶心 呕吐 眼球震颤和共济失调等新霉素 > 卡那霉素 > 链霉素 > 西索米星 > 庆大霉素 > 妥布霉素 > 奈替米星 耳蜗听神经损害 : 耳鸣 听力降低 甚至永久性耳聋新霉素 > 卡那霉素 > 阿米卡星 > 西索米星 > 庆大霉素 > 妥布霉素 > 链霉素 原因 : 内耳淋巴液中药物浓度过高, 损害内耳柯蒂氏器内 外毛细胞的糖代谢和能量利用, 导致内耳毛细胞膜上钠泵发生障碍, 终使毛细胞的功能受损 ( 毛细胞发生退行性病变, 毛细 胞脱落 ) 235

236 耳毒性防治 : 经常询问病人是否有眩晕 耳鸣等先兆症状 定期频繁做听力监测 亚临床耳毒性 老人和儿童用药要特别谨慎, 孕妇尽量不用 避免合用其他有耳毒性的药物 有镇静作用的其它类药因能抑制病人的反应性, 合用时慎重 监测血药浓度, 血药峰浓度不超过 12mg/L, 谷浓度不高于 2mg/L 236

237 邰丽华 : 无声世界的舞者

238 肾毒性新霉素 > 卡那霉素 > 妥布霉素 > 奈替米星 > 链霉素表现 : 蛋白尿 管型尿 血尿 氮质血症等机制 : 经肾排泄并在肾皮质内蓄积, 损害近曲小管上皮细胞 预防 : 避免与肾毒性的药物合用, 如第一代头孢菌素 万古霉素 多粘菌素等 定期检查肾功, 尿量 <240ml/8h 停药 238

239 神经肌肉麻痹 : 与给药剂量和给药途径有关 表现 : 心肌抑制 血压下降 肢体瘫痪和呼吸衰竭 机制 : 氨基苷类与 Ca 2+ 结合, 或在突触前膜与 Ca 2+ 竞争钙结合部位, 抑制乙酰胆碱释放, 阻断神经肌肉接头 防治 : 新斯的明, 葡萄糖酸钙不宜静脉给药 ; 肾功能减退, 血钙过低, 重症肌无力患者慎用 避免合用肌松药 全麻药 239

240 机制 Ca

241 过敏反应 ( 以链霉素多见 ) 表现 : 皮疹 药热 血管神经性水肿 过敏性休克等 特点 : 过敏性休克发生率低, 但死亡率高 防治 :(1) 皮试 (2) 肾上腺素 +10% 葡萄糖酸钙 241

242 氨基苷类抗生素的药理特点 兼性 / 需氧 G 杆菌 : 强大杀菌 : 链霉素耐药性多, 阿米卡星对钝化酶稳定性高 绿脓杆菌 : 链霉素, 卡那霉素, 新霉素无效 其余有效, 妥布霉素活性较强

243 氨基苷类抗生素的药理特点 G 球菌 : 作用较差 大观霉素对淋球菌高度有效 G+ 葡球菌 : 有效, 包括耐青霉素金葡菌有效, 常与 β 内酰胺类药合用, 奈替米星活性较强 G+ 肠球菌 链球菌 : 作用微弱 厌 O2 菌 : 无效

244 氨基苷类抗生素共性 抗菌作用 : 需 O 2 G 杆菌强杀菌,G+ 菌 ( 金葡菌 ), 结核杆菌 不良反应 : 过敏反应 : 耳毒性 ( 前庭, 耳蜗功能损害 ) 肾毒性 : 神经肌肉接头的阻滞

245 耐药机制 产生钝化酶, 如磷酸转移酶 核苷转移酶 乙酰转移酶 细胞膜通透性下降, 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 修饰靶蛋白 (P 10 蛋白 ), 如结核杆菌对链霉素的耐药 缺乏主动转运功能, 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药 245

246 常用氨基糖苷类抗生素 链霉素 (Streptomycin) 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素, 亦是第一个抗结核药 抗菌谱 : 对结核分支杆菌有效, 对 G - 杆菌和铜绿假单胞菌活性最低 ; 细菌对链霉素易产生耐药性 临床应用 : 土拉菌病 ( 兔热病 ) 鼠疫( 合用四环素 )-- 首选 结核病 :+ 其他抗结核药 细菌性心内膜炎 :+ 青霉素 不良反应 : 耳毒性最常见 ( 前庭损害为主 ), 其次为过敏性休克 神经肌肉麻痹, 肾毒性少见 246

247 链霉素 (streptomycin( streptomycin) 应用 鼠疫 兔热病首选药 ; 第一线抗结核药, 与其它抗结核药合用 ; 布氏杆菌病, 与四环素合用 ; 感染性心内膜炎 ( 与 PG 合用为首选药 ); 与 PG 或氨苄西林合用, 预防细菌性心内膜炎及术后感染 ;

248 庆大霉素 (Gentamycin) 水溶液稳定, 与其他氨基糖苷类相比抗菌谱广, 对铜绿假单胞菌作用强, 对结核杆菌无效 临床用于 一般 G - 杆菌感染 氨基糖苷中的首选药 口服治疗肠道感染 铜绿假单胞菌感染 :+ 羧苄西林 局部用于皮肤 粘膜及五官的感染 不良反应 : 耳毒性 肾毒性 神经肌肉阻滞 248

249 庆大霉素 (gentamicin( gentamicin) 应用 严重 G 杆菌感染首选药 ; 病因未明 G 杆菌混合感染, 与广谱半合成青霉素合用 ; 绿脓杆菌感染 ( 羧苄青霉素合用 ) 口服用于肠道感染, 肠道术前准备 ;

250 - 绿脓杆菌感染 : 庆大 + 羧苄, - 混合感染 : 庆大 + 广谱半合成青或 头孢素 ; - 杆菌性心内膜炎 : 羧苄青 + 庆大 + 氯霉素 - 肠球菌心内膜炎 : 青霉素 + 庆大 - 抗金葡菌感染 ; - 肠道及局部皮肤感染 250

251 其它氨基甙类抗生素应用 妥布霉素 : 绿脓杆菌,G 杆菌所致感 染 阿米卡星 : 用于对其它氨基甙类耐药者 新霉素 / 卡那霉素 : 局部外用 西索米星, 小诺米星 : 与庆大似 奈替米星 : 严重 G 杆菌感染 大观霉素 : 无并发症淋病,

252 卡那霉素 抗菌谱与链霉素相似, 对结核杆菌有效, 对铜绿假单胞菌无效 ; 耳毒性 肾毒性大, 仅次于新霉素, 细菌易产生耐药性 临床少用, 可作为二线抗结核药 妥布霉素 抗菌作用同庆大霉素, 但对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强 2~4 倍, 且对耐庆大霉素菌株有效 ; 主要用于铜绿假单胞菌的严重感染 阿米卡星 ( 阿米卡星 ( 丁胺卡那霉素 ) 抗菌谱最广的氨基糖苷类, 对结核杆菌 铜绿假单胞菌均有效 ; 对钝化酶稳定, 不易产生耐药性 主要用于对其他氨基糖苷类耐药菌株的感染 252

253 共同特点 1 对需氧 G - 杆菌作用强大, 部分品种对铜绿假单胞菌有抗菌作用, 对厌氧菌无效 碱性环境抗菌作用 2 是静止期杀菌剂, 与 β- 内酰胺类有协同作用 3 口服很难吸收, 注射给药后, 主要分布在细胞外液,90% 以原形由肾排泄, 尿中浓度很高 4 安全范围窄, 主要不良反应有耳 肾毒性及神经肌肉麻痹和过敏反应 5 主要用于敏感需氧 G - 杆菌所致的全身感染, 链霉素 卡那霉素可用作抗结核药物 253

254 氨基糖苷类抗生素评价 优点 :1 比青霉素和头孢菌素抗 G - 杆菌活性强 2 抗菌谱广 缺点 : 1 对厌氧菌无效 2 胃肠道吸收很少, 口服仅用于肠道杀菌 3 不良反应多且严重

255 思考题 氨基苷类抗生素抗菌机制 耐药机制 共同特点及不良反应 氨基苷类的耳毒性包括哪两方面? 各有哪些表现? 如何防止和减少氨基苷类耳毒性的发生? 试述氨基糖苷类与 β 内酰胺类药物联合应用的意义? 255

256 五 喹诺酮类药物 喹诺酮类是人工合成的 4- 喹诺酮基本 结构 对细菌 DNA 螺旋酶具有选择性抑制作 用的抗菌药物.

257 喹诺酮类药物分类 共同结构 :4 喹诺酮母核 第一代 : 萘啶酸 : 现已不用 第二代 : 吡哌酸 : 用于敏感菌的尿路感染 肠道感染 第三代 : 氟喹诺酮类 ( 常用抗菌药 )

258 第三代 氟喹诺酮类 Fluoroquinolones 环丙沙星 (ciprofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin)

259 喹诺酮类药物 抗菌机制 : 抑制 DNA 回旋酶, 阻碍 DNA 复制 体内过程 : 可口服, 分布广 组织浓度高,T1/2 较长, 血浆 旦白结合率低

260 抗菌作用机制 ( 本 ) 抑制 DNA 螺旋酶, 阻碍 DNA 合成而导致细菌死亡. 因氟喹诺酮可与 DNA 双链中非配对碱基结合, 抑制 DNA 螺旋酶 A 亚单位, 使 DNA 超螺旋结构不能封口,DNA 单链暴露. 导致 mrna 与蛋白合成失控, 细菌死亡. 细菌耐药机制 (gyra 基因突变 ) (1) 细菌 DNA 螺旋酶改变 ( 高浓度耐药 ) (2) 细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺点 ( 低浓度耐药 )

261 喹诺酮类药物 耐药性 : (1) 细菌 DNA 回旋酶突变 (2) 细菌外膜脂多糖及外膜蛋白变异, 改变其通透性 (3) 细菌对药物主动泵出现象

262 喹诺酮类药物 抗菌谱 : 广谱, 杀菌药,G + /G 球菌 杆菌有效 ( 对绿脓杆菌 军团菌 弯曲杆菌有效 ) ; 产酶金葡菌, 部分结核杆菌 对支原体 衣原体, 厌 O 2 菌等均有效 应用 : 敏感菌所致的呼吸道 泌尿道, 前列腺感染, 盆腔炎症, 骨 关节 皮肤 软组织, 耳鼻喉科感染等有效, 尤其 G 杆菌所致的感染较好

263 喹诺酮类不良反应 <600mg/ 天, 少 ; >800mg/h, 明显增多 胃肠反应 CNS 反应,CNS 兴奋表现 过敏反应 幼年动物软骨组织损害 关节痛 肝 肾功能损害,WBC, 血小板 等

264 氟喹酮共同特性 (1) 抗菌谱广 :G - ( 绿脓 ),G + ( 金菌 ), 结核, 支原体, 衣原体, 厌氧菌 (2) 无交叉耐药性 ( 自身和与其它 ) (3) 口服吸收良好, 体内分布广组织浓度高, 半衰期长, 血浆蛋白结合率低, 尿中浓度高 (4) 主要用于敏感菌所致呼吸道 尿路 前列腺 淋病及骨 关节 皮肤 软组织感染 (5) 不良反应少 : 恶心 呕吐 食欲减退 皮疹 头痛 眩晕.

265 常用喹诺酮类药物点 诺氟沙星 ( 氟哌酸,norfloxacin) 吸收易受食物影响 (35 45%), 宜空腹服药, 依诺沙星 ( 氟啶酸,enoxacin): 口服吸收好, 血药浓度高, 但明显减少茶碱体内清除

266 常用喹诺酮类药物点 环丙沙星 (ciproflaxacin) 体外抗菌最强者, 但生物利用度 38-60%, 对 G- 杆菌作用强, 包括军团菌 绿脓杆菌 弯曲杆菌 对耐药 G+/G- 菌有效, 厌 O2 菌多数无效 氟罗沙星 ( 氟沙星,fleroxacin)): 口服吸收好, 生物利用度达 99%, 分布广, 维持时间长 ; 体内抗菌活性强于现常用的喹诺酮类药, 不良反应较多见

267 常用喹诺酮类药物点 氧氟沙星 ( 氟嗪酸,ofloxacin) 口服吸收快而完全, 痰 尿 胆汁中药物浓度高, 抗菌作用与环丙沙星似 左氧氟沙星抗菌作用较强 不良反应少

268 常用喹诺酮类药物点 洛美沙星 : 口服吸收好, 血药浓度高而持久,T1/2 长 (7 小时 ), 体内抗菌活性大于诺氟沙星, 氧氟沙星, 但小于氟罗沙星 司氟沙星 : 抗菌谱与环丙沙星似, 对 mrsa 抗菌活性比环丙沙星高 4 倍, 对厌 O2 菌 支原体 衣原体有效

269 六 磺胺类药 基本结构 : 对氨基苯磺酰胺 用于全身感染 短效 : 磺胺异恶唑 (sulfisoxazole,siz) 中效 : 磺胺嘧啶 (sulfadiazine,sd); 磺胺甲基异噁唑 (sulfamethoxazule,smz) 长效 : 磺胺对甲氧嘧啶 (SMD) ; 磺胺多辛 (SDM) 用于肠道感染 : 柳氮磺吡啶 (SASP) 外用磺胺药 : 磺胺醋酰 (SA)/ 磺胺米隆 (SML)

270 影响叶酸代谢 谷氨酸食物 + 二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸 + 对氨苯甲酸磺胺甲氧苄啶一碳单位 (PABA) 砜类甲氨蝶啶对氨水杨酸乙胺嘧啶核酸合成

271 磺胺类药物 体内过程 : 作用机制 : 结构和 PABA 似, 与 PABA 竞争二氢叶酸合成酶, 阻碍二氢叶酸合成 抗菌作用 : 广谱 抑菌 ; 对 G + G 球菌 G 杆菌, 少数真菌 衣原体 原虫, 放线菌有效 ; 某些磺胺药, 对分枝杆菌, 绿脓杆菌也有效

272 磺胺类药应用 流行性脑脊髓膜炎, 首选 SD 呼吸道感染 泌尿道感染 : 肠道感染 : 鼠疫 局部外用 :SML; SD Ag;SA

273 磺胺类药不良反应 泌尿系统功能损害及预防 过敏反应 造血系统反应, 尤 G 6 PD 缺乏的 患者 急性溶血性贫血 CNS 反应 消化道反应 : 耐药性 : 易产生, 尤药量不足, 疗程过长时 ;

274 甲氧苄啶 (TMP, 抗菌增效剂 ) 作用机制 : 抑制二氢叶酸还原酶, 阻碍四氢叶酸合成 与磺胺类药合用产生协同作用 叶酸代谢过程双重阻断 增强抗菌作用 减少耐药性

275 七 甲硝唑 ( 灭滴灵 ) 抗菌谱 : 厌氧菌 ( 尤其对脆弱类杆菌 ), 破伤风梭菌 滴虫 阿米巴原虫 分子中的硝基在细胞内被还原成氨基, 从而抑制病原体 DNA 合成, 发挥抗厌氧菌作用, 对脆弱类杆菌尤为敏感 临床主要用于厌氧菌引起的感染, 艰难梭菌所致伪膜性肠炎 是治疗阿米巴病 滴虫病和破伤风的首选药物 不良反应一般较轻微, 包括胃肠道反应 过敏反应 外周神经炎等

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